Cílená biologická léčba ovariálního karcinomu

Přednáška přináší přehled výsledků klinických studií fáze III, jež podávají důkazy úrovně 1 pro léčbu  pokročilého ovariálního karcinomu bevacizumabem v kombinaci s chemoterapií a následnou udržovací monoterapii bevacizumabem.

TIP: Pro lepší zážitek zvolte režim "Celá obrazovka" (ikonka vpravo dole na liště)

Video

Textový přepis

Tip: Kliknutím na místo v textu, přetočíte přehrávané video.

Vážený pane předsedo a kolegové předsedající, dámy a pánové. Ovariální karcinom je velice zajímavá malignita. Jsme zvyklí na to, že incidence všech nádorů stoupá velice prudce. A vidíte, že v podstatě za posledních dvacet let je incidence ovariálního karcinomu stabilní. A tu stabilitu podporuje to, že Plzeňský kraj, jako ve všech ostatních malignitách, je vůdčím regionem v incidenci nádorů vaječníku. Hledání účinné léčby je velice obtížné. Před patnácti lety, když se objevil, jak říkal pan primář Chovanec, nový preparát paklitaxel, jsme si mysleli, že vše je vyřešeno. Bohužel nebylo a ukázalo se, že většina nemocných relabuje. A těmto relabujícím nemocným těžko nabídneme účinnou léčbu. Ona totiž mortalita, když pohlédnete na tento graf, s nástupem nových léků se vždycky trochu snížila, ale přiznejme si, je to v podstatě v rámci určitého statistického šumu. A můžeme říci, že za posledních dvacet let se bohužel osud nemocných s ovariálním karcinomem příliš nezměnil. Metody řešení relapsu jsou různé. A ve vší úctě k Pepovi Chovancovi, někdy chirurg není schopen příliš pomoci v řešení relabujícího kardinomu, zvláště pak pokud tento nádor postihuje peritoneum. A my stojíme před zásadním problémem, co těmto nemocným nabídnout. Ale než se budeme bavit o tom, zda máme, či nemáme novou účinnou léčbu pokročilého ovariálního karcinomu, zamysleme se nad tím, jak zjišťujeme relabující onemocnění. Zde si dovolím citovat studii, kterou když bychom převedli do několika málo vět - ukazuje se, že nabírání CA-125 je samozřejmě velmi důležité, ale zejména z hlediska psychiky nemocných, protože nemocná se vždy zeptá, jaké má markery. A když jí markery nenaberete, tak je velice zklamaná. Ale ukazuje se, že považovat stoupající hladinu CA-125 za projev relapsu onemocnění je velmi mylné, protože když prokážeme tímto způsobem relaps, těžko vysvětlíme ženě, že v Lancetu před několika lety byla publikována studie, která říká, že se nedoporučuje při tomto vlastně neklinickém důkazu recidivy zahájit druholiniovou léčbu, ale doporučuje se počkat, než nádor nabyde rozměrů dva až pět centimetrů. S tím ženu nespokojíme a těžko jí můžeme i ukazovat tento graf, který ukazuje, že léčba časně nasazená proti léčbě, kterou nasadíme až v situaci, kdy ta žena má nějaké klinické problémy, klinické příznaky, nepřináší žádnou změnu jejího přežití. Po patnácti letech se nám objevuje nová léčebná možnost, která se nás snaží posunout o kousek dál v léčbě pokročilého relabujícího ovariálního karcinomu. A jak záhy uvidíte, ten posun není pouze kosmetický, ale je to posun významný. Abyste si dovedli představit, co to je patnáct let, tak patnáct let vypadá takto. A dostává se nám do ruky nikoliv nový preparát, což je jedna z výhod tohoto léčebného postupu, dostává se nám do ruky opět Avastin - bevacizumab. Lék, který prokázal svoji aktivitu už i u jiných malignit, ale zejména má tu výhodu, že je námi velice ceněn pro toleranci nemocnými a v podstatě absenci jakýchkoli zásadních kontraindikací v podání toho preparátu. Nové pro mne byly, když se tento preparát ukázal, informace o jeho zásadní roli v ovulačním cyklu u pacientek, což se dá vysvětlit tím, že nemocné, které mají vysokou expresi VEGF, je tady jasná korelace mezi přežitím. A ukazuje se, že tedy inhibice VEGF pomocí bevacizumabu bude asi i v této diagnóze, tedy C56 - karcinom vaječníků, velice zásadní. Zde studie fáze dvě, aby bylo vidět jakým evaluačním procesem prošel bevacizumab, než se dostává do běžné klinické praxe. A samozřejmě zásadní jsou studie fáze tři, které na velké populaci nemocných ukazují efektivitu této terapie. Ty studie jsou dvě a vzhledem k tomu, že je ráno a ne všichni jsme dokonale procitlí, já si dovolím upozornit, v čem se ty dvě studie liší. Tato studie GOG je pro nemocné stádia tři až čtyři, po optimální a suboptimální cytoredukci. A v této studii se elevace CA-125 považovala za známku relapsu onemocnění. Druhou studii, kterou uvidíte, to jsou nemocné ve stádiu jedna až čtyři, s ponechaným reziduem, suboptimálně a optimálně zresekovány a u této studie nebyla elevace onkogenního markeru CA-125 považována za známku progrese onemocnění. Když projdeme velice rychle designem studie GOG-0218, tak vidíte - randomizovaná, dvojitě slepá, jak je vyžadováno. A máme tady standardní chemoterapii, jak se o ní zmiňoval pan primář Chovanec. Standardní chemoterapie plus podání bevacizumabu v průběhu léčby chemoterapií a nebo podání bevacizumabu v dávce patnáct miligramů na kilogram à tři týdny, do maximální doby patnácti měsíců. O skupině nemocných jsem se již zmínil. Vidíte, že do studie stouplo téměř dva tisíce nemocných. A bylo jich přes osmnáct set vyhodnoceno. Jakým způsobem byly nemocné kontrolovány - vidíte, že zobrazovací metody byly nasazovány v intervalu, jak jsme zvyklí a jak je na nás i plátci péče vyžadováno, tedy po třech cyklech. CA-125 byly nabírány při každém kontaktu s nemocnými a stejně tak to bylo fyzikální vyšetření. Jakého výsledku bylo dosaženo? Výrazného zlepšení bylo dosaženo zejména v rameni tři, tedy onom rameni, kde byl Avastin podáván po dobu oněch patnácti měsíců. A vidíte, jak se snížilo riziko. S tím, že prodloužení přežití bylo významné, medián času do progrese byl v rameni standardní chemoterapie deset měsíců, Avastin v průběhu léčby se standardní chemoterapií jedenáct celých šest a téměř patnáct měsíců času bez progrese to bylo u oné kombinované léčby s následným pokračováním Avastinu do patnácti měsíců. Samozřejmě pokud bychom hodnotili s cenzurou při progresi jen podle CA-125, dosáhneme jiných výsledků. A zde tedy kombinační schéma s Avastinem po dobu patnácti měsíců prokazuje prodloužení mediánu času do progrese na osmnáct měsíců. Ukázalo se, že toto kombinační schéma s oním dlouhým Avastinem je lepší v podstatě u všech podskupin nemocných a všechny nemocné z této léčby profitují. Dnes již nemůže přijít nová léčebná metoda nebo nový preparát, aniž by prokázaly svůj efekt na celkové přežití. Opět se budeme zabývat tím pravým sloupcem a vidíte, že střední celkové přežití čtyřicet tři celých osm desetin měsíce proti dnes standardní léčbě, jak zde byla prezentována, čtyřicet měsíců. Tedy závěrem můžeme říct, že studie GOG splnila svůj cíl, tedy prokázat prodloužení přežití bez progrese. Ukázalo se, že optimální je dávkovat patnáct miligramů na kilogram, tedy plnou dávku po dobu patnácti měsíců, což je statisticky významný rozdíl proti doposud poskytované praxi nemocným. Toleranci známe. A ukazuje se, že tedy máme nový standard léčby, který je schopen po oněch dlouhých patnácti letech posunout osud nemocných s pokročilým nádorem vaječníků trochu někam jinam. ICON7 je ta druhá studie. Je to tedy ta studie, do které vstupovaly nemocné od stádia jedna až po stádium čtyři, se všemi histologickými typy a dělily se pouze stupněm cytoredukce. Opět proti sobě stojí standardní chemoterapeutické schéma a karboplatina s paklitaxelem. Bevacizumab v poloviční dávce (nebo můžeme říct v dávce kolorektální, je jedno, jak ji budeme nazývat) sedm a půl miligramů na kilogram po dobu třech týdnů, doba podání dvanáct měsíců. U těchto nemocných je důležité, že tedy samotný vzestup CA-125 nebyl hodnocen jako progrese onemocnění. Vidíte, že nemocných bylo přes patnáct set a hlavním cílem bylo prodloužení času do progrese a samozřejmě vedlejším celkové přežití. Vidíte, že i u této studie, která měla trošku odlišný, ale přesto velice podobný design, se medián času do progrese prodloužil ze standardní chemoterapie sedmnáct celých tři měsíců na měsíců devatenáct. A snížení rizika o devatenáct procent. Celkové přežití nemocných s vysokým rizikem je opět patrno na tomto diapozitivu, kdy medián přežití se u těchto nemocných (tedy stádia tři a stádia čtyři) prodloužil z dvaceti celých osmi na třicet šest celých šest s vysokou hladinou statistické významnosti, což znamená snížení rizika úmrtí o třicet šest procent. Zde je souhrn obou těch dvou studií na jednom přehledném diapozitivu. A vidíte, že jak u studie GOG, tak u studie ICON dosáhlo schéma s bevacizumabem vyšších výsledků nebo výraznějších výsledků z hlediska času do progrese i z hlediska celkového přežití nemocných. Určitý benefit zde ukazuje i to druhoramenové schéma ve studii GOG, ale jasná preference je podávat bevacizumab po celou dobu patnácti měsíců. Velice zajímavý je tento diapozitiv, který ukazuje, že největšího efektu z podání bevacizumabu je dosahováno v průběhu léčby bevacizumabem. To všechno prokazuje, že bevacizumab je dnes indikován kromě ostatních diagnóz se standardní chemoterapií v úvodní léčbě pokročilého stádia III B, III C a IV dle FIGO nebo u onemocnění primárně generalizovaného v iniciální léčbě se standardní chemoterapií postavené na bázi paklitaxelu a karboplatiny. Doporučená dávka je patnáct miligramů na kilogram každé tři týdny po dobu patnácti měsíců. A můžeme říct, že tyto dvě studie jasně prokázaly, že tady máme určitý nový standard po oněch patnácti letech léčby ovariálního karcinomu, neboť prodloužení přežití bez progrese o šest měsíců je velmi významné. A viděli jste, že jsou tady velké tendence i na prodloužení celkového přežití, kterého bylo dosaženo. Samozřejmě v každém bloku dnes hovoříme o penězích, proč bychom nepohovořili i na závěr tohoto bloku... Na kolik to přijde? Samozřejmě ta léčba není laciná a ať máte, či nemáte s sebou kalkulačku, přijde to na sto tisíc za měsíc. A proto je třeba si tyto peníze získat. Já se přiznám, že my jsme stálým tlakem na plátce získali již určitý počet nemocných do dodatku ke smlouvě na letošní rok. A pojišťovna nám tyto nemocné bude hradit. Samozřejmě potřeba bude výrazně vyšší, potřebu můžeme jednoduše spočítat ze všech nemocných, které umírají na relabující ovariální karcinom, protože těchto nemocných je více než sedm set. A pokud potřebujete návod, jak postupovat, doporučuji si pečlivě přečíst závěrečný diapozitiv. A děkuji panu předsedajícímu.

Podcast

Přehrajte si zvukovou stopu videa:

Podívejte se i na další přednášky webcastu Brněnské onkologické dny 2012 - webcast.

Související články

Avastin má dobře definovaný profil bezpečnosti a to na základě dat ze studií fáze III u různých typů nádorů a rozsáhlých dat z běžné praxe.

Žena, 54 let, anamnéza zvýšené teploty, bolestí břicha a pánve a častějšího močení po dobu několika týdnů; Nádorové plaky podél levé pánevní stěny se šířením do levého uterosakrálního ligamenta; Masa 6x4x4cm v retroperitoneu, v níž je zavzata aorta, dutá žíla a začátek dolní mezenterické tepny

Ve studii ICON7 prokázal Avastin v kombinaci s chemoterapií a v následné monoterapii ve srovnání se samotnou chemoterapií trvalé zlepšení přežití bez progrese (PFS) s přetrvávajícím trendem k delšímu celkovému přežití (OS) v celé populaci.