Biologická léčba solidních nádorů dnes a zítra

Přednáška zazněla na satelitním sympóziu společnosti Roche, konaném v rámci Brněnských onkologických dnů dne 21. dubna 2011.

TIP: Pro lepší zážitek zvolte režim "Celá obrazovka" (ikonka vpravo dole na liště)

Video

Textový přepis

Tip: Kliknutím na místo v textu, přetočíte přehrávané video.

Dámy a pánové, já bych se věnovala tedy tomu, co je dnes a co nás v dalších obdobích čeká. V podstatě co se týče prediktorů účinnosti Avastinu, tam moc daleko nejsme, nevíme a neumíme příliš odhadnout, který pacient bude profitovat. Budeme se dále věnovat současnému stavu nových indikací, a to pohledu centrálních evropských úřadů, to znamená - co můžeme, co už máme povoleno, co je registrováno, na co máme úhradu. A v poslední řadě nové možnosti léčby nemocných s HER 2 pozitivním karcinomem žaludku. To, co je zítra a co je otevřené, jsou některé otázky, které proběhly v St. Gallen, dále pak testování HER 2 neu a novinky v této oblasti a nakonec bych zmínila registr patologů, i když tomu se bude samozřejmě daleko více věnovat člověk na to přímo povolaný, a to je profesor Ryška ve své přednášce, která bude zítra. To ještě zmíním. K tomu Avastinu. Pro nás kliniky jsou tyto grafy hezké, ale zas až tak úplně jim nerozumíme. Nicméně můžeme říct, že angiogeneze je velmi složitý proces připomínající mapu jakési železniční stanice. Určitě to je proces multifaktoriální a z toho i vyplývá, že tam je spousta těch faktorů, které jsou pro to, aby se ty cévy tvořily, pak jsou tam faktory, které jsou proti, aby se netvořily, a v nějaké rovnováze - nerovnováze se tam vytvoří síť a ten nádor roste. Naším cílem je udělat něco pro to, aby se tak nedělo. Není to jednoduché, protože těch zásahů můžeme udělat x a ta buňka je velice fikaná a zase si najde cestu, kterou to obejde. Proto ta identifikace prediktivních faktorů pro účinnost bevacizumabu a odpověď na léčbu bevacizumabu je zatím trošku ve hvězdách, my zatím neumíme definovat pacienta, který z toho určitě bude profitovat, který bude mít terapeutický benefit. Neumíme zase naopak ani definovat pacienty, u kterých to nemáme dávat a ušetříme a nebudeme ho tím trápit, protože na to neodpoví. To také neumíme říct. Existují určité angiogenní subtypy různých nádorů? Můžeme na to odpovědět? Asi v tuto chvíli těžko. Neumíme tedy tu populaci, která z toho bude mít lepší benefit přežití stanovit, nevíme ani jestli ta kombinace s tou chemoterapií, kterou máme definovanou u různých diagnóz, je ta pravá. Můžeme předvídat změnu? Že se nějakým způsobem právě ta buňka zachová tak, že obejde to, co už jsme jí zablokovali? Také to moc neumíme a ani neumíme monitorovat tuto změnu, neumíme jí identifikovat. Přestože se v řadě klinických studií, ať už se týkaly prsu, pankreatu a tak dále, jak to tady máte vyjmenováno, některé ty hodnotící biomarkery stanovovaly v plazmě, v tkáni, ve vzorku krve, nepřineslo to nic jednoznačného tak, aby se mohlo říct: ano tento marker je takový, že podle něj můžeme určit, že ten pacient bude a nebo nebude profitovat z léčby bevacizumabem. Takové střípky jsou tady u metastatického kolorektálního karcinomu, že v podstatě víme, že benefit léčby bevacizumabem není závislý na těchto faktorech. A určitá data z klinických hodnocení naznačila, že vyšší hladina vascular endothelial growth faktoru A a naopak nižší hladina neuropilinu může být spojena s delším progression free survival a vyšší CD 31 může být spojeno s delším přežitím. Ale opět - v jiných studiích se to nepodařilo zcela jednoznačně prokázat. Totéž u metastatického karcinomu prsu, opět tam byly určité známky, které mohly značit, že tam bude delší progression free survival, když tam bude vysoká hladina těchto faktorů, nebo dokonce u těchto může být spojena s lepším přežitím. Je na to doklad například v této studii. A teď budeme zase hádat, takže prosím vyberte správnou odpověď. Považujete Kras za určující prediktor léčby monoklonálními protilátkami anti EGFR jako dostatečně vymezující populaci a nebo, pokud už byla zveřejněna studie Nordic VII, si myslíte, že bude pro to, abychom mohli správně volit tyto monoklonální protilátky, potřeba k léčbě ještě dalších prediktorů? Prosím, hlasujte teď. Takže prosím odpověď. Ano, já si myslím, že pan profesor Ryška může být potěšen. Je to určitě jeho edukací. Je to tak, že v podstatě zjišťujeme, že nám k tomu asi nebude toto stačit, že to zcela jistě není jenom jednoznačná tato, ale že k tomu naopak potřebujeme další faktory, které nám upřesní tu populaci pacientů, kteří budou mít benefit z této terapie. Můžeme dál. Nyní se budeme věnovat karcinomu prsu, metastazujícímu, a léčbě Avastinem. Tady máme opět otázku. Je v současné době hrazena kombinace Avastin a paklitaxel v první linii léčby u metastatického karcinomu prsu? Ano, ne, nevím, ano, ale pouze hormon pozitivní pacientky. Prosím, hlasujte teď. A výsledek... Ty odpovědi můžeme hodnotit tak, že jsou velmi vyrovnané (smích). Samozřejmě je to ještě trošku taková kontraverzní situace. Ta data na to jsou, my na to tady můžeme odpovědět dalším diapozitivem. Prosím dál. Ten Avastin v kombinaci s paklitaxelem je indikován jako léčba první linie u nemocných s metastazujícím karcinomem. Ta indikace je v Evropě celkem jasná, od února 2011. Já si myslím, že Vás zvyklá to, co se děje v Americe, nicméně to není uzavřené. Není to zavržené, ale není to uzavřené. Má se o tom rozhodnout diskusí mezi registračními úřady a Genentechem, která má proběhnout v červnu. Pak bychom si mohli ten diapozitiv pustit znova a možná by to už vypadalo jinak. Takže další. Jenomže my tady vidíme, na tomto grafu, tam je trošku špatně vidět, že podle řešitelů i podle nezávislého hodnocení tam je signifikantní rozdíl, když se tam ten bevacizumab přidá. V progression free survival vidíte, že to je pět celých osm versus jedenáct celých čtyři nebo jedenáct celých tři, podle typu hodnocení. To znamená, že tam opravdu dochází k prodloužení přežití bez progrese, pokud je podána tato dvojkombinace. Tady vidíte ještě hodnocení podle jednotlivých podskupin. Jednak podle počtu metastatických lokalit, tak jak byl interval od ukončení adjuvance, stav hormonálních receptorů, zdali se jednalo o triple negativní anebo ostatní, jestli měly nebo neměly ty ženy adjuvantní léčbu, jestli měly taxany, na to bych upozornila. Vidíte, že tady je to hodně výrazné, že pokud tam byla účinnost těch taxanů už předtím, tak tam zase znovu jsou ty taxany velmi výhodné. A předchozí antracykliny. Nicméně je to všechno tedy na straně kombinace Avastin - paklitaxel oproti paklitaxelu samotnému. Tady ještě celkové přežití. To je ta podskupina, na kterou jsem upozorňovala. Ti nemocní, kteří měli už předtím léčbu taxany, ti profitují nejvíce. Je to statisticky významné. A tady je metaanalýza pro triple negativní. Víte, že toto je skupina, která nás trápí nejvíce, je to pro nás největší terapeutický oříšek. Tam opět přidání bevacizumabu k taxanu ukazuje rozdíl a dokonce vidíte, že to dělá deset měsíců - zase statisticky významné. Podle průzkumu Roche je třicet dva procent nemocných s triple negativními nádory již předléčeno taxany v adjuvanci. To je ta skupina, která by z toho právě mohla nejvíce profitovat, když tu dvojkombinaci dostane. Nyní Avastin a Xeloda, také u karcinomu prsu. Komisí bylo stanoveno (v dubnu, tedy vidíte, že je to úplně čerstvá zpráva) následující rozšíření indikace, kdy Avastin v kombinaci s kapecitabinem je indikován u pacientek, které v první linii s metastatickým karcinomem nemohou z nějakých důvodů být léčeny antracyklinem a taxanem nebo tato léčba není považována za vhodnou. Pro ně je určena tato kombinace, ale neměly by tam být pacientky, které v posledních dvanácti měsících měly režim obsahující taxan a antracyklin, protože tam samozřejmě došlo jaksi k časnému relapsu. To je určitá novinka. Tady vidíte studii RIBBON, kde máte porovnání kapecitabin plus bevacizumab versus kapecitabin plus placebo pro metastazující nebo lokálně relabující karcinom prsu pacientky již předléčené. A tady vidíte vyhodnocení. Přežití bez progrese pro tu kombinaci bevacizumab - kapecitabin, oproti placebu - kapecitabin, je pět celých sedm versus osm celých šest. Opět statisticky významné. Tady je přežití bez progrese, hodnocení i nezávislé, šest celých dva versus devět celých osm. A zase jedna otázka, pozor. Přidání Avastinu k paklitaxelu nevedlo k signifikantnímu prodloužení přežití bez progrese, je tvrzení pravdivé pro níže uvedené podskupiny. Pro pacientky starší než šedesát pět let a předléčené taxany, pacientky s triple negativním nádorem a viscerálními metastázemi, pacientky s pozitivitou hormonálních receptorů a předléčené antracykliny, a nebo ani jedna ta odpověď - pro žádnou z těch výše uvedených podskupin. Prosím, hlasujte teď. Vyhodnocení... Já si myslím, že to vypadá velmi pěkně. Takže můžeme pokračovat. Další otázka. Ne, pardon, to je ta samá. Avastin a další indikace. To je jenom opakování. První linie léčby metastazujícího nemalobuněčného karcinomu plic v kombinaci s chemoterapií u pacientů, kteří nemají dlaždicobuněčnou histologii. Tady vidíte tu registrační studii. Prodloužení mediánu přežití bylo z deseti celých tři na čtrnáct celých dva. Opět, může se to zdát málo, ale víme, o jaké jde onemocnění. Dále první linie léčby pokročilého nebo metastazujícího karcinomu ledviny s interferonem, studie AVOREN, je to pět celých čtyři versus deset celých dva. Tam, kde byla snížena dávka interferonu, a tudíž byla lepší tolerance, je to až na dvanáct celých čtyři. Já vím, že někdy prostě taková úvaha o menší pohodlnosti léčby touto dvojkombinací oproti perorálním preparátům, ale uvědomme si jednu věc, zbavujeme ty pacienty první linie léčby, protože později už to nemá zdaleka takový smysl. To znamená, pokud si uvědomujeme, že u karcinomu ledviny je významná léčba sekvenční, není dobré se té jedné možnosti, té jedné sekvence zbavovat. Tady je Tarceva plus gemcitabin, metastatický karcinom plic. U nás to tedy SÚKL jaksi nepravomocně omezil do takových určitých podmínek. Jednak tam musí být performance status nula jedna, to by mi zas až tolik nevadilo, ale pokud tam nedojde k objevu té kožní vyrážky, přípravek již není dále indikován. To je otázka. A je zapovězen kuřákům. To je přísné na kuřáky. Takže vycházeli z dat (při svém rozhodnutí), které jsou z registru Tarcevy, kde je celkové přežití jedenáct celých tři měsíců, kdežto v registrační studii bylo jen pět celých devadesát tři. Teď HER pozitivní karcinom žaludku. To už jsme tedy jaksi v té budoucnosti, pro nás. Byla registrační studie ToGA. Bylo v podstatě hodnoceno přežití u pacientů, kteří byli IHC 2 plus a zároveň museli mít potvrzení fish fish pozitivitu a nebo byli IHC 3 plus. Tady vidíte kombinaci s chemoterapií plus Herceptin versus samotná chemoterapie, obvyklá kombinace, šestnáct versus jedenáct celých osm měsíce přežití. Ta ToGA splnila svůj cíl, trastuzumab v kombinaci s chemoterapií snižuje riziko smrti o dvacet šest procent. Je tam prodloužení přežití o tři měsíce. Pokud se udělá skutečně explorativní analýza s těmi pacienty, kteří mají tuto pozitivitu jednoznačně danou, tak je to čtyři celé dva měsíce. Všechny další sekundární parametry byly zlepšeny. Kupodivu ve Spojených státech to udělali pro celou kohortu pacientů, což mi úplně logické nepřipadá. Co se týče shrnutí pro naší praxi, musí tam být podmínka testování v referenční laboratoři na žádost onkologa, tak jak jsme například zvyklí u karcinomu prsu, a ten trastuzumab, ať už je v kombinaci s kapecitabinem nebo fluorouracilem a platinou, je zaregistrován v lednu 2010, pro tyto pacienty. Měl by být podáván pouze těm nemocným s metastatickým onemocněním, kteří skutečně mají pozitivitu fish fish u IHC dvě nebo IHC tři. Podmínky úhrady jsou zatím v jednání. Není to v současné době tedy ještě k dispozici. Nyní ke karcinomu prsu. Herceptin, víme samozřejmě, že je indikován u pacientů s HER pozitivním časným karcinomem prsu. Ta dosavadní indikace byla po chirurgickém zákroku, chemoterapii, ať už neoadjuvantní nebo adjuvantní, a radioterapii, pokud je to relevantní. To vycházelo ze studie HERA. Teď nově je doporučení z března k rozšíření té indikace. Po adjuvantní chemoterapii s doxorubicinem a cyklofosfamidem hned už spolu s podáváním taxanů. To znamená, ta pacientka se nám dostane k tomu Herceptinu dříve. To znamená v té kombinaci s adjuvantní taxanovou léčbou, tak jak to potvrzují tyto studie. V St. Gallen proběhla taková diskuse, kde se tomu vyjadřovalo čtyřicet devět renomovaných odborníků, kteří hlasovali právě o některých otázkách indikace HER pozitivních nádorů. Ta první otázka byla, jestli je jednoletá léčba trastuzumabem podávaným souběžně s chemoterapií, obvykle taxanem, nebo následně po chemoterapii, jako ve studii HERA, standardem? Jak vidíte, všichni odpověděli, že ano. Ve stech procentech to byla kladná odpověď. My se nyní ptáme: Je standardem jednoletá léčba trastuzumabem v adjuvanci i u těchto nádorů T1b, které jsou mezi pěti milimetry až jedním centimetrem? Prosím, hlasujte teď. Vyhodnocení... Teď se koukneme, jak na to odpověděli odborníci. Ti se domnívají, že ano téměř v osmdesáti procentech. Myslím, že opravdu ta šance dostat se k Herceptinu by měla být využita i u těchto malých nádorů. Kde ta hranice? Uvědomte si, že to někdy dělá dva milimetry. Takže další. Nereaguje mi to, prosím. V pořádku. Měla by být neoadjuvantní léčba u HER pozitivních nádorů vždy doprovázena i léčbou trastuzumabem? Zase tři odpovědi. Prosím, hlasujte teď. Výsledek... Ano. Tak se koukneme, co na to odborníci. Myslí si to samé, co Vaše většina, že by to tak mělo opravdu být. Další, čtvrtá otázka: Může být trastuzumab samotný nebo v kombinaci s hormonální léčbou vhodným postupem? To je určitě otázkou, ale ti odborníci se domnívají téměř v sedmdesáti procentech, že ano. V podstatě, znamená vždycky negativita přítomnosti proteinu prokazovaného imunohistochemicky to, že nádor je opravdu HER negativní? Takle se Vám asi ta otázka zda trošičku nelogická, proč se na to vůbec ptám... Ale současné zkušenosti naznačují, že část nádorů, které vykazují tuto IHC negativitu, můžou vykazovat pozitivitu amplifikace metodou fish nebo sish. Byla provedena česká studie, takzvaný HERretest, a na jejím základě bude v pilotním projektu Onkologické společnosti a Společnosti českých patologů probíhat v referenčních laboratořích testování specielně vybraných podskupin nemocných, které tuto negativitu vykazují. A protože to je parketa, které já zdaleka tak nerozumím, tak si přijďte poslechnout zítra pana profesora Ryšku, protože bude mít o tom samostatnou přednášku. Je to určitě problém, který je velice zajímavý. Myslím, že tím získáme velmi vzácná data, která budou i v Evropě obdivována. Další novinkou je registr patologických vyšetření karcinomu prsu. Společnost českých patologů vytvořila registr, který se jmenuje MAGISTER, kde budou zaznamenávána všechna patologická vyšetření karcinomu prsu u všech vyšetřených pacientek. Získáme tím obrovská data, která budou nesmírně zajímavá. Bude to probíhat v referenčních laboratořích, postupně i v ostatních, a tím pádem získáme relevantní informace o primárních biopsiích, rebiopsiích, jejich vzájemné srovnání. Myslím, že to bude obrovský studijní materiál a budeme určitě všichni zvědaví, jak to dopadne. Já Vám děkuji za pozornost.

Podcast

Přehrajte si zvukovou stopu videa:

Máte možnost odpovědět na otázky, které zazněly během přednášky a porovnat si své odpovědi s účastníky sympózia.

Je v současné době hrazena kombinace Avastinu s paklitaxelem pro 1.linii léčby nemocných s metastatickým karcinomem prsu?

  • 66.7% (2 hlasy) - ano
  • 0% (0 hlasů) - ne
  • 33.3% (1 hlas) - nevím
  • 0% (0 hlasů) - ano, ale pouze pro hormon pozitivní pacientky

Tvrzení „Přidání Avastinu k paklitaxelu NEVEDLO k signifikantnímu prodloužení přežití bez progrese (PFS)“ je pravdivé pro níže uvedené podskupiny nemocných:

  • 0% (0 hlasů) - Pacientky starší než 65 let a pacientky předléčené taxany
  • 0% (0 hlasů) - Pacientky s triplenegativním nádorem a pacientky s viscerálními metastázami
  • 0% (0 hlasů) - Pacientky s pozitivitou hormonálních receptorů a pacientky předléčené antracykliny
  • 100% (2 hlasy) - Pro žádnou z výše uvedených podskupin

Je standardem jednoletá léčba trastuzumabem při velikosti nádoru T1b (5 mm až <1 cm)?

  • 100% (2 hlasy) - Ano
  • 0% (0 hlasů) - Ne
  • 0% (0 hlasů) - Nevím

Měly by neoadjuvantní režimy pro HER2-pozitivní nádory vždy zahrnovat i anti-HER2 lék?

  • 100% (2 hlasy) - Ano
  • 0% (0 hlasů) - Ne
  • 0% (0 hlasů) - Nevím

Podívejte se i na další přednášky webcastu Brněnské onkologické dny 2011 - webcast.

Související články

Jaké nové studie přinesl letošní kongres ASCO v oblasti léčby kolorektálního karcinomu? Přednáška představuje výsledky studie III. fáze CALGB 80405 a FIRE-3. 

Přednáška podává pohled na data z registru CORECT z pohledu věkového složení léčených pacientů.  

Jaké jsou léčebné cíle u pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem? Přednáška představuje analýzu z registru CORRECT, ve které je zpracováno jak hodnotí lékaři své pacienty, kteří jsou léčeni cílenou léčbou v 1. linii z hlediska resekability metastáz při zahájení léčby. Přednáška se věnuje léčbě metastatického karcinomu kolorekta bevacizumabem, výsledkům léčby z registru CORECT a představuje velkou klinickou studii fáze III.