Postavení Avastinu v léčbě metastazujícího kolorektálního karcinomu

Přednáška zazněla na XIII. Motolských onkologických dnech dne 10. března 2011 v sekci Biologická léčba kolorektálního karcinomu

TIP: Pro lepší zážitek zvolte režim "Celá obrazovka" (ikonka vpravo dole na liště)

Video

Textový přepis

Tip: Kliknutím na místo v textu, přetočíte přehrávané video.

Dobrý den, vážené dámy a vážení pánové. Já Vám děkuji za příležitost zde vystoupit s krátkým sdělením týkajícím se postavení bevacizumabu v léčbě metastazujícího kolorektálního karcinomu. Klinickému užití bevacizumabu v léčbě kolorektálního karcinomu otevřela dveře publikace registrační Hurwitzovy studie v New England Journal of Medicine v roce 2004, kde byl bevacizumab kombinován s chemoterapií IFL. Bylo tam prokázáno statisticky signifikantní prodloužení celkového přežití o čtyři celé sedm měsíce na dvacet celých tři měsíců v rameni s bevacizumabem versus patnáct celých šest měsíců u té chemoterapie samotné. Došlo ke snížení rizika recidivy choroby o třicet tři procent. Tato data byla posléze potvrzena dalšími klinickými studiemi a byla potvrzena i reálnou klinickou praxí. Jsou publikována data z amerického registru BRiTE, z mezinárodní observační studie First-BEAT, z německých registrů, z registru ARIES a z českých registrů. A to celkové přežití pacientů se pohybuje mezi dvaceti třemi až dvaceti devíti měsíci. Data z českého registru. Tento slide už tady byl prezentován. A při té poslední analýze z října 2010 tam bylo dva tisíce sedm set kvalitních záznamů. A u těch pacientů, kteří byli zařazeni, bylo dosaženo celkového přežití dvacet devět měsíců. A co se týče přežití po třech letech, je tam třicet devět celých čtyři měsíců, což je podle mě velmi dobrá hodnota. Medián přežití bez progrese je dvanáct celých dva měsíců. A když se tady podíváme na ten seznam těch nežádoucích účinků, tak to celkem koreluje s těmi předchozími studiemi a ukazuje to na velmi příznivý toxický profil bevacizumabu. Benefit léčby Avastinu byl prokázán u různých skupin pacientů. Asi patnáct procent pacientů s metastatickým postižením má metastázy, které je možné resekovat. Dalších dvacet procent pacientů má hraničně operabilní metastázy a zbývajících circa šedesát pět procent pacientů má iniciálně inoperabilní metastatické postižení. U těch pacientů s hraničně operabilními metastázami bylo publikováno několik menších studií druhé fáze, které zmíním později. U pacientů s inoperabilními metastázami byl Avastin testován v kombinaci s režimy na bázi irinotekanu, jako je třeba AVIRI, a nebo režimy na bázi oxaliplatiny, jako třeba režim NO 16966. Pro pacienty v nepříliš dobrém klinickém stavu, geriatrické pacienty byla designována studie MAX. A do této studie byli zařazeni nepředléčení a neresekovatelní pacienti, kteří byli rozděleni do třech ramen. V prvním rameni dostali kapecitabin samotný, ve druhém rameni byl ke kapecitabinu přidán bevacizumab a ve třetím rameni byl k této dvojkombinaci přidán ještě mitomycin. Myšlenkou bylo, že by pacienti mohli za nízké toxicity benefitovat z této trojkombinace. Primárním cílem bylo přežití bez progrese. Sekundárními cíli bylo celkové přežití, toxicita, response rate a kvalita života. Bylo prokázáno statisticky signifikantní prodloužení přežití bez progrese v obou ramenech s bevacizumabem, z pěti celých sedmi měsíců v monoterapii s kapecitabinem na osm a půl měsíce v rameni s bevacizumabem. Co se týče celkového přežití, to bylo ve všech ramenech podobné, devatenáct celých jedna měsíců v monoterapii s kapecitabinem, osmnáct celých čtyři měsíce v kombinaci s bevacizumabem. Nicméně tato studie nebyla na detekování rozdílu v celkovém přežití designována. Tento slide ukazuje studie u pacientů s hraničně resekovatelnými metastázami. A cílem těchto studií bylo zhodnotit efekt neoadjuvantně podávané chemoterapie v kombinaci s Avastinem na možnost resekability u těchto pacientů. Jak vidíte, bylo dosaženo celkem vysoké celkové odpovědi ve všech studiích od sedmdesáti tří do sedmdesáti sedmi procent. A pouze nula až sedm procent pacientů mělo primární progresi. Bylo dosaženo resekability u třiceti tří procent pacientů. Co se týče Avastinu ve druhé linii, tak ten byl hodnocen ve studii E3200, kde byl kombinován s režimem FOLFOX po předchozím selhání chemoterapie první linie na bázi fluoropyrimidinu a irinotekanu. Přidání bevacizumabu k FOLFOXU vedlo k signifikantnímu prodloužení mediánu celkového přežití z deseti celých osmi na dvanáct celých devět měsíců. Došlo také k prodloužení progression free survivalu ze čtyř celých sedmi měsíců na sedm celých tři měsíců. A takovou zajímavostí v této studii bylo, že Avastin v ní byl podáván ve vyšší dávce, než v jaké ho obvykle podáváme. V dávce deseti miligramů na kilogram tělesné hmotnosti po dvou týdnech. Na tomto slidu bych si dovolil shrnout indikace Avastinu. Avastin je indikován a hrazen v první linii i ve vyšších liniích u léčby u nemocných s metastazujícím kolorektálním karcinomem. Ta doporučená dávka Avastinu ve formě intravenózní infúze je buď pět, nebo deset miligramů na kilogram tělesné hmotnosti jednou za dva týdny; nebo sedm a půl miligramů na kilogram nebo patnáct miligramů na kilogram tělesné hmotnosti jednou za tři týdny. Pacienti by neměli mít v předchozích šesti měsících před zahájením léčby nějaké signifikantní kardiovaskulární onemocnění, neměl by tam být infarkt myokardu, cévní mozková příhoda a neměla by tam být městnavá srdeční selhání NYHA dva a výše a neměly by tam být závažné formy arytmie a také by měli být bez závažných tromboembolických příhod v anamnéze. Ačkoliv toto možná z toho SPC v budoucnu zmizí. Léčba by měla být ukončena až při zjištění klinické nebo radiologické progrese nebo při intoleranci léčby. V případě odpovědi na léčbu a při následném operačním výkonu pacient může pokračovat Avastinem po té operaci dál. Jak vidíte, ten efekt bevacizumabu není vázán na K-ras statut a funguje jak u K-ras wild type, tak u K-ras mutovaných pacientů, což ukázala retrospektivní analýza pacientů zařazených do Hurwitzovy registrační studie, posléze potvrzené studií MAX s kapecitabinem. A na tomto slidu vidíme, že by pacienti měli skutečně pokračovat s Avastinem nejen do ukončení chemoterapie, ale až do zaznamenání progrese, protože potom teprve můžeme očekávat úplné využití toho léčebného potenciálu. I po těch pěti letech, kdy ten Avastin máme možnost používat, zůstávají některé otázky nezodpovězené. Jednou z nich je adjuvantní podání Avastinu po resekci metastáz a druhou je léčba po progresi. Tuto otázku se snaží zodpovědět toho času běžící studie ML18147, kde je Avastin testován v druhé linii chemoterapie po předchozím selhání první chemoterapie s Avastinem. Já jsem si připravil takovou krátkou kazuistiku jednoho našeho pacienta, která ukazuje, že Avastin lze kombinovat i s tím kapecitabinem. A jedná se o muže, ročník 1941, v šedesáti jedna letech jsme mu diagnostikovali karcinom sigmoidea a v lednu 2002 prodělal resekci sigmoidea. Histologicky to vyšlo jako pT3 pN0, dvacet šest negativních uzlin. Nebyla zastižena angioinvaze, lymfangioinvaze nebo perineurální šíření, byl grade tři. Následně adjuvantně absolvoval chemoterapii FUFA a od února do června 2002 byl dispenzarizován. V prosinci 2004 byla diagnostikována solitární metastáza do jater, a proto v lednu 2005 absolvoval pravostrannou lobektomii. Nabídli jsme mu adjuvantní chemoterapii XELOX, kterou obdržel až v březnu 2005, ovšem totálně netoleroval a další chemoterapii odmítl. My jsme ho dále dispenzarizovali a v listopadu 2007 jsme diagnostikovali postižení retroperitoneálních uzlin a nadledvin. Toto jsme histologicky verifikovali, prokázali jsme recidivu kolorektálního karcinomu a po debatě s ním jsme zahájili chemoterapii irinotekanem v monoterapii ve třítýdenních odstupech a v primární redukci. Pacient absolvoval celkem osm cyklů od ledna do července 2008. Dosáhli jsme stabilizace choroby, nicméně pro zhoršující se celkovou toleranci, pacient se cítil velmi unavený, obtěžovaly ho průjmy, už další chemoterapii v podstatě odmítl. A my jsme ho dále sledovali. Celkem časně, v říjnu 2008 jsme diagnostikovali jednak progresi v retroperitoneálních uzlinách a nově postižení plic. Takže jsme mu nabídli chemoterapii XELODA, tisíc miligramů na metr, v kombinaci s Avastinem, pět miligramů po dvou týdnech. Tato léčba byla velmi dobře tolerována a my jsme už v únoru 2009 dosáhli výrazné parciální remise. Ta léčba pokračuje až dodnes, do března 2011. Kromě Hand-foot syndromu grade jedna ten pacient nemá v podstatě žádné nežádoucí účinky, ani hypertenze, ani proteinurie. A pokračuje s léčbou doteď. A já bych tady na tomto posledním slidu podal takové shrnutí postavení bevacizumabu v léčbě nemocných s metastazujícím kolorektálním karcinomem. Bavacizumab prokazatelně prodlužuje přežití nemocných s metastazujícím kolorektálním karcinomem. A tyto výsledky byly potvrzeny jak některými dalšími studiemi, tak i reálnou praxí v cizích registrech i v českém registru Avastinu. Benefit léčby bevacizumabem je prokázán u onemocnění s hraničně resekabilními metastázami, u onemocnění s neresekabilními metastázami, a to jak v těch intenzivnějších, tak i šetrnějších režimech. Je indikován a hrazen v první i ve vyšších liniích. A jeho indikace není určena stanovením žádného prediktivního faktoru, ale pouze klinickou úvahou. A jeho účinnost a bezpečnost byla prokázána i u dalších diagnóz a indikací. To je ode mě všechno. Já děkuji za pozornost.

Podcast

Přehrajte si zvukovou stopu videa:

Podívejte se i na další přednášky webcastu Motolské onkologické dny - webcast.

Související články

Jaké nové studie přinesl letošní kongres ASCO v oblasti léčby kolorektálního karcinomu? Přednáška představuje výsledky studie III. fáze CALGB 80405 a FIRE-3. 

Přednáška podává pohled na data z registru CORECT z pohledu věkového složení léčených pacientů.  

Jaké jsou léčebné cíle u pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem? Přednáška představuje analýzu z registru CORRECT, ve které je zpracováno jak hodnotí lékaři své pacienty, kteří jsou léčeni cílenou léčbou v 1. linii z hlediska resekability metastáz při zahájení léčby. Přednáška se věnuje léčbě metastatického karcinomu kolorekta bevacizumabem, výsledkům léčby z registru CORECT a představuje velkou klinickou studii fáze III.