Kasuistika: Je bevacizumab efektivní v léčbě druhé a třetí řady pokročilého a relabujícího ovariálního karcinomu?

Pacientka absolvovala v roce 2006 komplexní léčbu pro karcinom prsu stadia IIA. V roce 2010 jí byl diagnostikován high grade adenokarcinom ovarií stadia IIIC. Při operačním výkonu ponecháno drobné reziduum a následná chemoterapie paklitaxel/ karboplatina navodila kompletní remisi. Po 7měsíčním sledování došlo k relapsu onemocnění v malé pánvi. 

TIP: Pro lepší zážitek zvolte režim "Celá obrazovka" (ikonka vpravo dole na liště)

Video

Textový přepis

Tip: Kliknutím na místo v textu, přetočíte přehrávané video.

Dobrý večer, dámy a pánové. Dovolte, abych se podělila o zkušenosti v léčbě ovariálního karcinomu bevacizumabem, o zkušenosti s naší první pacientkou. A pokusila bych se odpovědět na otázku, je-li bevacizumab efektivní v léčbě druhé a třetí řady pokročilého a relabujícího ovariálního karcinomu. Karcinom ovaria je gynekologická malignita s velmi špatnou prognózou, zaujímá přední místo v mortalitě mezi gynekologickými nádory, to jsme viděli na předchozích prezentacích, a za posledních dvacet let je incidence stabilní. Dvě třetiny pacientek mají pokročilé stadium v době diagnózy, s velkým rizikem relapsu nemoci. Mezi hlavní prognostické faktory je zařazováno stadium nemoci, pooperační reziduum, přítomnost ascitu a pozitivita laváže. U časných stadií potom je to celkový stav pacientek, věk a histologický typ. Bevacizumab je humanizovaná rekombinantní monoklonální protilátka proti růstovému faktoru cévního endotelu VEGF, neutralizuje ligand blokem VEGF - A, B a C a brání interakci s receptory. Tím signální cesty receptoru VEGF nejsou aktivovány a dochází ke zvýšení apoptózy a nižšímu přežití endotelových buněk. Klesá tak proliferace endotelových buněk a nádorová angiogeneze. Uplatnění bevacizumabu v léčbě ovariálního karcinomu potvrdila zmiňovaná klinická hodnocení fáze tři GOG-218 a ICON 7. Tady je vlastně obrázek, který ukazuje, které faktory působí na nádor, který zvyšuje vlastně expresi VEGF a tady je vlastně místo, kde se uplatní mechanismus účinku bevacizumabu. Východisko pro léčbu naší pacientky byla studie OCEANS, která se týkala rekurentního ovariálního karcinomu citlivého na platinu, kde bylo průkazné měřitelné onemocnění, pacientky byly v dobrém stavu, bez předchozí chemoterapie rekurentního ovariálního karcinomu a bez předchozí léčby bevacizumabem. Byla tady dvě ramena, která využívala kombinaci karboplatina AUC 4 à tři týdny a gemcitabin den jedna, den osm. Ve srovnání rameno s placebem a rameno s bevacizumamem v dávkování patnáct miligramů na kilo v podání tři týdny do progrese. Možnost podání chemoterapie bylo šest až deset cyklů chemoterapie a stratifikační faktory byly interval bez platiny, zdali byla přítomna provedena cytoreduktivní operace rekurentního onemocnění. A primárním cílem této studie bylo posouzení přežití bez progrese podle RECIST kritérií, sekundárním cílem bylo vyhodnotit četnost odpovědí, trvání odpovědi celkové přežití a bezpečnost podání léčby. V době, kdy jsme zvažovali nasazení pacientky do tohoto protokolu, byla vlastně dostupná primární analýza, která vyhodnotila přežití bez progrese v poměru osm celých čtyři měsíce střední PFS, ve srovnání s dvanácti celými čtyřmi měsíci u ramene s bevacizumabem. Tuto křivku jsme také už viděli. Naše pacientka narozena v roce devatenáct set padesát dva, v rodinné anamnéze měla úmrtí matky ve čtyřiceti šesti letech na plicní embolii, tatínek zemřel v šedesáti dvou letech na karcinom pankreatu. Má sestru, která je sledovaná pro thyreopatii, a dvě dcery narozené sedmdesát devět a osmdesát. U té mladší dcery byla posléze také stanovena mutace BRCA 2, má jednu holčičku. Ta dcera narozená v roce sedmdesát devět má blíže neurčené systémové onemocnění pojiva a má dva syny. Pacientka je naše kolegyně, je to primářka hematologického pracoviště naší nemocnice, vdaná. V anamnéze má - kouřila dva asi dvacet let, jiný abusus popírala, v alergické anamnéze zdůrazníme přítomnost alergie na náplast, ale to není limitující. V roce dva tisíce dvanáct, pro úplnost, se během našeho protokolu objevila alergie na karboplatinu. Také pro výskyt hypertenze při léčbě bevacizumabem byla nasazena dvojkombinace antihypertenziv Prestarium a Orcal. V gynekologické anamnéze bez pozoruhodností a do výskytu první onkologické choroby měla pouze v anamnéze přítomnou asymptomatickou cholecystolithiasu. Pacientka v roce dva tisíce šest měla diagnostikován karcinom prsu vpravo pT2 pN0 M0, stadium IIA, byl to nízce diferencovaný invazivní duktální karcinom grade III s pozitivními estrogenními receptory dvacet až třicet procent, PR deset až patnáct procent, c-erB 1+, p53 negativní. Byla zaléčena standardní kombinací operačního výkonu - parciální resekce prsu, exenterace axily, adjuvantní chemoterapie šestkrát s kumulativní dávkou epirubicinu tisíc šedesát osm miligramů. Pak absolvovala radioterapii na oblast pravého prsu a spádových lymfatik a byla jí nasazena hormonální léčba tamoxifenem a posléze byla převedena na letrosol. V roce dva tisíce deset v rámci dispenzarizace objeven velmi pokročilý nález karcinomu ovaria stadia IIIC, pT3c pNX M0 s R2 resekcí. V té době pro pozitivní rodinnou anamnézu a výskyt druhé malignity byla provedena genetická analýza, která prokázala mutaci genu BRCA2. Pro časovou souslednost je tady ještě v roce dva tisíce jedna provedena biopsie štítné žlázy s benigním nálezem, našití portu v roce dva tisíce jedna a extrakce portu v roce dva tisíce dvanáct, kdy byla i zjištěna hypertenze a byla nasazena dvoukombinace. Teď se budeme věnovat karcinomu ovaria. Jednalo se o high grade serózní adenokarcinom obou ovarií, kdy v době diagnózy byla vysoká elevace hodnoty onkomarkeru CA 125 na hodnotu tři sta sedmnáct. V dubnu dva tisíce deset byla laparotomována a byla provedena hysterektomie, bilaterálně adnexektomie, peritonektomie, apendektomie, omentektomie a extirapace metastáz z přední stěny břišní. Bylo ponecháno drobné reziduum na zadní stěně žaludku, takže resekce hodnocena jako R2. Byla nasazena standardní chemoterapie v kombinaci paklitaxel - karboplatina, po šesti cyklech prokázána kompletní remise podle gynekologického vyšetření, hodnoty markerů a PET/CT vyšetření. V té době se pacientka rozhodla, že změní svého ošetřujícího onkologa, takže se stala naší pacientkou. My jsme velice záhy, po sedmi měsících po ukončení primární léčby pro karcinom ovaria, prokázali první relaps choroby na základě elevace onkomarkerů, ultrazvukové suspekce na recidivu, kterou potvrdilo PET/CT vyšetření. Byla indikovaná k operativnímu řešení, takže laparotomie v březnu dva tisíce jedenáct, bohužel prokázala při rychlé progresi difuzní karcinomatosu parietálního a viscerálního peritonea včetně oblasti rektosigmatu, přítomný ascites, byla provedená resekce a plastika kýly pupku a pro rozsah nádorového nálezu nebyla provedena resekce střeva. Opět se jednalo o high grade serózní adenokarcinom s difuzní karcinomatósou peritonea. Bohužel v době hojení došlo k významné klinické progresi intraabdominálního nálezu. Zhoršil se stav pacientky a měla významné známky nádorové choroby, byla na analgeticích, takže jsme urychleně našili port a zahájili chemoterapii gemcitabin - cisplatina, která bohužel neprokázala větší účinnost a už při druhém cyklu došlo po vyhodnocení k další progresi onkomarkerů. Proto jsme se rozhodli, že změníme chemoterapii na chemoterapii topotecanem, která byla nasazena v květnu dva tisíce jedenáct. Celkově absolvovala osm cyklů chemoterapie a v rámci prvého restagingu po pátém cyklu chemoterapie, který byl září dva tisíce jedenáct, byl patrný fokus vysoké akumulace v malé pánvi, který odpovídal reziduu nádorového onemocnění. Klinicky se pacientka významně zlepšila, měla Karnofského index sto procent, byla tam významná klinická regrese toho intraabdominálního postižení z doby zahájení chemoterapie pro první relaps. Naše radost nebyla ale trvalá, protože v lednu dva tisíce dvanáct došlo k druhému relapsu. Podle PET/CT vyšetření nově znovu ascites, postižení peritonea, podezření na lokální recidivu v malé pánvi, přítomné pozitivní uzliny v mediastinu a v retroperitoneu. Vzhledem k tomu, že snaha pacientky i rodiny byla velká a byl velký zájem o to na základě těch pozitivních prvních analýz studie OCEANS uplatnit bevacizumab v další léčbě, zahájila paní profesorka složité jednání se zdravotní pojišťovnou, která na základě individuální úhrady tohoto léku umožnila pacientce absolvovat tento protokol. Takže nasadili jsme pacientce protokol OCEANS, i když dalo by se říct, že tady se jednalo až o druhý relaps karcinomu ovaria. Dostávala bevacizumab patnáct miligramů na kilo i. v. každé tři týdny v kombinaci s karboplatinou a gemcitabinem. Tady je vyhodnocení této léčby, které se může zdáti klinikům příliš časté, ale pojišťovna vyžadovala vždycky vyhodnocení léčby na základě přesných výsledků vyšetření z důvodu toho, že ta léčba je vysoce nákladná a bylo podmíněno další schválení absolvování této biochemoterapie na základě příznivého léčebného efektu. Už v dubnu po třech měsících léčby byl ten peritoneální nález v dutině celkově významně v parciální regresi, byly tam změny pod levým jaterním lalokem v pánvi, byla jenom ojediněle mírná metabolicky aktivní uzlina v retroperitoneu a byla malá suspekce na rozvoj plicního postižení, které nebylo považováno za progresi. V srpnu dva tisíce dvanáct ten nález byl hodnocen jako stacionární, spíše v částečné regresi peritoneální postižení. V lednu dva tisíce třináct nález na PET/CT stabilizovaný, v malém omentu drobný infiltrát s maximálně hraniční metabolickou aktivitou, na peritoneu bez metabolicky aktivních infiltrátů, v retroperitoneu jedna mírně hraniční metabolicky aktivní nezvětšená uzlina. Dalo by se říct, že by se to dalo považovat i za kompletní remisi. Bohužel za třináct měsíců léčby opět progrese a nově vysoce suspektní metabolicky aktivní uzliny v retroperitoneu podle PET/CT vyšetření jednadvacátého března. Tady jsem si dovolila ukázat, tady je to podjaterní postižení s vysokou akumulací radiofarmaka a tady je významná klinická regrese a obrazová regrese při prvním PET/CT vyšetření. A tady vidíme postižení v oblasti malé pánve a tady je ta významná regrese po čtyřech cyklech chemoterapie podle protokolu OCEANS. Tady jsem ukázala, jak se chovala dynamika onkomarkerů během léčby. Pacientka v rámci dispenzarizace toho prvního relapsu byla bez sekrece onkomarkerů, tady docházelo k vzestupu, tady ten maximální vzestup byl po dvou cyklech úvodní léčby cisplatina - gemcitabin, pokles, tady znovu relaps, kdy byla zahájena léčba bevacizumab - karboplatina a gemcitabin, a toto je významný pokles během dalšího sledování při tomto protokolu. Bohužel už tady vidíte, že došlo opět k relapsu v roce dva tisíce třináct, teď při březnové kontrole. Závěrem lze říci, že nasazení této úspěšné kombinované léčby gemcitabin - karboplatina s bevacizumabem podle protokolu OCEANS při druhém relapsu choroby vedlo k významnému prodloužení přežití pacientky ve výborné kondici. Pacientku jsme pro vysoké riziko progrese onemocnění, po vyčerpání dalších léčebných možností při vynikajícím efektu výše uvedeného režimu potvrzujícího slibnost výsledků klinického hodnocení OCEANS a AURELIA, ponechali na udržovací léčbě bevacizumabem i gemcitabinem, po základní řadě devíti cyklů chemoterapie. A efekt této léčby je důkazem faktu znamého z řady klinických hodnocení s bevacizumabem, které byly zmiňovány, že inhibice angiogeneze je účinná ve všech liniích léčby ovariálního karcinomu, a to i v případě karcinomu pokročilého a relabujícího. Tady mám ještě závěry studie OCEANS, které jsme si vyslechli v předchozích prezentacích. Ty křivky, to je třetí průběžná analýza celkového přežití studie OCEANS, která byla prezentována na ESMO minulého roku. A tady je AURELIA, kde celkové prodloužení progression free survivalu všech užitých režimů bylo pozorováno ze tří celých čtyř na šest celých sedm měsíců. Já Vám děkuji za pozornost a děkuji za spolupráci Klinice zobrazovacích metod Fakultní nemocnice Plzeň, která nám velmi aktivně pomáhala v kontrolách, které bylo nutno provádět v rámci toho, že pojišťovna schvalovala úhradu této léčby.

Podcast

Přehrajte si zvukovou stopu videa:

Podívejte se i na další přednášky webcastu Brněnské onkologické dny 2013 - webcast.

Související články

Přednáška přináší přehled výsledků klinických studií fáze III, jež podávají důkazy úrovně 1 pro léčbu  pokročilého ovariálního karcinomu bevacizumabem v kombinaci s chemoterapií a následnou udržovací monoterapii bevacizumabem.

Avastin má dobře definovaný profil bezpečnosti a to na základě dat ze studií fáze III u různých typů nádorů a rozsáhlých dat z běžné praxe.

Žena, 54 let, anamnéza zvýšené teploty, bolestí břicha a pánve a častějšího močení po dobu několika týdnů; Nádorové plaky podél levé pánevní stěny se šířením do levého uterosakrálního ligamenta; Masa 6x4x4cm v retroperitoneu, v níž je zavzata aorta, dutá žíla a začátek dolní mezenterické tepny