Komentář: Lze předvídat výsledek léčby bevacizumabem u kolorektálního karcinomu dle onkogenu K-ras?

Mutace onkogenu K-ras se u nádorů kolorekta prokázala jako prognostický faktor a současně pro terapii modulátory EGFR jako faktor prediktivní.

Komentář: Lze předvídat výsledek léčby bevacizumabem u metastatického kolorektálního karcinomu na základě stavu onkogenu K-ras?


MUDr. Pavel Vítek

Ústav radiační onkologie, FN Na Bulovce, Praha

článek byl publikován s laskavým souhlasem autora a společnosti Ambit Media, a.s.

V rámci velkých klinických studií jde o objev převratný a poměrně nový. Určení mutace onkogenu K-ras je dnes standardní vyšetření před aplikací cetuximabu a panitumumabu. V rámci veřejného zdravotního pojištění dokonce negativní výsledek vyšetření („wild type“) podmiňuje úhradu. Dostatek experimentálních údajů prokazuje určitou vazbu signální cesty K-ras a vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF). Byla např. popsána „up-regulace“ VEGF za stavu hypoxie signální cestou K-ras, a také závislost onkogenního působení mutace K-ras na expresi VEGF (1). Je pak přirozenou otázkou, zda stav K-ras nemá prediktivní váhu i pro modulaci, resp. blokádu VEGF a zda není i zde rutinně využitelným biomarkerem. Empirické poznatky z klinických studií nejsou vždy konzistentní s údaji z preklinických experimentů a s předpoklady vycházejícími z dobře popsaných cest signální transdukce a z experimentů na buněčných kulturách a umělých nádorech. Potenciální závislost onkogenu K-ras a účinku modulace VEGF vyžadovala ověření v široké klinické studii.
Prezentovaná publikace Hurwitze a kol. je již druhou subanalýzou, která vychází z jedné a téže studie III. fáze, jež ověřila přínos bevacizumabu přidaného k terapii režimem IFL (irinotekan, fluorouracil a leukovorin) u pokročilých nádorů kolorekta a byla publikována již v roce 2004. Obě subanalýzy jsou unikátní, v podobném rozsahu nebyly dříve žádné prováděny. Prvotní subanalýza byla předmětem publikace již téměř před čtyřmi lety (2). Přirozeně již tehdy byly referovány výsledky potvrzující absenci prediktivního významu K-ras pro účinnost bevacizumabu přidaného k chemoterapii režimem IFL, a to v kontextu s dalšími biomarkery, mutace b-raf, mutace p53, overexprese p53. Nynější subanalýza dále dokumentuje problematiku „dvourozměrného“ chápání biomarkeru jako prognostikátoru a prediktoru. Prezentované výsledky jednoznačně prokazují signifikantní výhodu přidání bevacizumabu jak u „wild type“ K-ras, tak i za přítomnosti mutace K-ras. To svědčí pro absenci prediktivní hodnoty K-ras. Oboustranně signifikantní prospěch je ale patrný pouze tehdy, pokud se hodnotí jako výstupní parametr interval bez progrese onemocnění. Je-li je výstupním parametrem medián přežívání nebo počet odpovědí, je signifikantní výhoda bevacizumabu patrná pouze u „wild type“ K-ras, u mutace nikoliv. Podobně v předchozí subanalýze je jako výstupní parametr zvolena doba přežívání a signifikantní přínos přidání bevacizumabu je patrný jen u „wild type“ K-ras. Závěr z porovnávání signifikance a hodnot p lze pak vyvodit dost obtížně s ohledem na nízké počty probandů v porovnávaných skupinách. Nicméně není na místě zpochybňovat předkládané závěry o absenci prediktivní hodnoty, byť pouze na jednom parametru. Podobně se analýzou nepodařilo prokázat ani významnou prognostickou hodnotu mutace K-ras, která byla dostatečně prokázána v jiných studiích. Opět jde o vliv nízkého počtu nemocných. Prognostická hodnota, nesignifikantní, je dokumentována pouze parametrem intervalu bez progrese onemocnění. Naproti tomu absence prognostické hodnoty, chápaná jako homogenita ve smyslu prognózy u mutovaných i „wild type“ K-ras, zvyšuje možnost porovnání obou skupin z hlediska hodnoty prediktivní.
Dalším aspektem je komplexnost kombinované chemoterapie a biologické léčby a možnost prediktivního vlivu K-ras nejen vzhledem k účinku bevacizumabu, ale také vzhledem k chemoterapii samotné. Nejnovější publikace naznačují prediktivní vliv stavu K-ras pro chemoterapii oxaliplatinou. V kombinované terapii může zcela zaniknout dobře ověřený prediktivní vliv K-ras pro blokádu EGFR cetuximabem. Například ve studii CAIRO II není patrný žádný benefit přidání cetuximabu k režimu CapOx + bevacizumab u „wild type“ K-ras, a dokonce signifikantní malefit u mutace K-ras (3). Opět těmito zjištěními nelze zpochybňovat prezentované závěry o nezávislosti stavu K-ras a účinnosti bevacizumabu, ale spíše dokumentovat, jak obtížné je určit závěry z analýzy u malého počtu nemocných a složitého molekulárně biologického účinku při hodnocení jediného biomarkeru. Ostatně tímto aspektem se zabývají titíž autoři i v předchozí subanalýze a uvádějí řadu biomarkerů, které se podílejí na aktivaci signální dráhy VEGF nebo představují „down-stream“ systém VEGF, případně jsou alternativním receptorem VEGF (fosforylace VEGF receptoru 2, aktivace SRC, „CEA-related“ adhezní molekuly, neuropilin-1, placentární růstový faktor aj.). Dohromady tvoří komplex, u nějž lze předpokládat prediktivní i prognostický význam. Obtížnost v hledání vhodného biomarkeru a komplexnost děje prokazuje i samotný K-ras ve vztahu k EGFR. I když se zdá, že EGFR je „logickým“ biomarkerem pro účinnost protilátkových blokátorů, prediktivní hodnotu nese K-ras. Ve složitější kombinaci látek, jaká byla např. ve studii CAIRO II, se však prediktivní hodnota K-ras ztrácí. Nelze vyloučit, že je to způsobeno vzájemnou interakcí při modulaci EGFR a VEGF na neurčené úrovni.
Nezanedbatelné jsou i kvantitativní aspekty. Nelze vyloučit slabé prediktivní vlivy jakéhokoliv biomarkeru včetně K-ras, které při stávajícím počtu probandů v subanalýze studie fáze III s bevacizumabem nelze statisticky prokázat (s omluvou českému jazyku – subanalýza je „underpowered“). Tomu by odpovídaly i určité prezentované rozdíly při použití jiných výstupních parametrů, než je interval bez progrese nemoci (např. „response rate“ – 60 % vs 37,3 %, p = 0,006, u „wild type“ K-ras a 43,2 % vs 41,2 %, p = 0,86, u mutace K-ras). Lze extrapolovat, jaká množství probandů by bylo nutné analyzovat k určení jemných prognostických a prediktivních rozdílů, jež nesou biomarkery. A pravděpodobným závěrem bude, že tyto počty budou převyšovat jeden tisíc. Naproti tomu stojí otázka, jak je v klinice uchopitelný jemný rozdíl, který nelze určit v dimenzích jednotlivých stovek probandů, jako v prezentované analýze. Pravděpodobný závěr bude, že vůbec ne.
Publikace Hurwitze a kol. přináší srozumitelnou informaci o stavu využitelnosti biomarkeru K-ras pro indikaci terapie bevacizumabem více než exaktní informaci o biologii K-ras a „downstream“ mechanismů. Vychází ze statistiky, tzn. z počtů pravděpodobnosti. Lze shrnout, že stav K-ras pravděpodobně nemá prediktivní hodnotu pro účinky bevacizumabu v kombinaci s chemoterapií IFL. A pokud ano, je pravděpodobně zanedbatelná. Predikci pravděpodobně nelze odvodit z jediného biomarkeru. Pro bevacizumab není žádný biomarker s dostatečnou pravděpodobností empiricky ověřen.

Literatura

  1. Mizukami I, Kohgo Y, Chung DC. Hypoxia Inducible Factor-1 – independent pathways in tumor angiogenesis. Clin Cancer Res 2007;13:5670–5674.
  2. Ince WL, Jubb AM, Holden SN, et al. Association of k-ras, b-raf, and p53 status with the treatment effect of bevacizumab. J Natl Cancer Inst 2005;97:981–989.
  3. Punt CJ, Tol J, Rodenburg CJ, et al. Randomized phase III study of capecitabine, oxaliplatin and bevacizumab with or without cetuximab in advanced colorectal cancer (ACC), the CAIRO2 study of the Dutch Colorectal Cancer Group (DCCG). J Clin Oncol 2008;26(Suppl 15):LBA4011.

Komentovaný článek

Vložit komentář

Autor komentáře
Text komentáře
Akce

Související články

Česká republika je celosvětově na vrcholu žebříčku incidence kolorektálního karcinomu. Každý rok je zhoubný nádor tlustého střeva zjištěn asi u 5 500 osob, karcinom konečníku je nově diagnostikován u 2 500 pacientů. Časná stadia onemocnění jsou vyléčitelná jednoduchými chirurgickými nebo endoskopickými výkony.

Jaké nové studie přinesl letošní kongres ASCO v oblasti léčby kolorektálního karcinomu? Přednáška představuje výsledky studie III. fáze CALGB 80405 a FIRE-3. 

Přednáška podává pohled na data z registru CORECT z pohledu věkového složení léčených pacientů.