Jak maximalizovat výsledky léčby pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem (mCRC)?

Druhá část satelitního sympózia se věnovala  novinkám v léčbě bevacizumabem. Přednáška pana profesora přinesla přehled klinických studií, venovaných léčbě kolorektálního karcinomu.  

TIP: Pro lepší zážitek zvolte režim "Celá obrazovka" (ikonka vpravo dole na liště)

Video

Textový přepis

Tip: Kliknutím na místo v textu, přetočíte přehrávané video.

Dobrý den. Já děkuji za pozvání s tím, že bych se chtěl dostat k jinému nádoru, týká se to současných nových možností léčby metastatického kolorektálního karcinomu, kde se v poslední době dá pozorovat období jakési stagnace, ale my zde vidíme armamentarium léků, které máme pro podpůrnou terapii, včetně cílené, biologické léčb,y tyrozinkinázových inhibitorů a základního léku fluorouracilu, který vlastně byl lékem prvním, který prokázal účinnost v léčbě tohoto onemocnění. Z těch novinek je zde jedině nový tripyridinový derivát TAS-102. Jinak v podstatě zůstává vše při starém a otázka je, jak ty léky správně kombinovat pro správného pacienta. Zlepšení léčebných výsledků je evidentní. Tady je nepřímé srovnání vlastně práce, která vyšla v roce 1992, což je ta spodní křivka, kde to byla éra 5-fluorouracilu, eventuálně modulovaného leukovorinem a tím je křivka přežití studie CALGB/SWOG, která byla prezentována opakovaně. Ty rozdíly jsou evidentní, takže ten pokrok se nedá zastavit. Otázka je, jak budeme pokračovat dále, protože přežití je vlastně parametr nejdůležitější, nejobjektivnější, jak víme. V poslední studii fáze III, byla to studie TRIBE, kde tedy posunula už přežití na více než 40 měsíců. Takže ten vzestup v roce 2015 na ASCU a ESMU pokračuje s tím, že je zde prostor pro další inovace. Pravděpodobně už ta křivka nebude tak strmá, ale objevují se nové léky s jiným mechanismy účinku, které uvádím zde. Ta studie TRIBE byla opakovaně prezentována. Tady je důležité to, že poslední aktualizace vlastně přinesla analýzu podskupin podle molekulárních charakteristik v závislosti na přítomnosti mutace v onkogenu RAS a BRAF s tím, že vlastně ve skupině léčené kombinací FOLFOXIRI a bevacizumabem při divokých formách obou onkogenů se dosáhlo ve studii fáze III přežití více než 40 měsíců. Dá se říct, že ta kombinace FOLFOXIRI byla kombinací víceméně obávanou z důvodu toxicity, ale jistě jak znáte výsledky nebo vlastní zkušenosti z obdobné kombinace FOLFIRI u karcinomu pankreatu v případě modifikace dávky a správného načasování, tak ta toxicita je zvládnutelná. Ukazuje se, že ty možnosti, pokud nepoužijeme nové léky, které jsou ve studiích, ke zlepšení jsou, klíčem je správný výběr. Ten správný výběr musí brát v úvahu charakteristiku pacienta, vlastnosti nádoru, molekulární charakteristiky, ale současně zde musíme a budou stále respektovány preference pacienta na základě diskuse s ním ohledně kvality života a snášenlivosti léčby. Tak zde je možno vybrat správnou léčbu pro správného pacienta. Ukazuje se, že všechny molekulární parametry, které máme k dispozici přibývají, ale ukazuje se, že jednoduchý prognosticko-prediktivní faktor je vlastně lokalizace nádoru, kde vidíte, že ty pravostranné nádory jsou nádory, které jsou mnohem více agresivnější, jejich incidence stoupá, mají častější mikrosatelitovou instabilitu, jsou zde častější BRAF a KRAS mutace. Takže to je jedna podskupina, kde v podstatě bychom se měli zaměřit na inovaci léčby a u těchto rozhodně děláme i vyšetření BRAF mutace. Definice personalizované léčby, o které se hovoří opakovaně, v podstatě není nic nového, když Hippokrates ve svém sdělení řekl, že mnohem důležitější je vědět, jaký člověk nemoc má, než jakou nemoc člověk má s tím, že je třeba přistupovat personalizovaně. Každý nemocný má jinou biologickou kondici, nemusí to úplně záležet na věku a toto všechno se vlastně dosadí do výkonnostního stavu, do komorbidit a dalších charakteristik týkajících se nádoru, jejich vlastnosti a molekulární charakteristiky, aby ta léčba mohla být personalizovaná. A to je cesta, jak zlepšit výsledky při stávajícím armamentariu bez jeho rozšíření. Ukazuje se, že je možno naladit tu intenzitu použitím monoterapie, dubletů nebo tripletů, zase v závislosti na těchto uvedených faktorech. Takže tady to vidíte, to ladění, od nejvyšší intenzity, nemusí to být ten pacient, který je nejmladší, ale je to pacient, který je v nejlepší kondici a u tohoto v podstatě ta nejintenzivnější léčba přináší největší pravděpodobnost léčebné odpovědi. V případě pacienta, který není únosný pro intenzivnější léčbu, což je vpravo v podstatě, i monoterapie, plus minus cílená léčba může vést k léčebnému benefitu. Jak víte na ASCU i na ESMU byly znovu probírány studie AVEX a PRODIGE zejména, což jsou studie, které se zabývaly antiangiogenní léčbou v kombinaci s chemoterapií. AVEX je studie starší, která se zabývala skupinou pacientů nad 70 let, kde tedy zlepšení doby bez progrese bylo evidentní, přičemž to byl primární cíl právě u této skupiny. Celková doba přežití u této věkové skupiny je obtížně hodnotitelná, ale byl zde nesignifikantní trend. Zajímavá je nová studie PRODIGE, která byla prezentována, byla to studie, která zařazovala pacienty starší 75 let, kdy se bevacizumab kombinoval s chemoterapií, nejčastěji s režimem podle DeGramonta a zase rozdíly ve smyslu doby do progrese byly statisticky signifikantní ve prospěch té léčby s bevacizumabem. Takže kdy a jak, pro koho? Musíme zvážit výkonnostní stav, osobní motivaci pacienta, jeho věk, prognózu. A potom můžeme dosadit správnou léčbu. Toto je vlastně jeden z algoritmů, který prezentoval Gramolini, kde se v podstatě u pokročilého onemocnění ti nemocní již rozdělují nebo ladí podle schopnosti tolerovat intenzivní léčbu. V případě, že to tak není možné, tak zůstávají na bevacizumabu s fluoropyrimidinem. V případě, že ano, tak pak už zde hraje roli věk, molekulární testování a z toho nám pak vychází možnosti, které jsou zmíněny zde, včetně tedy toho tripletu s FOLFOXIRI, který se stává vlastně možností léčby u vybrané skupiny nemocných. Já bych ještě upozornil na v podstatě poměrně čerstvý příspěvek, který hodnotí současné možnosti léčby právě vzetím těch nových výsledků, především skupiny TRIBE, kde už jakýmsi poselstvím je to, že už jsou ti nemocní rozděleni podle přítomnosti mutace RAS onkogenu a BRAF onkogenu. Samozřejmě pokud už se jedná o mutované onkogeny BRAF nebo RAS mutace, tak ty jsou zvlášť, protože v podstatě je to mutace, která se může vyskytnout pouze v jednom z těchto proteinových onkogenů. Takže zde zase nám to rozšiřuje možnost té základní kombinace, ale ten výběr v podstatě zůstává na těch parametrech, které jsem zmínil. Na závěr - to jsou ty nové horizonty, to znamená zacílení na specifické podskupiny pacientů, jako jsou pacienti s HER2 amplifikací, znáte studii HERACLES, tedy 2%, je možno zde použít léčbu na skupinu s vysokou s mikrosatelitní instabilitou. Je zajímá kombinace dvojitého zacílení na angiogenezi a dále se dostáváme v podstatě na cílení na imunitní systém, což platí i pro nádory kolorekta, kde zřejmě zejména u té skupiny vysokou mikrosatelitní instabilitou je prostor pro cílenou imunoterapii. Jak budeme léčit tyto nemocné po roce 2015? V podstatě dá se říct, že se rozšiřuje spektrum biomarkerů a jejich identifikace je možná i v čase, pokud se potvrdí liquid biopsy jako metoda, která je dostatečně validní a ta už nám by měla ukončit tu rigidní RAS-NERAS éru, kdy se rozhoduje jen pouze podle těchto dvou parametrů a dostaneme se k BRAF a dále. Personalizovaný přístup zůstane, výběr léčby bude vycházet z klinické, molekulárně biologické, ale i imunologické jedinečnosti hostitele nemoci a jeho nádoru, ale respektování preferencí každého pacienta zůstane podmínkou. A jak to bude s biomarkery - to je poslední slide. Toto je současný standard RAS-NERAS, přicházející standard BRAF a toto už jsou biomarkery vyšší generace, které nám začínají se objevovat při možnosti nových metod jejich určení, což v podstatě v současnosti není nějakým zvláštním problémem. To je všechno, děkuji za pozornost.

Podcast

Přehrajte si zvukovou stopu videa:

Podívejte se i na další přednášky webcastu XXII. Jihočeské onkologické dny - webcast.

Související články

Jaké nové studie přinesl letošní kongres ASCO v oblasti léčby kolorektálního karcinomu? Přednáška představuje výsledky studie III. fáze CALGB 80405 a FIRE-3. 

Přednáška podává pohled na data z registru CORECT z pohledu věkového složení léčených pacientů.  

Jaké jsou léčebné cíle u pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem? Přednáška představuje analýzu z registru CORRECT, ve které je zpracováno jak hodnotí lékaři své pacienty, kteří jsou léčeni cílenou léčbou v 1. linii z hlediska resekability metastáz při zahájení léčby. Přednáška se věnuje léčbě metastatického karcinomu kolorekta bevacizumabem, výsledkům léčby z registru CORECT a představuje velkou klinickou studii fáze III.