Přednáška prof. MUDr. Jitky Abrahámové, DrSc. se věnuje novým poznatkům v cílené léčbě jaterních metastáz kolorektálního karcinomu a analyzuje nejen data z klinických studií, ale také data z tuzemského registru CORECT, jež sleduje biologickou léčbu pacientů s kolorektálním karcinomem v ČR.

Pro lepší zážitek zvolte režim "celá obrazovka" (ikonka pod videem).

Video

Textový přepis

Tip: Kliknutím na místo v textu, přetočíte přehrávané video.

Vážené kolegyně, vážení kolegové. Moje sdělení se bude týkat nejnovějších poznatků v cílené léčbě jaterních metastáz kolorektálního karcinomu a toho, co o tomto říkají naše lékové registry. Prognóza přežití a výsledky léčby metastatického kolorektálního karcinomu byly ještě před dvaceti lety velmi špatné, neboť jsme měli než fluorouracil a kyselinu listovou. Jak se v život uváděly nové poznatky, léčebné výsledky a přežití nemocných se zlepšovalo. Vidíme, že poslední křivka je z roku 2004 až 2006, kdy se používaly biologické preparáty. Další graf nám ukazuje zlepšování přežití v poslední dekádě, kde vidíme, že podle použité léčby výsledky celkového přežití byly v roce 2000 dvanáct celých šest až patnáct, a posléze v roce 2010 už je celkové přežití dvacet tři celých devět měsíců. Jde vlastně o takřka zdvojnásobené přežití u takto významného, početného, a přitom nepříznivého onemocnění. U léčby metastatického kolorektálního karcinomu se v poslední době kromě cytostatik používají také biologické preparáty. Máme tři protilátky, které lze použít. A to je Avastin, což je humanizovaná protilátka zaměřená proti vaskulárnímu endoteliálnímu růstovému faktoru. Dalšími protilátkami jsou protilátky dvě, a to chimérická protilátka cetuximab a plně humánní protilátka panitumumab. Obě tyto protilátky jsou zaměřené proti receptoru epidermálního růstového faktoru. Je však také důležité jako prediktivní faktor použít KRAS, který je buď divokého typu (wild type), nebo je mutováný. Pokud je divokého typu, můžeme použít tyto protilátky. Expertní zpráva z roku 2009 optimalizovala léčbu první linie u metastatického kolorektálního karcinomu takto: Existuje možnost dlouholetého vyléčení nebo přežití? Jestliže ano i ne, v každém případě je potřeba kromě jiného vyšetřit KRAS. Jestliže je to wild type, je to pokyn k použití cetuximabu, eventuelně panitumumabu. Bevacizumab můžeme používat jak u divokého, tak u mutovaného typu KRAS. Avastin (bevacizumab), který je zaměřen proti vaskulárnímu endoteliálnímu růstovému faktoru, nemá morfologicky zjistitelný prediktor. Proto ho můžeme používat v obou případech. A jak to tedy je s použitím Avastinu. Na ASCO 2011 byl prokázán přínos Avastinu v léčbě metastatického kolorektálního karcinomu, jak v první linii léčby, tak ve druhé linii léčby. A to jak tam, kde je cíl léčby potenciálně kurativní, buď tedy jsou primárně resekabilní metastázy, nebo hraničně resekabilní, nebo je to i cíl paliativní, neboť metastázy jsou neresekabilní. A nebo jsou neresekabilní a rozsáhlé, nebo jde o velmi velmi pokročilé onemocnění a jde o hrubou paliativní léčbu, kde se ovšem s úspěchem může použít chemobioterapie. Jak je to s bevacizumabem v reálné klinické praxi, to jest jaké jsou observační studie včetně naší. Naší observační studií je náš lékový registr zaměřený na Avastin. Prosím všimněme si, že všechny ostatní observační studie udávají v prvoliniové léčbě přežití dvaadvacet celých devět až dvacet sedm celých pět, zatímco český registr udává dvacet devět celých tři měsíce jako medián celkového přežití. Dalším pozoruhodným jevem je, že jsme zařadili tisíc čtyřicet nemocných v léčbě bevacizumabem plus chemoterapií. Takže patříme k docela velkým observačním studiím. Studie druhé fáze s bevacizumabem u pacientů s jenom jaterními metastázami ukazují vysokou odpovídavost, a to vyšší než sedmdesát procent. Celková odpověď na léčbu s různými chemickými režimy činí v těchto studiích sedmdesát tři až osmdesát procent. Přestože jde o studie druhé fáze, které jsou málo početné, jsou to studie, za kterými se nepochybně skrývá obecnější zákonitost a jsou velmi poučné. Je jasné, že bevacizumab s chemoterapií zlepšuje procento celkových odpovědí, přináší konzistentní procento celkových odpovědí, a to sedmdesát dva až sedmdesát osm procent u pacientů s pouhými jaterními metastázami. A bevacizumab spolu s chemoterapií zvyšuje takzvanou konvertibilitu jaterních metastáz - to je, že po jeho použití se může v určitém procentu jaterní metastáza stát z původně neoperabilní operabilní. A studie druhé fáze to ukazují až ve čtyřiceti procentech. Je to zejména studie Boxer, která zařadila pětačtyřicet pacientů s primárně resekabilními i hraničně resekabilními metastázami. Těch primárně resekabilních bylo patnáct, hraničních třicet. A u těchto třiceti byl použit bevacizumab a došlo ke konvertibilitě části neresekabilních nebo hraničně resekabilních metastáz. Zde jsou uvedeny opět tři studie, které byly uvedeny předtím. Studie s pětačtyřiceti procenty je studie Boxer, kde celkové procento odpovědí je sedmdesát osm procent, kompletní odpovědi jsou v devíti procentech, parciální v šedesáti devíti a konvertibilita činí čtyřicet procent. Další studie, studie First-Beat má tento design. Pacienti bez předchozí léčby s metastatickým kolorektálním karcinomem jsou zařazeni podle rozhodnutí lékaře na léčbu bevacizumabem s různými chemickými režimy. Je to prospektivní nerandomizovaná studie fáze tři B. Bylo zařazeno celkem tisíc devět set čtrnáct nemocných, z čehož sedm set čtyři nemocných mělo pouze jaterní metastázy. U sto sedmi nemocných z nich došlo ke kurativní resekci jaterních metastáz, a z toho u osmdesáti pěti nemocných (sedmdesáti devíti procent) bylo dosaženo R0 resekce. Horní křivka ukazuje celkové přežití nemocných s R0 resekcí, což bylo oněch osmdesát pět nemocných. Zatímco zbytek měl resekci bez R0 a tady je obrovský markantní rozdíl mezi přežitím u těchto nemocných. I když těch R0 resekabilních metastáz je malý podíl, tak tato studie observační je velmi užitečná tím, že nám ukazuje další cestu, jak pokračovat u resekabilních jaterních metastáz. Další novinkou, která byla zveřejněna na jaře letošního roku, je studie Aries. Ta pozoruje celkové přežití v druholiniové léčbě metastatického kolorektálního karcinomu, a to buď tedy pacienti léčení chemoterapií na bázi irinotekanu, pouze chemoterapií, to je vlevo ta dolní křivka u levého grafu, a nebo na podkladě oxaliplatiny, to je zase dolní křivka na pravém grafu. Horní žluté křivky ukazují celkové přežití s týmiž chemickými kombinacemi s přidáním Avastinu. U obou těchto studií je signifikantní zlepšení celkového přežití při chemoterapii společně s Avastinem. Shrnutí z této studie nám praví, že léčba Avastinem po předchozí progresi předléčených nemocných je účinná bez ohledu na chemický režim podávaný ve druhé linii. Celková incidence nežádoucích příhod v protokolu byla vyšší u pacientů, kteří byli léčení kombinací chemoterapie a Avastin oproti chemoterapii samotné. Nicméně tato data jsou shodná s dříve zjištěnými bezpečnostními daty v léčbě Avastinem u pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem. Jak je to s patologickou odpovědí u metastáz limitovaných pouze na játra. To bylo rovněž sděleno na jaře tohoto roku, kdy byla provedena retrospektivní analýza ze dvou španělských center, kde bylo sedmdesát sedm nemocných s jaterními metastázami, kteří se podrobili chemoterapeutickému režimu, buď na bázi oxaliplatiny, či irinotekanu, s Avastinem nebo bez něho. A míra patologických odpovědí u pacientů s limitovaným onemocněním pouze na játra svědčí jednoznačně pro Avastin. Tolik o Avastinu. Z toho je patrné, že Avastin je vysoce účinný lék u jaterních metastáz kolorektálního karcinomu a je zde vysoká konvertibilita hraničně resekabilních metastáz v metastázy resekabilní a je zde vysoká možnost dosažení R0 resekce. Jak to je v případě Erbituxu neboli cetuximabu. O tom nám povídá studie Celim, která je od začátku zaměřená pouze na jaterní metastázy. Do studie byli zařazováni pouze nemocní s neresekabilními jaterními metastázami, kterých bylo více nebo rovno pěti co do počtu, bez extrahepatálních metastáz. Pacienti byli randomizováni do dvou ramen a dostali v obou ramenech Erbitux, buď s Folfoxem, nebo s Folfiri. Po osmi cyklech této léčby byli podrobeni podrobnému vyšetření a buď metastázy byly neresekabilní, technicky, a pak tedy dostali čtyři další cykly uvedené léčby, nebo byli technicky resekabilní, došlo k resekci a pacienti se podrobili další léčbě. Na uvedené tabulce vidíme, že ve srovnání Erbitux a buď Folfox, nebo Folfiri vyšel ze soutěže lépe Folfox. Tam je počet kladných odpovědí šedesát osm procent oproti padesáti sedmi procentům kombinace s Folfiri. Pokud se vezme v úvahu divoký typ nebo mutovaný typ KRAS, pak rozhodně pozitivita je na straně wild type, kde bylo kladných odpovědí sedmdesát procent oproti čtyřiceti jedna procentům u mutovaného KRAS. R0 resekcí bylo na straně kombinace Erbitux - Folfox třicet osm procent, tam kde byl wild type KRAS, bylo třicet tři procent. A když vezmeme, jak to je s přežitím tam, kde bylo dosaženo R0 resekce, tak progress free survival byl jednoznačně signifikantně lepší na straně R0 resekce, jak ukazuje levý graf a horní oranžová křivka. Celková doba přežití byla rovněž signifikantně delší a lepší na straně R0 resekce, jak ukazuje pravý graf a horní oranžová křivka. Četnost kurativních resekcí v závislosti na typu chemoterapie svědčí pro použití cetuximabu spolu s Folfoxem, třicet osm procent oproti třiceti procentům v kombinaci s Folfiri. Takže závěrem této studie je, že kombinace Erbitux a Folfox nebo Erbitux a Folfiri produkuje celkové přežití třicet tři celých jedna měsíců a čtyřletý overall survival je dvacet osm procent. Progress free survival i overall survival jsou obdobné u obou kombinací, přestože celkový počet odpovědí je u kombinace s Folfoxem větší. Nemocní s R0 resekcí žijí signifikantně déle než ti bez R0 resekce a tříleté přežití je u R0 resekce šedesát čtyři procent, čtyřleté čtyřicet devět procent. Dlužno poznamenat, že při této studii byl v permanenci celý multidisciplinární rozhodovací tým, diagnosticko-léčebný a veškerá vyšetření byla dělána velmi pečlivě a týmově, tak jak by to mělo vždy být. Jak je to s panitumumabem, který byl používán jakožto poslední a v monoterapii signifikantně prodloužil progress free survival u pacientů s wild type KRAS. Je to první randomizovaná studie, která zhodnotila výsledky dle stavu KRAS, a to prospektivně. Panitumumab prodloužil medián progress free survivalu o padesát jedna procent v kombinaci s Folfiri oproti Folfiri samotnému, a to tedy signifikantně. A dále Folfox s panitumumabem ve studii Prime v první linii léčby metastazujícího kolorektálního karcinomu rovněž ukázal velmi dobré výsledky. Do té doby se používal v další linii po selhání původní léčby. Do této studie Prime bylo zařazeno tisíc sto padesát pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem, a to v první linii, a to buď byli randomizováni do ramene s Folfoxem samotným, a nebo v kombinaci Folfox s panitumumabem. A jak to vypadalo ve finální analýze s kompletní resekcí u pacientů s divokým KRASem, s metastázami omezenými pouze na játra. Finální analýza ukázala četnost objektivních odpovědí signifikantně vyšší na straně panitumumabu - padesát sedm procent. A pacienti s metastázemi omezenými pouze na játra při vstupu do studie měli toto procento šedesát jedna procent. Počet kompletních remisí u pacientů s komplexní resekcí jater byl dvacet osm procent na straně panitumumabu s Folfoxem, oproti osumnácti procentům v rameni s Folfoxem samotným. Finální analýza studie Prime přinesla poznatky o celkovém přežití s pacienty s wild type KRAS u metastáz pouze v játrech po kompletní resekci. Jednoznačně tam, kde došlo ke kompletní resekci, jsou výsledky lepší, a to signifikantně. Dále panitumumab v první linii v kombinaci s Folfiri u metastazujícího karcinomu prsu, kde bylo zařazeno sto padesát nemocných, ukázal daleko lepší četnost resekcí všech na straně divokého typu KRAS, a to na straně metastáz ve všech lokalizacích. Kompletní resekce pouze jaterních metastáz u pacientů se stanoveným KRAS byla jednoznačně vyšší na straně divokého typu. Tolik o biologické léčbě a studiích, které jsou nám podkladem pro naše rozhodování a byly podkladem i pro naše doporučení. Jak to tady vypadá se sumarizací pacientů s jaterními metastázami v naši registrech, a to podle stavu registru k datu 10. 10. 2011. Zde vidíme sloupcové grafy podle použití Avastinu (bevacizumabu), Erbituxu (cetuximabu) nebo Vectibixu (panitumumabu). Vidíme, že bylo nejvíce zařazeno Avastinu (tisíc čtyři sta šedesát čtyři nemocných) a nejméně Vectibixu (sto šedesát nemocných). K tomu přispívají dva faktory. Za prvé panitumumab byl používán jako nejposlednější, a to z počátku pouze v následujících řadách, oproti tomu Avastin byl používán podstatně déle. Erbitux ještě déle, nicméně tam je podmínkou použití pozitivita EGFR a KRAS a to má jen určité procento nemocných, u kterých se dá tento preparát použít. Zatímco Avastin se dá použít nezávisle na EGFR či KRAS. Pohlaví, jak se dá očekávat, ve všech sloupcových grafech bylo zařazeno více mužů, protože incidence je vyšší u mužů nežli u žen, tedy incidence kolorektálního karcinomu. Jaký byl věk pacientů v době zahájení. Tak vidíme, že u všech preparátů je ten věk mezi šedesáti a šedesáti čtyřmi lety, průměr dělá šedesát jedna až šedesát tři let, medián šedesát jedna až šedesát čtyři let. A jak to máme s celkovou dobou přežití od data zahájení léčby Avastinem dle linie léčby a přítomnosti jaterních metastáz. Levý graf, horní křivka ukazuje přežití bez jaterních metastáz a červená křivka s jaterními metastázami. Přežití dvacet devět celých čtyři měsíce u pacientů v první linii s jaterními metastázami se plně vyrovnává přežití pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem u registračních studií. Ale bohužel u žádného preparátu ještě nemáme spočítáno, jak je to s resekcemi jaterních metastáz a jak je to se vztahem k tomu kterému léčivu. To v následující době chceme doplnit. Pacienti léčení ve druhé a vyšší linii, tam celkového přežití nebylo přesně dosaženo, nicméně můžeme říci, že i tady, i u té druhé linie medián činí třicet měsíců, respektive třicet celých osm měsíců. Můžeme tedy s uspokojením říci, že Avastin je účinný jak v první, tak v druhé linii metastatického kolorektálního karcinomu. U Erbituxu je rovněž přežití lepší bez jaterních metastáz než s nimi a s jaterními metastázami činí sedmnáct celých čtyři měsíce ve druhé linii a ve třetí linii třináct celých dva měsíce. První linie je zatím používána velice krátce a nemáme zatím dostatečná data. Celkové přežití od data zahájení Erbituxem dle linie léčby pouze tam, kde je prokazatelný divoký typ KRAS, je podstatně vyšší a u pacientů s jaterními metastázami činí dvacet měsíců ve druhé linii a ve třetí linii jedenáct celých devět měsíců. To jednoznačně svědčí pro nasazení Erbituxu u divokého typu KRAS. A jak je to s Vectibixem. Zde máme bohužel dosud málo dat, protože byl používán jako poslední. Ve druhé linii máme přežití s jaterními metastázami dvanáct celých čtyři měsíců, celkové přežití a ve třetí linii jedenáct celých čtyři měsíce. Můžeme s uspokojením hovořit o tom, že naše data z lékových registrů svědčí o uvážlivosti lékařů, kteří léčbu indikují, léky rozhodně není plýtváno a rozhodně zde je ještě další pole působnosti u samotných jaterních metastáz, dohledání a dopočítání dalších dat. Děkuji za pozornost.

Další články

  1. Reálné cíle léčby pacientů s MCRC v praxi

    9. 5. 2013 -

    Jaké jsou léčebné cíle u pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem? Přednáška představuje analýzu z registru CORRECT, ve které je zpracováno jak hodnotí lékaři své pacienty, kteří jsou léčeni cílenou léčbou v 1. linii z hlediska resekability metastáz při zahájení léčby. Přednáška se věnuje léčbě metastatického karcinomu kolorekta bevacizumabem, výsledkům léčby z registru CORECT a představuje velkou klinickou studii fáze III. 

  2. Současné pohledy na onkologickou léčbu nemocných s metastazujícím kolorektálním karcinomem

    3. 12. 2010 -

    Přednáška o současné situaci v léčbě nemocných s metastazujícím kolorektálním karcinomem v České republice zazněla na 2. pracovním setkání onkologů a chirurgů v Lednici.

  3. Léčba diseminovaného kolorektálního karcinomu - kazuistika

    1. 3. 2011 -

    Použití chemoterapie v kombinaci s cílenou biologickou léčbou u diseminovaného kolorektálního karcinomu: kazuistika dlouhodobé a výrazné klinické odpovědi.