Cílená léčba ovariálního karcinomu

Za posledních 20 let jsme měli každý rok přibližně 1200 nových nemocných s ovariálním karcinomem a 750 těchto nemocných na něj každý rok zemřelo. Navzdory novým chirurgickým technikám a novým lékům jsme dosud v primární léčbě nedovedli nemocným s pokročilým ovariálním karcinomem významně prodloužit život.

Významnou změnu za posledních 15 let představuje kombinace bevacizumabu se standardní léčbou (karboplatina, paklitaxel). Ukazuje se, že nemocné, které dostávaly tuto léčbu, měly nejen delší přežití, ale zároveň, že šanci na dosažení nejvyššího benefitu z léčby mají právě pacientky s pokročilým onemocněním ve stádiu III/IV.

TIP: Pro lepší zážitek zvolte režim "Celá obrazovka" (ikonka vpravo dole na liště)

Video

Textový přepis

Tip: Kliknutím na místo v textu, přetočíte přehrávané video.

Paní primářka začala velice depresivně, jak dopadají nemocní s pokročilým maligním melanomem. Bohužel ženy, které trpí pokročilým ovariálním karcinomem dopadají velice podobně. Když se podíváte na historii minulých dvaceti let, s hrůzou zjistíte, že každý rok v těchto posledních dvaceti letech jsme měli přibližně 1200 nových nemocných, které onemocněly zhoubným nádorem vaječníků a 750 těchto nemocných zemřelo. Bez ohledu na nové chirurgické techniky, bez ohledu na nové léky. Za posledních 15 let se toho opravdu mnoho nestalo. Vidíte, bylo tady několik kroků, byla tady standardizace léčby platinou, objevil se zde paklitaxel, který se objevil na českém trhu v roce 1994. Poznáme Slamonovu studii, objevili se tady nové preparáty, gemcitabin, doxorubicin, liposomální doxorubicin, přesto bohužel v primární léčbě nedovedeme významně prodloužit život nemocných. Kombinace avastin se standardní léčbou, to znamená kombinací karboplatiny s paklitaxelem, se ukazuje být jako velice účinnou a v podstatě to znamená asi takovou změnu, jako bylo zavedení antracyklinů do léčby karcinomu prsu. Tedy je to významná změna za posledních 15 let, abychom si uvědomili, co všechno se stalo před 15 lety. Jistě nezapomenete na slavnou svatbu pana prezidenta s paní Veškrnovou, která zastínila všechny události tohoto roku. Avastin je preparát, který je nám obecně znám, a v podstatě, jak jsem již komentoval přednášku pana primáře Kisse, stal se standardní léčbou pokročilého kolorektálního karcinomu. Tedy umíme s ním pracovat, ale nedovedeme si mnohdy uvědomit, jaký VEGF, tedy vaskulární endoteliální růstový faktor, má kruciální roli i v takových fyziologických pochodech, jako je menstruační cyklus, a jak na začátku luteální fáze se stává velice účinným mechanismem průběhu menstruačního cyklu. A to nás přináší i k vysvětlení odpovědi, proč nemocné před zahájením léčby avastinem, které měly vysokou hladinou VEGF, měly významně horší prognózu proti nemocným, které tuto hladinu měly nízkou. Tedy zdá se, že vysoká hladina VEGF je nejenom mediátorem ve fyziologickém menstruačním cyklu, ale v podstatě i mediátorem špatných léčebných výsledků. U pokročilého ovariálního karcinomu. Samozřejmě, jak jsme zvyklí, preparát, který se dere do předních linií léčby tak významného onemocnění, jakým ovariální karcinom nepochybně je, projde řadou studií fáze II, které myslím nemá cenu citovat, ale měli bychom se zmínit obou základních studiích, studiích si velice podobných, GOG a ICON, což jsou studie, které v podstatě hledaly to stejné. Ony hledaly odpověď na otázku, zda kombinovat se standardní chemoterapií avastin, a pokud ano, jak. Tyto studie si byly podobné. Byly si podobné designem, ale nebyly zcela identické. Studie GOG je studie uzavřená nemocných stádia III až IV, kde byla snaha o optimální cytoredukci. Na rozdíl proti tomu, jak uvidíte, studie ICON je studií otevřenou, kde v podstatě byl vstup veškerým nemocným i stádia I se snahou o cytoredukci, které měli nepříznivé prognostické faktory jako nepříznivý histologický nález nebo grade 3. Studie GOG považovala za progresi pouhou elevaci marku CA-125, studie ICON již nikoliv. Podívejme se na tyto dvě studie, které zcela jasně odpovídají, jaká má být a by měla být optimální léčba pokročilého ovariálního karcinomu. Tedy studie fáze III GOG-0218. Nemocné s primárním epitelovým nádorem vaječníků, peritonea nebo vejcovodů, jak už jsem zmiňoval stádia III s optimální nebo suboptimální cytoredukcí, nebo stádium IV, byly randomizovány do tří ramen: karboplatina-paklitaxel, karboplatina-paklitaxel + bevacizumab 15 mg/kg po dobu léčby chemoterapií, anebo 15 miligramů na kilogram á 3 týdny po dobu 15 měsíců, tedy ne pouze konkomitantně s chemoterapií. Samozřejmě ve všech ramenech, kde nedostávaly aktivní avastin, bylo placebo. Velice důležité bylo, a že tyto nemocné byly k chemoterapii naivní a byly velice dobrého výkonnostního stavu. Byly sledovány téměř 18 měsíců a vidíte, že pro hodnocení účinnosti jsme měli dostatečnou, nebo autoři, měli dostatečnou skupinu více než 1800 nemocných. Toto je design studie, v jakých intervalech byly nemocné sledovány. Vidíte, že sledovány zobrazovacími technikami i CA-125. Samozřejmě byly sledovány po celou dobu udržovací léčby s tím, že výsledky byly velice pozitivní. Čas bez progrese, jakožto univerzální marker efektivity chemoterapeutického, čili cíleného schématu u pokročilé solidní malignity. Vidíte, že medián času do progrese u kombinačního schéma s cílenou léčbou je téměř 15 měsíců, pokud byl bevacizumab podáván onu dobu 15 měsíců, u krátkého podání 11 a 10,6 u pouhého chemoterapeutického schématu. Ukazuje se, že z kombinace s bevacizumabem profitovaly všechny subtypy nemocných, jak byly ve studii monitorovány. Samozřejmě velice tvrdým faktorem a tvrtým kritériem efektivity, který ukazuje na protinádorové chemoterapie je celkové přežití. Nemocné, které byly léčeny oným dlouhým kombinačním schématem 15 měsíců bevacizumab plus standardní chemoterapie: téměř 44 měsíců celkové přežití, 38,8 krátké schéma a 40 celkové přežití bylo u nemocných, které byly léčeny pouze chemoterapií. Když se podíváme na počty úmrtí, vidíte, že i v tomto kombinačním schématu bylo úmrtí nejméně. Tedy ukazuje se, že toto schéma je nejenom účinné, ale jak už zmiňoval Igor Kiss u kolorektálního karcinomu, jedná se o velice dobře tolerováné schéma a tato studie ukázala, že bevacizumab v dávce 15 mg/kg po dobu 15 měsíců by asi měl být standardem léčby. ICON7, ona otevřená studie, randomizovaná, vidíte opět stejné onemocnění, stádium I-IIa, stupeň 3 světlobuněčný, nebo stádium III až IV, všechny histologické typy, standardní léčba karboplatina-paklitaxel, bevacizumab 7,5 mg/kg á 3 týdny po dobu 12 měsíců, tedy podobné schéma. Vidíte, že sem byly zařazeny nemocné stádia I s vysokým rizikem. Zde samotný vzestup marku CA-125 nebyl hodnocen jako progrese onemocnění. A samozřejmě hlavním cílem bylo prokázat prodloužení přežití. Medián prodloužení přežití bez progrese: 19 měsíců u avastinu versus 17 měsíců u samostatné chemoterapie a pokud pohlédneme na celkové přežití nemocných, tak vzpomenete si, že to bylo kolem 40 měsíců u studie GOG než 36 měsíců s oním krátkým avastinem a 28,8 měsíce u nemocných, které byly léčeny pouze chemoterapií na vysoké hladině statistické významnosti. Zde je srovnání těch obou studií, které zde uvádím jenom proto, abych upozornil na fakt, že kombinace standardní chemoterapie, karboplatina AUC6 a paklitaxelu s 15 mg na 1 kg bevacizumabu á 3 týdny se ukazuje jakožto optimální chemoterapeutické schéma, které v obou dvou studiích prokazuje svoji efektivitu zejména během léčby, během které je bevacizumab podáván, a proto je doporučeno jeho dlouhodobé podávání po dobu oněch 15 měsíců. Tedy ukazuje se, že nemocné, které dostávaly tuto chemoterapii, měly nejen delší přežití, ale zejména nejvyšší benefit, že měly nemocné, které byly s pokročilým ovariálním karcinomem, což tedy u nás znamená vysoké procento nemocných, které z této kombinace benefitovaly maximálně. Pohledem na náš onkodomeček bych vám poděkoval za vaši pozornost.

Podcast

Přehrajte si zvukovou stopu videa:

Související články

Přednáška přináší přehled výsledků klinických studií fáze III, jež podávají důkazy úrovně 1 pro léčbu  pokročilého ovariálního karcinomu bevacizumabem v kombinaci s chemoterapií a následnou udržovací monoterapii bevacizumabem.

Avastin má dobře definovaný profil bezpečnosti a to na základě dat ze studií fáze III u různých typů nádorů a rozsáhlých dat z běžné praxe.

Žena, 54 let, anamnéza zvýšené teploty, bolestí břicha a pánve a častějšího močení po dobu několika týdnů; Nádorové plaky podél levé pánevní stěny se šířením do levého uterosakrálního ligamenta; Masa 6x4x4cm v retroperitoneu, v níž je zavzata aorta, dutá žíla a začátek dolní mezenterické tepny