Bevacizumab a kolorektální karcinom: klinická data a zkušenosti z praxe

Přednáška, která zazněla na Brněnských onkologických onkologických dnech v roce 2014, shrnuje data o léčbě kolorektálního karcinomu Avastinem. Jde o výsledky klinických studií fáze III, které jsou doplněny observačními daty a to jak zahraničními, tak tuzemskými z registru CORECT. Všechny výsledky konzistentně dokládají, že bevacizumab významně prodlužuje pacientům život při zachování jeho kvality. Přednášející se také zabývá podáním bevacizumabu po progresi onemocnění po předchozí léčbě bevacizumabem (studie ML18147), přínosem udržovací terapie Avastin + Xeloda (studie CAIRO3), podáním této kombinace seniorům (studie AVEX, vlastní zkušenosti) a také výsledky velmi diskutované studie FIRE-3.

TIP: Pro lepší zážitek zvolte režim "Celá obrazovka" (ikonka vpravo dole na liště)

Video

Textový přepis

Tip: Kliknutím na místo v textu, přetočíte přehrávané video.

Vážené dámy, vážení pánové, kolorektální karcinom je druhá nejčastější malignita ve vyspělých zemích světa i v České republice. Jeho incidence neustále vzrůstá a i vzhledem k pokročilosti diagnostiky preventivních programů, odborných programů pro pacienty, přicházejí pacienti do ordinace a v době diagnózy asi 30 procent pacientů má už založené vzdálené metastázy. 50 procent pacientů třetího klinického stádia zmetastazuje i přes adjuvantní léčbu do 2 let po operaci. Takže vlastně v praxi klinického onkologa velká většina klientů jsou pacienti s metastazujícím kolorektálním karcinomem. Jaká je volba optimální terapie, jaký je léčebný algoritmus v klinické praxi? Čím se řídíme? Výsledky klinických studií, účinností léčby, bezpečností léčby a kvalitou života nemocných. Jaké má postavení bevacizumab v léčbě kolorektálního karcinomu v roce 2014? Co se týče účinnosti v první linii léčby u metastatického kolorektálního karcinomu, tak 8 studií fáze III, celkem 3700 pacientů bylo hodnoceno a byla prokázána účinnost, jak v prodloužení doby přežití, tak i v prodloužení intervalu bez nemoci. Tato data byla potvrzená observačními studiemi, do kterých bylo zahrnuto celkem 5400 pacientů, kdy bevacizumab prokázal klinický benefit v první linii léčby bez ohledu na chemoterapeutický režim. Ať je založený na irinotekanu, nebo oxaliplatině. Co se týče našich vlastních dat z České republiky, máme naši observační studií, a to registr CORECT. A zde můžeme vidět, že máme zařazeno téměř 5000 pacientů. A data, která jsou v registru CORECT, jsou podobná datům ve velkých observačních studiích, dříve citovaných. Co se týče doby do progrese i celkového přežití. Co je na registru CORECT výborné je, že si i můžeme zhodnotit vlastní centrum, jak léčíme. Tady jsem si dovolila ukázat data z Fakultní nemocnice Brno, kdy celkové přežití v první linii Avastinem i doba do progrese je stejná jako v celorepublikovém registru CORECT a i ve velkých observačních studiích. Co se týká léčby bevacizumabem po progresi po první linií léčby - je možno podat bevacizumab po progresi v první linii onemocnění? Na tuto otázku nám odpověděla studie TML (ML18147). Studie, která byla publikována na ASCO 2012. A její analýza dle stavu RAS a prvoliniové léčby byla publikována letos na GI ASCO. Pacienti, kteří byli léčeni v první linii Avastinem, po progresi, byla zvyšována chemoterapie, oxaliplatina za irinotekan a irinotekan za oxaliplatinu. A byli randomizováni do dvou ramen. V jednom rameni byli pouze pacienti s chemoterapií a ve druhém rameni byli pacienti s chemoterapií a bevacizumabem. Studie TML je první randomizovaná studie fáze III, která prokázala přínos pokračování léčby Avastinem přes progresi u pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem. Tato analýza ukazuje, že přínos není závislý ani na stavu RAS mutace, ani na chemoterapeutickém režimu. Co se týká udržovací léčby Avastinu, na letošním ASCO GI byla publikovaná studie CAIRO3. Design studie byl následující. Pacienti nepředléčení, s metastatickým kolorektálním karcinomem. Bylo jim podáno 6 cyklů XELOX s bevacizumabem. Pacienti, kteří odpověděli na léčbu, dosáhli celkové, parciální nebo stabilizace, byli randomizováni do dvou ramen. A to jednak do ramene observačního, tito pacienti byli pouze sledováni, a další rameno byli pacienti, kde měli udržovací léčbu kapecitabin s Avastinem. Po progresi byla znovu reindukce Avastin, XELOX. A touto léčbou byli pacienti léčeni do progrese. Primárním cílem studie byla doba do progrese po reintrodukci Avastinu a XELOXu. Sekundárním cílem byla doba do progrese při udržovací léčbě, celkové přežití, odpověď na léčbu. Co se týče primárního cíle, doba do progrese po druhé reindukci při podávání kombinace Avastin, Xeloda versus observace - signifikantně delší byla doba do progrese u ramene léčených Avastinem s Xelodou v udržovací léčbě. Co se týče doby do progrese při udržovací léčbě versus sledování - pacienti, kteří měli podávaný Avastin s Xelodou v udržovací terapii, měli signifikantně delší dobu do progrese v porovnání s observací. Co se týká celkového přežití, ukázalo se, že udržovací léčba Avastin + XELODA prodlužuje medián celkového přežití v porovnání s observačním ramenem. Kdybych měla shrnout studii CAIRO, tato studie je velmi pozitivní. Je to pozitivní studie, která prokázala signifikantní benefit v době do progrese bez příznaků nemocnění po druhé reindukci. A stejně tak byla pozitivní i analýza podskupin celkové přežití, doba do progrese při udržovací léčbě, odpověď na léčbu. Je otázka, jak dlouho udržovací léčbu u pacientů podávat. Moje nejoblíbenější studie je studie AVEX, asi tím, že začínám stárnout. Je to studie, která se zabývá léčbou seniorů. Je možná léčba seniorů kombinací biologické léčby a chemoterapie? Na to velmi dobře odpovídá studie AVEX v první linii léčby u pacientů starších 70 let. V jednom rameni byli pacienti léčeni pouze kapecitabinem, v druhém rameni dostávali bevacizumab s kapecitabinem. A bylo vlastně prokázáno - doba do progrese byla delší u pacientů léčených biologickou léčbou. Stejně tak vlastně i doba přežití byla delší u pacientů v kombinované léčbě. Co je velmi důležité, profil toxicity u našich seniorů - profil toxicity nebyl v rameni s bevacizumabem horší oproti samotné chemoterapii. Takže u pacientů nad 70 let byla prokázána účinnost bevacizumabu za přijatelné toxicity. A je možné tyto pacienty touto léčbou velmi úspěšně léčit. Zde je vlastně analýza našich pacientů z Fakultní nemocnice Brno, kdy jsme si vzali medián v průměru 65 let. A velmi zajímavý je výskyt onemocnění za posledních - od roku 2006 do roku 2010. Zde vidíme, jak stoupá počet pacientů ve čtvrtém klinickém stádiu s věkem. Zde vidíme výsledky přežití u pacientů od zahájení této léčby s Avastinem ve Fakultní nemocnici Brno. A ta data jsou stejná nebo podobná jako ve studií AVEX. A zde doba do progrese od zahájení léčby Avastinem. Nejdiskutovanější studie za poslední rok je studie FIRE 3. Studie FIRE 3 byla publikovaná na ASCO 2013 a diskuse se vede o tom, zda je potřeba změnit léčbu v první linii u pacientů RAS wild type. Zda bevacizumab v první linii u pacientů RAS wild type je správná léčba. Je čas na změnu léčebné strategie? Co se týče studie FIRE, primárním cílem bylo dosažení celkové odpovědi. Pacienti neléčení, s RAS mutací i bez mutace byli zařazeni do dvou ramen. Bevacizumab s FOLFIRI a cetuximab s FOLFIRI. Byli léčeni do progrese. Primárním cílem byla celková odpověď, sekundárním cílem byla doba do progrese. Co se týká výsledků studie FIRE, primárního ani sekundárního cíle v této studii nebylo dosaženo. Pacienti byli léčeni v první linii 5 měsíců. Doba do progrese je 10 měsíců a křivky se nám začínají rozbíhat ve 24 měsících. Co se stalo za 24 měsíců? Analýza podle RAS a hodnocení odpovědi - pacienti, kteří byli léčeni RAS wild type, mají větší procento odpovědí u FOLFIRI + cetuximab oproti FOLFIRI + Avastin, ale není tam signifikantně větší rozdíl. Co se týče u pacientů RAS mutovaných, je signifikantně větší rozdíl v rameni pacientů léčených bevacizumabem a irinotekanem. Co se týče doby do progrese, doba do progrese je u obou ramen pacientů dle RAS analýzy stejná, 10,4 a 10,2 měsíce u mutovaných / nemutovaných. Co se týče pacientů s mutací RAS, doba do progrese v rameni FOLFIRI + Avastin je signifikantně delší než FOLFIRI + cetuximab. Co se týče celkového přežití, u pacientů RAS wild type doba celkového přežití u FOLFIRI + Avastin je o 7 měsíců kratší než u pacientů léčených FOLFIRI + cetuximab. U pacientů mutovaných, FOLFIRI s Avastinem je doba celkového přežití signifikantně vyšší než u FOLFIRI s cetuximabem. FIRE 3 je vlastně negativní studie. Neprokázala primární cíl, celkové procento odpovědí. Cetuximab neprokázal superioritu v celkovém procentu odpovědí ani v mediánu doby do progrese u KRAS wild type i u KRAS mutovaných pacientů. Jestliže KRAS wild type je prediktivním faktorem pro odpověď na léčbu cetuximabem, pak by se odstranění skupiny RAS mutovaných pacientů mělo promítnout do dalšího klinického benefitu. Zlepšení celkové odpovědi a doby do progrese u pacientů s RAS wild type. Rozdíl v mediánu celkového přežití není dán volbou první linie ani druhé linie léčby ani podle stavu RAS. Není vlastně známá třetí linie léčby, kolik pacientů v kterém rameni bylo léčeno ani skladba pacientů, kteří dosáhli resekce jater. Jasnou a přímou odpověď čekáme od nezávislé akademické studie CALGB, která bude publikovaná na ASCO. Co se týče ESMO komentáře profesora Tabernera, je otázka, zda měly výsledky studie FIRE změnit rozhodování v reálné klinické praxi. Celkový počet odpovědí a doba do progrese jako sekundární cíl jsou srovnatelné u pacientů jak s RAS wild type, tak u pacientů s RAS mutovanou populací. Důležitá je limitace počtu pacientů léčených biologickou léčbou v první linii po progresi. V rameni s bevacizumabem to bylo 41 pacientů léčeno anti EGFR a v rameni s anti VEGF to bylo 45 procent pacientů. Toto není vlastně dostatečné pro sledování efektu sekvenční léčby. Ideální by bylo v druholiniové léčbě aspoň 75 procent pacientů. Je otázka, zda sekvence biologické léčby ovlivňuje medián celkového přežití. Dochází ke změně biologické povahy onemocnění? Je důležité vyčkat výsledků studií, a to jednak studie fáze III CALGB 80485 a další studie fáze III GERCOR STRATEGIC, která hodnotí přímo sekvenční podání u metastatického kolorektálního karcinomu. Co se týče studie CALGB, kdy očekáváme výsledky na ASCO, je to studie, kdy vstupní kritéria jsou pacienti s metastatickým kolorektálním karcinomem RAS wild type ECOG 0 až 1. A plánovalo se zařadit 2900 pacientů. Byla tři ramena studie, rameno FOLFOX nebo FOLFIRI s bevacizumabem a s cetuximabem bylo v roce 2009 uzavřeno. Takže zůstala dvě ramena na hodnocení, FOLFOX nebo FOLFIRI s bevacizumabem a FOLFOX nebo FOLFIRI s cetuximabem. Primárním cílem studie je celkové přežití, sekundárním cílem jsou odpovědi, doba do progrese, doba trvání léčebné odpovědi a také dosažení resekability u neresekabilních metastáz. Výsledky čekáme na ASCO 2014. Co se týče guidelines v České republice, ty jsou upravovány takzvanou Modrou knihou. Teď máme další analýzu k 1. 3. 2014. Když se podíváme na doporučenou léčbu v první linii u pacientů RAS wild type, je zde doporučení jak pro bevacizumab, panitumumab i cetuximab do první linie. Co se týče druhé linie progrese po Avastinu, pokračování možnosti Avastinu je doporučené, ale zatím nám neumožňuje úhradová vyhláška. Stejně tak platí první linie i pro chemoterapeutické režimy na bázi irinotekanu. Když se podíváme na farmakoekonomiku, vidíme rozdíly v ceně jednotlivých preparátů, a to jednak za 1 cyklus a jednak za 3 měsíce léčby. Jaká je vlastně optimální léčebná strategie? Tato otázka byla položena na satelitním sympóziu ASCO GI panu profesorovi Grotheymu. Byl tam modelový pacient středního věku s neresekabilními plicními a jaterními metastázami. Samozřejmě tento pacient musí být testovaný a podle mutace nebo wild type je řízena léčba. Pacienti s RAS mutací, udává se, že jich může být už kolem 55 procent, pacienti RAS wild type 45 procent. U pacientů RAS mutovaných do první linie patří bevacizumab v kombinaci s chemoterapií, do druhé linie po progresi anti VEGF inhibitor dohromady s chemoterapií. Ve třetí linii regorafenib, ve čtvrté linii best supportive care. Velmi zajímavý názor byl u pacientů RAS wild type. Do první linie pacienti léčeni bevacizumabem, po první progresi pokračování bevacizumabu a změna chemoterapie. Anti EGFR terapie do třetí linie, regorafenib do čtvrté linie. Pacienti, kteří byli v první linii léčeni anti EGFR inhibitory s chemoterapií, ve druhé linii bevacizumab s chemoterapií a ve třetí linii regorafenib. Co se týče recentního pohledu na chemobioterapii v léčbě metastazujícího kolorektálního karcinomu, pacienti RAS wild type - dostupná data prokazují účinnost jak bevacizumabu, cetuximabu i panitumumabu v první linii léčby metastatického kolorektálního karcinomu. U pacientů RAS mutovaných je účinnost bevacizumabu v první linii stěžejní. Jediná možná léčba v první linii je podání bevacizumabu. Co se týče populace starších pacientů, byl prokázán klinický benefit přidání bevacizumabu k chemoterapii, kdy tato léčba je bezpečná a účinná. Co se týče kvality života, kvalita života pacientů s bevacizumabem - ta léčba není zatížena závažnou kožní toxicitou, která pacienty obtěžuje. Je důležité, aby před nasazením anti EGFR terapie samozřejmě byla vyšetřena RAS mutace. Jak tedy léčit pacienta s metastatickým kolorektálním karcinomem cílenou léčbou počátkem roku 2014? Cílem je prodloužit pacientovi život v jeho největší kvalitě. Pacient bez stanoveného statutu RAS nebo pacient RAS mutovaný do první linie bevacizumab. Pacienti RAS wild type - můžeme se rozhodnout, zda podáme bevacizumab, cetuximab, panitumumab. Tuzemská data bevacizumabu z registru CORECT nám ukazují výsledky za 8 let, 8 zkušeností a výsledků s bevacizumabem v léčbě metastatického kolorektálního karcinomu. A tato data jsou vlastně data našich pacientů a ukazují, že bevacizumab výrazně a významně prodlužuje kvalitu života, významně prodlužuje dobu do progrese onemocnění a ta léčba je bezpečná a je to velmi kvalitní život našich pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem. Děkuji za pozornost.

Podcast

Přehrajte si zvukovou stopu videa:

Podívejte se i na další přednášky webcastu Brněnské onkologické dny 2014 - webcast.

Podívejte se i na další přednášky webcastu Současná role VEGF protilátek v léčbě nádorových onemocnění - webcast.

Související články

Jaké nové studie přinesl letošní kongres ASCO v oblasti léčby kolorektálního karcinomu? Přednáška představuje výsledky studie III. fáze CALGB 80405 a FIRE-3. 

Přednáška podává pohled na data z registru CORECT z pohledu věkového složení léčených pacientů.  

Jaké jsou léčebné cíle u pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem? Přednáška představuje analýzu z registru CORRECT, ve které je zpracováno jak hodnotí lékaři své pacienty, kteří jsou léčeni cílenou léčbou v 1. linii z hlediska resekability metastáz při zahájení léčby. Přednáška se věnuje léčbě metastatického karcinomu kolorekta bevacizumabem, výsledkům léčby z registru CORECT a představuje velkou klinickou studii fáze III.