Bevacizumab v léčbě metastazujícího kolorektálního karcinomu u pacientů starších 65 let

Metastazující kolorektální karcinom je považován za velmi závažné onemocnění a tvoří asi jednu třetinu nově diagnostikovaných onemocnění kolorektálním karcinomem. Za posledních 15 let jsme svědky nebývalého rozvoje léčby této malignity.

MUDr. Eugen Kubala
FN Motol, Praha

článek byl publikován s laskavým souhlasem autora a společnosti Ambit Media, a.s.

S podpůrnou léčbou byli pacienti schopni přežít pouhých 6 měsíců. Zařazení fluoropyrimidinů vedlo k prodloužení celkového přežití na 10–12 měsíců, přidání nových léků oxaliplatiny a irinotekanu prodloužilo postupně přežití na více než 20 měsíců, a po přidání biologické léčby s bevacizumamem je dosahováno přežití až kolem 30 měsíců.
Bevacizumab je protilátka proti vaskulárnímu endoteliálnímu růstovému faktoru (VEGF), který je nejdůležitějším proangiogenním faktorem ve vývoji cévního nádorového řečiště. Je humanizovanou monoklonální protilátkou proti VEGF, váže se na VEGF, a zabraňuje tak interakci mezi VEGF a jeho receptory VEGFR1 a VEGFR2 na povrchu endotelových buněk.
Dvě třetiny pacientů s nově diagnostikovaným metastazujícím kolorektálním karcinomem jsou ve věkové skupině nad 65 let. Vyvstává tedy otázka, zda moderní onkologická léčba, obsahující radikální chemoterapii, biologickou léčbu a často i chirurgický radikální výkon (metastazektomie), je vhodná i pro pacienty starší 65 let.
Jako léčba první linie metastazujícího kolorektálního karcinomu jsou doporučeny kombinace fluorouracilu s bevacizumabem. Doporučení vychází z výsledku provedených studií, především studie Hurwitze a spol. (N Eng J Med 2004), která prokázala, že přidání bevacizumabu ke kombinaci irinotekan/ fluorouracil (IFL) prodlouží celkové přežití z 15,6 na 20,3 měsíce a snižuje riziko úmrtí o 34 %. Přidání bevacizumabu k chemoterapii přitom nevedlo ke zhoršení snášenlivosti léčby. Přes tyto poznatky panují mezi lékaři určité pochybnosti a rozpaky, zda není tato léčba příliš riziková pro starší pacienty, a z jejich nejistoty také vyplývá určitá zdráhavost podstupovat tuto léčbu ze strany nemocných.
Pokusem o rozptýlení těchto obav je článek „Addition of bevacizumab to fluorouracil-based first- -line treatment of metastatic colorectal cancer: pooled analysis of cohorts of older patients from two randomized clinical trials“ autorů Kabbinavara a spol., kteří analyzovali výsledky dvou podobných studíí se zaměřením na věkovou skupinu pacientů nad 65 let.

Obě studie byly obdobně navrženy a strukturovány. Pacienti s metastazujícím kolorektálním karcinomem museli být bez jakékoliv předchozí chemoterapie či biologické léčby a museli mít měřitelnou lézi a histologicky potvrzený karcinom tlustého střeva. Pro výběr pacientů byla stanovena kritéria zahrnující celkový stav, která vylučovala pacienty s poruchou renálních funkcí, s nutričními poruchami (sérový albumin pod 35 g/l), pacienty, jejichž stav vyžadoval dlouhodobé užívání kyseliny acetylsalicylové (nad 325 mg/den), pacienty, jimž byly podávány plné dávky antikoagulační léčby, a pacienty s mozkovými metastázami.

Léčba

Chemoterapie byla podávána ve standardním dávkování IFL (irinotekan 125 mg/m2, fluorouracil 500 mg/m2, leukovorin 20 mg/m2 i. v. jako bolus 1× týdně po 4 týdny, opakováno za 6 týdnů) a FU/LV (leukovorin 500 mg/m2 infuze, FU 200 mg/m2 jako bolus 1× týdně po 6 týdnů, opakováno za 8 týdnů). Bevacizumab byl podáván ve standardním dávkování 5 mg/kg tělesné hmotnosti 1× za 14 dní. Léčba byla podávána do progrese onemocnění.

Způsoby hodnocení

Výsledky léčby byly standardně hodnoceny podle kritérií RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), hodnocení vedlejších účinků a bezpečnosti podání léčby prováděl CTCNCI (Common Toxicity Criteria of the National Cancer Institute).

Vyhodnocení výsledků

Z obou studií bylo vybráno 439 pacientů starších 65 let, kteří tvořili 43 % všech zařazených pacientů; z nich 276 (63 %) bylo starších 72 let a průměrný věk činil 72,0 roku. Skupiny se nelišily složením podle v pohlaví, rasy a etnika. Status podle ECOG byl rovněž v obou skupinách stejný. 218 pacientů bylo léčeno chemoterapií + bevacizumabem a 221 dostávalo chemoterapii + placebo. V celkovém přežití bylo dosaženo prodloužení o 5 měsíců (19,3 vs 14,3 měsíce; HR = 0,70; 95 % CI; 0,55–0,9; p = 0,006). Tříměsíční prodloužení doby do progrese odpovídalo výsledkům v obou studiích nezávisle na věku (9,2 vs 6,2; HR = 0,52; 95% CI: 0,40–0,67; p < 0,0001). Objektivní odpovědi bylo dosaženo u 34,4 % pacientů, jimž byl podáván bevacizumab, proti 29,0 % bez bevacizumabu.
Zajímavá byla analýza u skupiny pacientů nad 70 let, kde v celkovém přežití byl rozdíl 6,1 měsíce (18,7 vs 12,6 měsíce; HR 0,69; 95% CI: 0,51–0,93; p = 0,015) a doba do progrese se lišila o 3 měsíce (9,2 vs 6,2 měsíce; HR = 0,51; 95% CI: 0,37–0,70; p < 0,0001). Výsledky ve starších věkových skupinách odpovídaly celkovým výsledkům studie. Rozdíl v objektivní odpovědi nebyl statisticky významný.
Výsledky byly obdobné jako v celé populaci, bez vlivu věkového rozdílu.
Zařazení bevacizumabu do léčby u starších věkových skupin přináší těmto pacientům stejný prospěch jako ostatní populaci. Určité rozpaky přinesla analýza výsledků celkového přežití (OS) ve dvou studiích, v nichž nebyl podáván irinotekan (OS: HR 0,70 vs 0,66). Zde se potvrdilo, že pouhá kombinace FU/LV není tou nejlepší volbou pro kombinaci s biologickou léčbou. Zařazení dalších léků – oxaliplatiny a irinotekanu – vedlo ke zlepšení účinnosti léčby metastazujícího kolorektálního karcinomu.
Nebyl shledán žádný rozdíl při porovnání počtu úmrtí způsobených nemocí (8,8 % vs 6,7 %) ani v počtu případů progrese (1,8 % vs 1,4 %). Počet případů přerušení léčby pro výskyt komplikací (14,8 % vs 12,0 %) nebyl statistický významný. Výskyt kardiovaskulárních i gastrointestinálních obtíží byl v obou skupinách stejný.
Rozhodující bylo vyhodnocení nežádoucích vedlejších účinků a komplikací způsobených léčbou s bevacizumabem a bez něj. Byly pečlivě vyhodnoceny komplikace, které by mohly být způsobeny vlivem bevacizumabu. Počet tromboembolických komplikací byl ve skupině s bevacizumabem 7,8 % proti 2,8 % ve skupině s placebem. Gastrointestinální perforace (gastrointestinální absces, perforace, fistula nesouvisející s chirurgickou léčbou) byly ve skupině s bevacizumabem zaznamenány u 2,9 % pacientů, skupina s placebem byla bez těchto komplikací.
Výskyt komplikací jako krvácení, hypertenze, proteinurie a albuminurie nebyl ve skupině s bevacizumabem významně vyšší. Jedině hypertenze se ve skupině s bevacizumabem vyskytovala významně častěji – 13,8 % proti 1,8 % u placeba. Tento jev je prakticky stejný u všech pacientů léčených bevacizumabem. Hypertenze je však dobře ovlivnitelná komplexní terapií, a není tedy důvodem k přerušení léčby.
Nejzávažnějším důsledkem léčby bevacizumabem je tromboembolická komplikace, a zejména embolie plicní. Její výskyt byl ve skupině s bevacizumabem překvapivě 5,3 % proti 6,5 % ve skupině s placebem – snad proto, že ve skupině se zvýšeným rizikem byla věnována větší pozornost prevenci. Počet nežádoucích účinků a komplikací u pacientů nad 65 let léčených s přidáním bevacizumabu nebyl vyšší než v ostatní populaci. Ukazuje se, že biologická léčba bude mít stejný pozitivní přínos pro starší pacienty. Výskyt hypertenze se v této skupině sice výrazně zvýšil, ale pouze jeden pacient musel přerušit léčbu. S takovým omezením se můžeme setkat i u mladších pacientů.
Bevacizumab je nyní standardně řazen do první line léčby metastazujícího kolorektálního karcinomu. Ve druhé linii biologické léčby je u skupiny pacientů s K-ras wild typem doporučen cetuximab. Ani zde nebyly pozorovány u starších věkových skupin významné rozdíly, které by vedly k omezení jeho používání.

Závěr

Biologická léčba se stala významnou součástí onkologické léčby a významně ovlivnila léčebné postupy. Postupné odhalování biologického chování nádoru a jeho genetické výbavy umožňuje provádět cílenou léčbu šitou přímo na míru každému pacientovi. Tento trend bude stále více ovlivňovat přístup k léčbě nádorových onemocnění. Rozhodující nebude věk nemocného, ale molekulárně biologická a genetická analýza nádoru, která určí, jakým způsobem bude léčba vedena.
Bevacizumab je jednou z prvních látek, která byla standardně zařazena do léčby celé řady jiných nádorů. Jeho vedlejší účinky nejsou závislé na věku nemocného a je plně účinný u všech věkových skupin. V léčbě metastazujícího kolorektálního karcinomu má nezastupitelné místo.

Literatura

  • Kabbinavar FF, Hurwitz HI, Yi J, Sarkar S, Rosen O. Addition of bevacizumab to fluorouracil-based first-line treatment of metastatic colorectal cancer: pooled analysis of cohorts of older patients from two randomized clinical trials. J Clin Oncol 2009;27(2):199–205.

Komentář k článku: Fínek Jindřich: Bevacizumab v léčbě metastazujícího kolorektálního karcinomu u pacientů starších 65 let

Vložit komentář

Autor komentáře
Text komentáře
Akce

Související články

Ještě v nedávné době obsahovalo zadání vstupních kritérií prakticky všech studií – bez ohledu na typ a rozsah nádoru – jako nepřekročitelnou věkovou hranici 65 nebo maximálně 70 let.

Česká republika je celosvětově na vrcholu žebříčku incidence kolorektálního karcinomu. Každý rok je zhoubný nádor tlustého střeva zjištěn asi u 5 500 osob, karcinom konečníku je nově diagnostikován u 2 500 pacientů. Časná stadia onemocnění jsou vyléčitelná jednoduchými chirurgickými nebo endoskopickými výkony.

Mutace onkogenu K-ras se u nádorů kolorekta prokázala jako prognostický faktor a současně pro terapii modulátory EGFR jako faktor prediktivní.