Přednáška prof. MUDr. Jitky Abrahámové, DrSc. se věnuje predikcím pro adjuvantní léčbu karcinomu prsu v roce 2012. Přináší také data z klinických registrů ČR ve ztahu ke studiím a léčebným doporučením.

Pro lepší zážitek zvolte režim "Celá obrazovka" (ikonka pod videem)

Video

Textový přepis

Tip: Kliknutím na místo v textu, přetočíte přehrávané video.

Vážené kolegyně, vážení kolegové. Chci se věnovat v tomto sdělení predikcím pro adjuvantní léčbu karcinomu prsu v roce 2012. Jak St. Gallénská doporučení z roku 2011 hovoří, tak i u nás je zcela povinné při vstupu do léčby pro pacientku mít zcela přesně zjištěný rozsah onemocnění pomocí T, N, M systému. Dále hormonální receptory, zda jsou pozitivní či negativní, dále mít zjištěn HER 2/neu, jeho pozitivitu či negativitu a proliferační aktivitu pomocí Ki - 67. St. Gallénská doporučení hovoří o tom, že je třeba dbát na subtypy karcinomu prsu, protože karcinom prsu není jednolité onemocnění. Můžeme jej rozdělit na Luminal A, Luminal B, Erb-B2 overexprese a Basal like. Luminal A je prognosticky nejpříznivější a vyznačuje se pozitivitou obou hormonálních receptorů, negativitou HER 2 a nízkým proliferačním indexem. Luminal B se rozděluje na dvě skupiny podle pozitivity či negativity HER 2 a jinak jde o pozitivní hormonální receptory a vysoké nebo jakékoliv Ki - 67. Erb-B2 overexprese, jak už název hovoří, znamená overexpresi Erb-B2 a pozitivitu hormonálních receptorů. Prognosticky i léčebně nejsvízelnější je Basal like, který je triple negativní. Podle toho subtypu a podle prediktivních faktorů, o kterých jsem hovořila, je přiřazen i typ léčby, kterým je buď endokrinní léčba samotná, nebo endokrinní léčba s chemoterapií, či chemoterapie, endokrinní léčba a léčba zaměřená proti HER 2. Tam, kde je prokázaná HER 2 pozitivita, je to vždy povel k tomu, abychom u pacientky uvažovali u nepokročilého onemocnění o léčbě Herceptinem. Studie s Herceptinem v adjuvantní léčbě jsou čtyři velké, které jsou zde znázorněny, a to studie HERA, kde bylo zařazeno více než pět tisíc nemocných, která po chemoterapii a radioterapii podle výběru investigátora zařazovala pacienty do tří ramen. A to buď další sledování, nebo Herceptin každé tři týdny po dvanáct měsíců, nebo Herceptin každé tři týdny po dvacet čtyři měsíců. Další studie byla studie, která zařadila devatenáct set šedesát pacientů a podávala adriamycin s cyklofosfamidem (AC), celkem čtyřikrát po třech týdnech a sekvenčně dále paklitaxel každé tři týdny celkem čtyřikrát. Ve druhém rameni bylo totéž, ale po dokončeném paklitaxelu byl sekvenčně podáván Herceptin týdně po padesát dva týdnů. Další studie, která zařadila tři tisíce čtyřicet šest nemocných, podávala zase AC každé tři týdny celkem čtyřikrát a pak paklitaxel týdně po dvanáct týdnů. Druhé rameno zde není přesně doplněno, o tom ještě budou hovořit v další své řeči. A třetí rameno byl paklitaxel týdně po AC dvanáctkrát a poté sekvenčně Herceptin týdně po padesát dva týdnů. Poslední čtvrtá studie podávala zase AC stejným způsobem a sekvenčně docetaxel každé tři týdny, celkem čtyřikrát. V druhém rameni doplněno sekvenčně Herceptinem týdně celkem dvanáctkrát. Třetí rameno bylo s jinou chemoterapií, a to docetaxel s karboplatinou každé tři týdny celkem šestkrát a poté Herceptin celkem osmkrát. Studie druhá a třetí, na ta ramena se sekvenčním Herceptinem a i kontrolní rameno byla udělaná společná analýza. Výsledky zde vidíme. A čtyřleté přežití bez příhody po sledování čtyři roky vyšlo signifikantně lépe pro rameno s Herceptinem a prosím zapamatujte si procento čtyřletého přežití - osmdesát pět celých sedm s Herceptinem oproti sedmdesáti třem celých sedmi. Vztah je signifikantní. Celková doba přežití po čtyřech letech sledování v rameni s Herceptinem činila devadesát tři procent, oproti rameni bez Herceptinu - osmdesát pět celých šest procent. U studie HERA došlo k tomu, že po první interim analýze, kde bylo jasné, že pacientky s Herceptinem mají lepší přežití, tak bylo pacientkám v kontrolní skupině nabídnuto právě toto rameno. Takže se dostáváme k tomu, co se stalo v mnoha studiích, že čistě z humanismu vlastně došlo ke kontaminaci té původní studie a my se vlastně nikdy nedozvíme, jak by studie dopadla, kdyby byla od začátku tak čistě vedena, jak byla proponována. Nicméně různými propočty se došlo k určitým výsledkům. Toto je výsledek u jednoletého sledování s trastuzumabem oproti pouhé observaci. A vidíme, že čtyřleté přežití bez nemoci v rameni s trastuzumabem, s Herceptinem činilo sedmdesát osm celých šest procent a oproti rameni s pouhým sledováním jde o vysoce signifikantní vztah. U celkové doby přežití je rozdíl menší, osmdesát devět celých tři procenta oproti osmdesáti sedmi celých sedmi procentům po čtyřech letech sledování. Nicméně trend svědčící pro použití jednoletého Herceptinu je zcela jasný. A takto vypadalo čtyřleté přežití bez nemoci s cenzurou při léčbě Herceptinem v kontrolním rameni. Ten rozdíl je opět signifikantní, zapamatujte si osmdesát jedna celých pět procent oproti sedmdesáti jedna celých sedm procent v rameni observačním. Takže vztah je opět vysoce signifikantní a svědčí pro jednoroční použití trastuzumabu neboli Herceptinu. Celkové přežití je opět rozdílné a takto to vypadá s cenzurou v kontrolním rameni. Herceptin tedy s roční léčbou prokázal čtyřicet osm procent redukce příhod při přežití bez nemoci, vztah je signifikantní a celkové přežití zaznamenalo třicet devět procent, redukce příhod, oproti rameni observačnímu, což je zase vysoce signifikantní. Takže všechny parametry svědčí pro použití Herceptinu v adjuvanci po dobu jednoho roku. Kombinovaná analýza u Herceptinu prokázala třicet tři procent zlepšení v celkovém přežití oproti kontrolnímu rameni. Prokázala kardiální bezpečnost a neprokázala žádné nové problémy. A jak jsem slíbila, tak se vracíme k druhé studii, která vlastně vypadá takto. A je to AC po třech týdnech celkem čtyřikrát a sekvenčně paklitaxel týdně celkem dvanáctkrát. V rameni B po AC čtyřikrát je paklitaxel týdně celkem dvanáctkrát a sekvenčně Herceptin jednou týdně celkem dvaapadesátkrát. Tato dvě ramena už byla sledována dohromady další studií a nyní jde o třetí rameno, kde se podával AC čtyřikrát po třech týdnech, následován paklitaxelem v kombinaci s Herceptinem každý týden celkem dvanáctkrát a poté Herceptin v monoterapii po čtyřicet týdnů. Jde tady o rozhodnutí, zda je lepší podávat paklitaxel současně s chemoterapií, nebo sekvenčně po jejím dokončení. Tyto dva grafy ukazují rozdíly dvou ramen, přičemž ta horní modrá křivka ukazuje chemoterapii, po které sekvenčně následuje Herceptin, oproti rameni bez Herceptinu, to je žlutá křivka. První graf hovoří o disease free survival čili přežití bez nemoci a toto je signifikantní. Druhý vztah hovoří o celkovém přežití po pětiletém sledování a tento vztah zatím nedosáhl signifikance, ale je zde trend ke zlepšení nebo je vidět, že i celkové přežití je lepší v rameni s Herceptinem. Tady na těchto dvou grafech je rozdíl dvou způsobů léčby, a to paklitaxel podaný společně s Herceptinem následovaný Herceptinem sekvenčně, a paklitaxel podaný samotný plus posléze sekvenčně Herceptin. První graf, který sleduje disease free survival, už ukazuje vztah signifikantní ve prospěch ramene C, to jest s podáním Herceptinu spolu s paklitaxelem, čemuž předcházelo AC. Druhý graf ukazuje celkové přežití, kde zatím signifikance dosaženo nebylo, ale je zde jasně patrný trend ke zlepšení. Je pravděpodobné, že bude výhodnější podávat Herceptin společně s chemoterapií. Na tomto slidu uveřejňuji informaci o existenci studie NOAH, která používá Herceptin v různých kombinacích v neoadjuvanci a zatím následuje významné zlepšení. Podrobnosti o neoadjuvanci nejsou předmětem mého sdělení. Závěry studií s Herceptinem, kde bylo zařazeno více než čtyři tisíce žen, ukazují že riziko úmrtí je sníženo tam, kde byl podán Herceptin, o třicet devět procent. Herceptin může být podán jak souběžně, tak sekvenčně s chemoterapií a jednoletá adjuvantní léčba Herceptinem poskytuje pacientkám s pozitivitou HER 2/neu a časným karcinomem prsu dlouhodobý benefit v oblasti rekurence onemocnění i celkového přežití. Vrátím se ještě ke studii HERA, kde v budoucnosti se dožijeme srovnání jednoletého a dvouletého adjuvantního podání Herceptinu a dále se tam vlastně vytvoří další skupina nemocných s odloženým podáním Herceptinu, to je tam, kde pacientky byly přeřazeny z ramene kontrolního do ramene Herceptinového. A nyní bych chtěla ukázat, jak vypadá náš Herceptinový klinický registr a jaký má vztah ke studiím a k obecným doporučením. Prezentuji zde stav k datu 10. 10. 2011 a chtěla bych poděkovat Institutu biostatistiky a analýz za vzorné vedení klinického registru a všem, kteří do něho přispívají. Naše analýza se týká tisíce osmi set jedné pacientky, jsou to pacientky s dostatečně vyplněným záznamem o léčbě v adjuvanci. Léčba v adjuvanci byla použitá u tisíce pěti set devadesáti třech nemocných, ale pak byla ještě u dalšího menšího počtu pacientů použita kombinace neoadjuvance - posléze adjuvance, nebo adjuvance - posléze léčba pokročilého onemocnění, nebo neoadjuvance, adjuvance a léčba pokročilého onemocnění, kterých již nebylo mnoho. Poprvé byla zahájena léčba Herceptinem v roce 2005, a tak jak postupně byly nové a nové informace a jak byla tato léčba schválena, byly nabírány další a další pacientky do Herceptinové léčby a jejich data byla posílána do registru. Chtěla bych poznamenat, že pacientky s Herceptinem, které jsou zde uvedené - rozhodnutí o jejich léčbě vycházelo z rozhodnutí lékaře, který se řídil doporučeními. Čili nejde o klinickou studii, ale jde o studii observační, naší českou. Vidíme, že nejvíce bylo zařazeno v roce 2010, v roce 2011 nebyl dosud registr uzavřen a také ten stav k 10. 10. 2011 nebyl ještě úplný. Zde vidíme incidenci a prevalenci pacientek léčených Herceptinem. V té dolní polovině ty modré sloupečky znamenají počty pacientů, tak jak byli v těch kterých měsících toho kterého roku zařazeni. Křivka pak ukazuje v tom kterém roce všechny pacientky, které byly v té době v léčbě. To znamená i ty z let minulých nebo z předchozích období. Jaký byl věk při zahájení adjuvantní léčby. Průměr věkový byl padesát čtyři let, medián padesát pět let, vidíte, že medián od průměru se příliš nelišil. Nejvíce zařazených pacientek bylo mezi padesátým pátým a šedesátým rokem věku. Největší zastoupení mezi pacientkami byly klientky Všeobecné zdravotní pojišťovny, zbytky jsou na ostatní jiné pojišťovny a je to podle zdravotnických zařízení, která léčbu prováděla. Akorát je tam výjimka Fakultní nemocnice Na Bulovce, která vlastně nezařadila v té době žádné pacienty, ne proto, že by je neměla, ale že prostě s jejich zařazením váhala. Jaký byl histologický typ. Tak samozřejmě, jak bychom očekávali, to bylo devadesát celých šest procent - čili valná většina pacientek měla duktální karcinom. Malé procento, čtyři celé jedna mělo lobulární karcinom a zbytek byl na smíšený a jiný typ. Léčba Herceptinem byla podána v šedesáti sedmi celých sedmi procentech v kombinované léčbě, na počátku kariéry Herceptinové byla občas podávána v monoterapii. Nejčastější dávkování bylo dávkování doporučené a typické, to je šest miligramů na kilogram hmotnosti každé tři týdny. Ostatní režimy byly v menšině. A jak to bylo s dokončením léčby nebo s důvodem jejího nedokončení. Řádně dokončilo léčebný úsek, to je jeden rok podávání Herceptinu, osmdesát tři celých čtyři procent nemocných. Je to tisíc sedmdesát devět pacientek, které skutečně užívaly Herceptin jeden rok, tak jak je doporučeno. Ukončeno mělo šest celých tři desetiny procenta léčbu pro nežádoucí účinek léku, tři celé sedm procent pro progresi onemocnění a dále to bylo odmítnutí pacientem, ztráta z evidence, zhoršení celkového stavu, neznámé příčiny. Čili dokončilo léčbu tisíc sedmdesát devět nemocných, což je číslo velmi vysoké. Jak tedy trvala ta délka podávání Herceptinu. Průměrná délka byla deset celých devět měsíců, medián jedenáct celých sedm měsíců a vidíme, že mezi těmi devíti a dvanácti měsíci byla většina nemocných. Jak to bylo s výskytem nežádoucích účinků. Devadesát čtyři celých pět procent nemocných žádné vedlejší účinky nezaznamenalo. Pět celých pět procent nějaké účinky mělo, z čehož dvě celé devět byla kardiotoxicita a dále jiné nebo nespecifikované vedlejší účinky. A teď se dostáváme k tomu nejzajímavějšímu, co naše registry umí vypovědět. Jaké tedy je celkové přežití našich pacientek, léčených Herceptinem v adjuvanci. Medián celkového přežití, jednoletého přežití je devadesát devět celých nula; dvouletého devadesát šest celých dva a tříletého devadesát čtyři celých šest. Z toho vidíte, že i když teda u těch studií bylo to celkové přežití hodnoceno po době delší, než jsou tři roky, tak ale nikde nedosáhlo čísel přes devadesát. Dále jak to bylo s přežitím bez známek progrese u našich pacientek léčených pouze a jenom v adjuvanci. Jednoleté přežití bez progrese je devadesát šest celých devět procent, dvouleté devadesát čtyři celé tři procenta a tříleté devadesát tři celých čtyři procenta. V uvedených studiích rovněž žádná takto vysoká procenta nejsou. Počty záznamů v registru České onkologické společnosti oproti populačním predikcím jsou tyto. Každý rok děláme predikce pro pacienty léčené nákladnou léčbou a takto to vypadalo podle našich registrů v roce 2009 a 2010. Počet zahajujících pacientek byl vždy nižší než počet predikovaných. A to ve všech letech. Z toho lze usoudit, že se zřejmě některé pacientky k léčbě nedostanou, i když je řada pacientek, které nemohou zahájit léčbu z nějakých objektivních medicínských důvodů, například z důvodu kardiální nedostatečnosti a tak podobně. Ale jsou i důvody jiné, o kterých si ještě povíme. Z registru Herceptinu můžeme říci, že tento je plně funkčním zdrojem validních dat o cílené léčbě pacientek s karcinomem prsu a záznam o adjuvantní léčbě nabízí obrovský vzorek osmnácti set jedné pacientky. Adjuvantní léčba je v registru zaznamenána u devadesáti pěti procent celkově takto léčených žen v naší republice. Dostupné záznamy jednoznačně ukazují, že léčba probíhá v souladu s indikačními kritérii a dle pravidel správné léčebné praxe, že se naši lékaři rozhodují správně a v žádném případě lékem neplýtvají. Léčba je bezpečná, nežádoucí účinky byly zaznamenány pouze v šesti celých třech procentech a kardiotoxicita, která převažuje, nedosahuje ani tří procent. Dosahované hodnoty přežití ukazují na vynikající kurativní efekt a ukazují, že jsou naprosto srovnatelné, ne-li lepší, než výsledky registračních studií. Nicméně jak to je skutečně s predikcemi pro segment cílené léčby. První řádka hovoří o Herceptinu v adjuvanci. Museli jsme klinická data korigovat, vidíte, že jsme ty odhady korigovali již v roce 2010, 2011, ale zejména v roce 2012 jsme korigovali na podstatně nižší číslo - šest set třicet předpokládaných pacientek, které by měly být léčeny Herceptinem. Proč k této korekci došlo. Původně, když se s Herceptinem začínalo, tak se počítalo, že v naší populaci bude kolem dvaceti procent HER 2 pozitivních pacientek a posléze jsme zjistili, že to bude kolem patnácti procent. Takže všechny predikce byly učiněny u vědomí těchto patnácti procent. V současné době probíhá v České republice na čtyřech referenčních patologických pracovištích studie Magister, která má zjistit, jaká je skutečná incidence HER 2 pozitivity u našich pacientek s karcinomem prsu. Podle prvních výsledku této studie se zdá, že ta pozitivita je pouhých třináct procent, možná i méně. To nám ukážou výsledky později. A proto ty predikce byly sníženy podle tohoto čísla z uvedené studie. A jak to tedy vypadá ve světle St. Gallénských doporučení z roku 2011. Trastuzumab je standardní adjuvantní léčbou pro nemocné s HER 2 pozitivním nádorem. Trastuzumab se nemá podávat méně než jeden rok. Toto je považováno za suboptimální. Má se trastuzumab podávat vícenež jeden rok? To nám zřejmě zodpoví studie HERA, dosud se k tomu nemůžeme vyjádřit a není dostatek dat. Proto tedy doporučení tvrdí, že se má Herceptin používat jeden rok v adjuvanci. Trastuzumab se může používat současně s chemoterapií i sekvenčně. Ale trastuzumab se zásadně nemá používat bez chemoterapie. Toto jsou St. Gallénská doporučení, která jsou plně kompatibilní s doporučeními České onkologické společnosti.

Stáhněte si prezentaci ve formě podcastu (formát MP3, velikost 28,3 MB)

Další články

  1. Současný a budoucí stav biologické léčby solidních nádorů v ČR

    9. 5. 2013 -

    Úvodní přednáška satelitního sympózia společnosti Roche shrnuje 70 let vývoje protinádorové léčby, včetně  výzkumu HER2/neu a výzkumu angiogeneze. Věnuje se léčbě HER2 pozitivního karcinomu prsu kombinací   Herceptin a Perjeta, léčbě metastatického karcinomu kolorekta v novém konceptu TML, podání bevacizumabu po bevacizumabu. Přednáška se věnuje také predikci a léčby cílenou léčbou v České republice a problematice podléčenosti a také konceptu e-Health.    

  2. Biologická léčba nemocných s kolorektálním karcinomem a karcinomem prsu - současný stav a výhledy - webcast

    9. 5. 2013 -

    Satelitní sympózium věnované cílené biologické léčbě karcinomu kolorekta a prsu uspořádala ve čtvrtek 19. dubna 2003 společnost Roche v rámci Brněnských onkologických dnů.  

  3. Finální analýza celkového přežití ve studii Cleopatra - ESMO 2014

    1. 10. 2014 -

    Konečná analýza dat ze studie fáze III CLEOPATRA, prezentovaná na kongresu ESMO 2014 prokázala, že nemocní, kteří nebyli dříve léčeni pro HER2-pozitivní metastazující karcinom prsu, dosáhli mediánu celkového přežití 56,5 měsíců při léčbě Perjetou, Herceptinem a docetaxelem, ve srovnání se 40,8 měsíci při léčbě Herceptinem a docetaxelem. Režim s Perjetou prodloužil celkové přežití u nemocných s HER2 pozitivním karcinomem prsu o 15,7 měsíců, ve srovnání se současným standardem léčby, Herceptinem s chemoterapií.