Avastin v léčbě nemocných s metastazujícím kolorektálním karcinomem v 1. i vyšších liniích léčby

Přednáška MUDr. Jiřího Tomáška z 1. června 2010 je součástí onkologického videosatelitu natočeného pro portál MojeMedicína.

TIP: Pro lepší zážitek zvolte režim "Celá obrazovka" (ikonka vpravo dole na liště)

Video

Textový přepis

Tip: Kliknutím na místo v textu, přetočíte přehrávané video.

Cílená léčba v léčbě metastatického kolorektálního karcinomu zásadním způsobem pozitivně ovlivnila vyhlídky pacientů. Jedná se především o bevacizumab, který je v praxi nejdéle. Nověji je to také cetuximab a panitumumab. S příchodem cytostatik, irinotekanu a oxaliplatiny, které v kombinaci s režimy na bázi flurouracilu prodlužují medián přežití někam na hranici rok a půl. Při použití cílené léčby se přežití pacientů dostává nad dva roky, a jak ukážeme později, z dat, která jsou z registru... z avastinového registru... o pacientech, kteří jsou léčeni touto léčbou v České republice, tak výsledky jsou ještě lepší. Avastin je indikován u pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem v první linii léčby metastatického onemocnění, a to již od roku 2005. A nově, od jara roku letošního, to znamená od roku 2010, je indikován také v druhé linii léčby metastatického onemocnění. Použití Avastinu je zahrnuto jednak do mezinárodních doporučení, je to jednak NCCN doporučení, jednak jsou to evropská doporučení, a také jsou to doporučení České onkologické společnosti, kdy v posledním vydání vidíme, že Avastin je na základě výsledků klinických studií a dokázané účinnosti zahrnout jak pro podání pacientům, kteří jsou schopni intenzivní léčby, to znamená schopni léčby kombinovanou chemoterapií na bázi irinotekanu nebo oxaliplatiny, tak pacientů, kteří mají prospěch z šetrnější chemoterapie pouze na bázi flurouracilu, případně kapecitabinu. Avastin významným způsobem prodlužuje přežití bez progrese onemocnění. To znamená tu fázi onemocnění, kde je nemoc stabilní, obvykle je stabilní nebo se mírně zlepšuje také kvalita života pacienta. Toto bylo dokázáno jednak při kombinaci s irinotekanem, to bylo v Hurwitzově studii, kdy byl Avastin podáván v kombinaci s chemoterapií IFL, což je bolusové podání irinotekanu, fluorouracilu a leukovorinu. Je nutné říct, že tato kombinace, to znamená bolusové podání, bylo v roce 2000, kdy tato studie probíhala, standardem léčby. Teprve následně se ukázalo, že výhodnější je podání kontinuálního režimu s irinotekanem. Ale z výsledků studie je zřetelné, že pokud byla chemoterapie podána samotná, tak bylo přežití bez progrese onemocnění někde nad hranicí 6 měsíců - 6,2 měsíce. Po přidání Avastinu byla doba do progrese onemocnění 10,6 měsíců, a toto bylo vysoce signifikantní. V druhé linii léčby, pokud je použit Avastin, máme podobná data, a to ve studii, kdy bylo testováno použití Avastinu v kombinaci s chemoterapií FOLFOX, tak opět, pokud byla chemoterapie použita samotná, tak přežití bez progrese onemocnění se pohybovalo kolem 4,7 měsíce. Po přidání Avastinu se medián zvedl na 7,3 měsíce, což je zase vysoce signifikantní. Tato data dále potvrdila řada dalších klinických studií třetí a čtvrté fáze, a to jak v kombinaci s irinotekanem, tak v kombinaci s oxaliplatinou. A ve všech tady těchto studiích, tedy těchto sledováních, se ukazuje, že doba bez progrese onemocnění naprosto konzistentně přesahuje 10 měsíců, pokud je Avastin podán v první linii metastatického onemocnění. Co je významné, tak Avastin prodlužuje také celkové přežití, a to jak při podání v první linii metastatického onemocnění kolorektálního karcinomu, tak při podání v druhé linii. Poprvé to bylo zase dokázáno v Hurwitzově studii, kde střední délka přežití samotnou chemoterapií dosáhla 15,5 měsíce, po přidání Avastinu to bylo 20 měsíců, a tento rozdíl byl vysoce signifikantní. Při podání v druhé linii metastatického onemocnění byl kombinován FOLFOX opět s Avastinem proti chemoterapii samotné, a zase došlo k prodloužení přežití z 10 na nějakých necelých 13 měsíců. A zase tento rozdíl byl vysoce signifikantní. Výsledky byly potvrzeny - jak jsem již zmínil - velkými observačními studiemi. Byla to jednak studie BRiTE a jednak studie BEAT, kde když si všimneme, tak ty výsledky jsou prakticky obdobné, kde medián přežívání se pohybuje a lehce přesahuje 22 měsíců, a progression-free survival, to znamená přežití přežití bez progrese onemocnění, se pohybuje kolem 10 měsíců. Je zajímavé, že obě dvě tyto studie mají ty výsledky prakticky stejné, a nyní uvidíme výsledky z našeho registru, z avastinového registru, jsou to na čeští pacienti, do kterých bylo v tomto případě zahrnuto něco přes... nebo tyto výsledky byly hodnoceny v případě, kdy bylo v registru zařazeno něco přes 1000 pacientů. A vidíme, že medián přežití je 29,3 měsíce. Je to více, než bylo v předchozích studiích, než bylo ve studiích BRiTE a BEAT. Je to dáno pravděpodobně tím, že v České republice jsou Avastinem léčeni méně pokročilí pacienti. To znamená, do onkologických center jsou odesíláni pacienti v pravděpodobně lepším klinickém stavu, s menším rozsahem metastatického onemocnění. Jiné vysvětlení nebylo nalezeno. U všech cílených léků - nejen kvůli nákladům na léčbu, ale také kvůli případné toxicitě, která je s jejich podáním spojena - je snaha najít nějaký prediktivní faktor, podle kterého by šlo určit pacienty, kteří mají prospěch z podání cílené léčby, a pacienty, pro které je vhodný postup bez tady těchto léků. V případě bevacizumabu nebyl doposud nalezen žádný prediktivní parametr, podle kterého by šlo pacienty vhodné pro léčbu Avastinem určit, respektive pacienty, kterým by neměl být Avastin podán. Ukazuje se, že Avastin je vhodný prakticky pro všechny pacienty, pro které není jasná kontraindikace, ke které patří především gravidita a alergie na Avastin. Všechny ostatní nežádoucí účinky, které jsou spojeny s podáním Avastinu, jsou dobře zvladatelné. Co je dále významné - že Avastin je třeba podávat až do progrese onemocnění. Samozřejmě, podáváme ho dohromady s chemoterapií, ale po určité době může být chemoterapie vysazena, ať z důvodu toxicity, nebo dosažení kumulativní dávky. Je důležité Avastin podávat až do progrese. Bylo to dobře patrno ve studii třetí fáze NO16966, kde byla testována chemoterapie FOLFOX proti FOLFOXu s bevacizumabem. A ukázalo se, ukázalo se, že v případě, že byl Avastin vysazen zároveň s chemoterapií po dosažení... poté, co se objevila nějaká toxicita, tak pacienti dopadali hůře, než pokud byl bevacizumab vysazen až při progresi onemocnění. Proč bylo vysazován Avastin zároveň s chemoterapií? Bylo to proto, že tato znalost v době provádění studie ještě nebyla. To bylo prokázáno teprve až touto studií. Vidíme, že všichni pacienti, pokud byli do této studie zahrnuti, to znamená, ať jim byl Avastin vysazen kdykoliv, před progresí i po progresi, tak proti ramenu se samotnou chemoterapií byl progression-free survival 9,4 měsíce oproti Avastinu, proti 8 měsícům s chemoterapií samotnou. Ale pokud se udělalo potom zvlášť hodnocení skupiny pacientů, kterým byl podáván Avastin až do progrese, tak se ukázalo, že progression-free survival tady těchto pacientů je 10,4 měsíce proti 7,9 měsícům pacientů, kteří byli léčeni chemoterapií samotnou. A tento rozdíl je vysoce signifikantní. Je otázka, kdy pacienta vysazovat... Je otázka, kdy Avastin vysadit. Víme, že by měl být podáván minimálně do progrese onemocnění, a z velkých observačních studií se ukázalo, že pokud byl Avastin ponechán v léčbě i po první progresi, tak pacienti léčení Avastinem v podstatě v druhé linii chemoterapie s ponechaným Avastinem z první linie dopadali lépe, než pacienti, kterým byl Avastin vysazen po první progresi. Tento fakt není dokázán zatím žádnou randomizovanou studií, ale je pravda, že v současné době probíhá relativně velká randomizovaná studie třetí fáze, která by... snahou které je dokázat, že Avastin... že z Avastinu mají prospěch také pacienti po první progresi, nebo po relapsu onemocnění, pokud se jim vymění chemoterapie a je jim podáván také v druhé linii. Dobrá tolerance Avastinu je zřejmá ze zkušeností s podáním u více než půl milionu pacientů v běžné praxi po celém světě, a jednou z velkých studií byla už zmíněná studie BEAT. Zde vidíme na tomto grafu její výsledky, kde v podstatě jsme se setkali s toxickými nebo s nežádoucími účinky třetího a čtvrtého stupně v maximálně 5 %, a to se týká hypertenze, která obecně je velmi dobře zvladatelná u pacientů léčených Avastinem. Proteinurie krvácení, perforace gastrointestinálního traktu, se objevuje především v případě většího postižení střeva, pravděpodobně primárním nádorem, nebo pokud je větší objem metastáz o peritoneu. Komplikované hojení ran se v tomto případě objevilo v jednom procentu, podobně jako arteriální tromboembolické příhody. Co se týká žilních tromboembolických příhod, tak riziko spojené s podáním Avastinu je pouze mírně zvýšené, a toto riziko bylo dokázáno až velkou metaanalýzou několika velkých studií třetí fáze. Ale je významně menší než tady toto riziko arteriální tromboembolické příhody. Který pacient je tedy vhodný k podání Avastinu? Ta otázka by měla být spíš... znít tak, komu Avastin nepodat. Protože prakticky všichni pacienti s metastatickým kolorektálním karcinomem jsou vhodní pro léčbu Avastinem. To znamená, pokud máme pacienta s metastatickým karcinomem, tak pokud nejde o těhotnou ženu, anebo není alergický pacient na Avastin samotný, tak všichni ostatní pacienti budou mít prospěch z podání Avastinu. Věkový limit pro podání Avastinu také není žádný. Ukazuje se, že jak pacienti mladšího věku, tak pacienti vyššího věku nad 65 nebo i nad 75 let, u všech byl pozitivní vliv... pozitivní význam Avastinu zaznamenán. Nebyly také, jak jsem již zmínil, zaznamenány žádné další prediktivní parametry, podle kterých bychom se mohli orientovat a případně vytypovat některé pacienty, kteří nemají prospěch z Avastinu. Zde zase vidíme výsledky z českého registru pacientů. Jsou velmi zajímavé. Na tomto grafu jsou hodnoceni zvlášť pacienti do 65 let a zvlášť pacienti nad 65 let, a vidíme, že medián celkového přežití se v obou těchto dvou skupinách pohybuje těsně nad 29 měsíců, což je zase ve srovnání s těmi registry, kde ze Spojených států, nebo ten evropský registr, to jsou registry BEAT a BRiTE, tak je to v podstatě o 6 měsíců delší medián přežití, a týká se to jak skupiny mladších pacientů, tak právě pacientů starších. A také jednoleté přežití, nebo pravděpodobnost jednoletého přežití u mladších i u starších pacientů, je stejné, dosahuje někde kolem 85 %. Totéž se týká dvouletého přežití. A tato data jsou všecha signifikantní. To znamená, není žádný signifikantní rozdíl mezi tím, jestli podáváme Avastin mladším nebo starším pacientům - všichni mají z tohoto prospěch. V posledním roce a půl začíná být velmi populární téma, otázka pacientů, u kterých je testována... je tu testován stav onkogenu KRAS. Pro pacienty s divokým typem KRAS máme dvě možnosti, co jim podat. Jakou biologickou léčbu, jestli je to bevacizumab, nebo jsou to inhibitory EGFR. Podle současných dat nebyla prokázána superiorita cetuximabu proti bevacizumabu. A co víme, že tyto léky nemůžeme podat současně. Stejně tak nemůžeme dohromady podat bevacizumab, tedy Avastin, společně s panitumumabem, Vectibixem. Toto bylo dokázáno ve studiích BOND-2, PACCE, CAIRO2. Ukazuje se, že zkrátka nemůžeme pacientovi dát vše, co máme. Maximálně tuto léčbu... nebo pacienti budou mít z této léčby prospěch, pokud bude tato léčba podána sekvenčně. Ukazuje se, že bevacizumab je velmi účinný, pokud je podán v první nebo v druhé linii. U inibitorů EGFR je tato účinnost podle dat, která jsou relativně časově zralá, hlavně v pozdějších liniích. Ale je pravda, že jak cetuximab, tak panitumumab má data také k podání v první linii metastatického kolorektálního karcinomu. Jasnou odpověď na to, jakou léčbu... jakou optimální léčbu podat pacientům s divokým typem KRAS, by měla přinést velká robustní studie, která probíhá v současné době. Je to studie třetí fáze. Pacienti, nebo randomizovaní pacienti, jsou léčeni buď chemoterapií FOLFOX nebo FOLFIRI. Jsou randomizováni poté do ramene bevacizumabem nebo cetuximabem, a je důležité, že do této skupiny jsou zařazováni pouze pacienti s divokým typem KRAS. Ve studii by mělo být zařazeno 2900 tisíce pacientů. Myslím si, že to budou velmi silná data. Na publikaci výsledků si musíme ještě nějakou dobu počkat. Jaká jsou tedy o Avastinu jasná fakta? Avastin prokazatelně prodlužuje přežití, pokud je podán v první a v druhé linii. A tyto výsledky byly potvrzeny řadou klinických studií, a stejně tak daty, která jsou získána potom už z běžné klinické praxe. A máme je potvrzena... máme tato data potvrzena také v českém registru pacientů léčených Avastinem. Víme, že účinek Avastinu není závislý na stavu KRAS a nebyl nalezen doposud žádný jiný laboratorní nebo jakýkoliv jiný prediktivní parametr, podle kterého bychom mohli selektovat pacienty, které neléčit Avastinem. Víme, že bychom měli podávat Avastin až do progrese onemocnění, takto budou mít z tohoto pacienti maximální benefit. A víme, že toxicita spojená s podáním Avastinu je malá, naprosto dominantně tam převažuje toxicita, která je spojena s chemoterapií, která Avastin doprovází. A víme, že jak staří, tak mladí pacienti mají z této léčby prospěch. Léčba Avastinem je hrazena z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Měla by být nabídnuta všem pacientům, nebo by minimálně být uvažována u všech pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem, a tito pacienti by měli být minimálně konzultování v komplexních onkologických centrech, kde tato léčba může být realizována.

Podcast

Přehrajte si zvukovou stopu videa:

Podívejte se i na další přednášky webcastu Onkologický videoseminář.

Vložit komentář

Autor komentáře
Text komentáře
Akce

Související články

Jaké nové studie přinesl letošní kongres ASCO v oblasti léčby kolorektálního karcinomu? Přednáška představuje výsledky studie III. fáze CALGB 80405 a FIRE-3. 

Přednáška podává pohled na data z registru CORECT z pohledu věkového složení léčených pacientů.  

Jaké jsou léčebné cíle u pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem? Přednáška představuje analýzu z registru CORRECT, ve které je zpracováno jak hodnotí lékaři své pacienty, kteří jsou léčeni cílenou léčbou v 1. linii z hlediska resekability metastáz při zahájení léčby. Přednáška se věnuje léčbě metastatického karcinomu kolorekta bevacizumabem, výsledkům léčby z registru CORECT a představuje velkou klinickou studii fáze III.