Reálné cíle léčby pacientů s MCRC v praxi

Jaké jsou léčebné cíle u pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem? Přednáška představuje analýzu z registru CORRECT, ve které je zpracováno jak hodnotí lékaři své pacienty, kteří jsou léčeni cílenou léčbou v 1. linii z hlediska resekability metastáz při zahájení léčby. Přednáška se věnuje léčbě metastatického karcinomu kolorekta bevacizumabem, výsledkům léčby z registru CORECT a představuje velkou klinickou studii fáze III. 

TIP: Pro lepší zážitek zvolte režim "Celá obrazovka" (ikonka vpravo dole na liště)

Video

Textový přepis

Tip: Kliknutím na místo v textu, přetočíte přehrávané video.

Dobré odpoledne. Já bych se ve svém sdělení, které bude krátké, deset minut, soustředil na to, jaké v reálné praxi máme cíle u pacientů, kteří k nám přichází s metastatickým kolorektálním karcinomem. V podstatě tabulka rozdělující pacienty s metastatickým kolorektálním karcinomem do určitých skupin, podle toho jaký je cíl, byla publikována v loňském roce. Ale myslím, si že v prostředí multidisciplinárních komisí a v podstatě každý sám na své ambulanci takto nějak přemýšlel o svých pacientech již dlouho dlouho předtím. Když přichází pacient, který má resekabilní primární nádor a jednu solitární metastázu, tak pravděpodobně je to dobrý kandidát pro chirurgickou léčbu. Stejně tak pacient, který má lokálně pokročilé onemocnění, které je řešitelné chirurgicky, a pokročilé metastázy v játrech, které jsou možná řešitelné chirurgicky po určité regresi, ale primárně R0 resekce není možná, což v současné době je Scénář 1 podle ESMO doporučení, tak tomuto pacientovi podáme co nejagresivnější léčbu, která má nejvyšší response rate v podstatě. Tím, že těmto pacientům nabídneme chemoterapii, která je přesune do skupiny, kde je onemocní kompletně resekovatelné, tak jim dramatickým způsobem prodloužíme nebo nabídneme zlepšení prognózy proti skupině pacientů, kde je onemocnění radikálně neresekabilní a kde ty cíle jsou už vysloveně paliativní, kde je cílem prodloužení života, prodloužení času do progrese, ale i v této skupině těchto neresekabilních pacientů, a to je ta skupina 3, máme takovou podskupinu pacientů, kteří k nám přicházejí z plného zdraví, játra deset centimetrů pod oblouk, transaminázy zvýšené, bilirubin lehce zvýšený, pacient zhubl za poslední dva měsíce dvě kila, lehký ascites a vidíme, že to je extrémně pokročilé agresivní onemocnění, kde pravděpodobně máme možnost pouze jednoho zásahu, jedné volby a měli bychom v první linii volit takovou léčbu, která bude mít zase nejvyšší response rate, tak abychom zvýšili pravděpodobnost, že se nám pacienta podaří zachránit. Druhou volbu u těchto pacientů rychle progredujících pravděpodobně mít nemusíme. A potom je to třetí skupina pacientů, kteří jsou disseminovaní, mnohočetné metastázy v játrech, v obou lalocích drobné metastázy, případně v plicích, v obou plicních křídlech drobné metastázy. Víme, že tohoto pacienta pravděpodobně také nevyléčíme nikdy, že i když dojde k postupné regresi onemocní, tak při vědomí, že i při dosažení kompletní regrese drobných metastáz, je prokázáno, že zůstávají nádorové buňky, přibližně v osmdesáti procentech případů, nějaká rezidua. Tak u tohoto pacienta asymptomatického s drobnou disseminací víme, že pokud nám zprogreduje o třetinu, my to sice uvidíme na CT, ale pacient si toho pravděpodobně nemusí vůbec všimnout, můžeme postupovat velmi opatrně. V individuálních případech po domluvě s pacientem, který o tom musí být informovaný, můžeme zahájení léčby případně i odložit. My jsme si nechali z registru CORECT udělat takovou drobnou analýzu, jak lékaři hodnotí své pacienty, kteří jsou léčeni cílenou léčbou v první linii, při dělení na pacienty s resekabilními metastázami, potenciálně resekabilními metastázami a neresekabilními metastázami. Tento parametr se v našem registru objevil až tak před dvěma lety. Je tam zahrnuto nějakých šestnáct set pacientů. Nicméně co z těch výsledků vyplývá - že zhruba tři celé sedm procent pacientů léčených cílenou léčbou bylo hodnoceno lékaři jako resekabilní. Ale je to tak, že náš registr odráží pouze skutečnost u pacientů, kterým byla cílená léčba podána. A v případě, že jde o solitární drobnou metastázu v játrech eventuálně v plicích, dobře resekabilní, tak v těchto případech podle aktuálních doporučení cílená léčba vůbec nemusí být podána, vystačíme si s prostou chirurgií, případně se zajištěním nějakou adjuvantní chemoterapií bez cílené léčby, při vědomí, že cílené léky v adjuvantní indikaci nefungují. V našem registru máme necelá čtyři procenta pacientů s resekabilními metastázami, potenciálně resekabilních metastáz bylo nějakých dvacet tři procent a potom je tady velká skupina, sedmdesát tři celých čtyři procenta, pacientů neresekabilních, která tedy zahrnuje obě dvě skupiny, o kterých jsem mluvil - to znamená jednak ty pacienty s disseminací, ale kde víme dopředu, že jejich léčba bude dlouhodobá, cílem je prodloužit život, prodloužit čas do progrese, udržet kvalitu života, ale léčba bude pravděpodobně dlouhodobá a sekvenční. Menší skupina z těch sedmdesáti tří procent zahrnuje tu skupinu s tím agresivním onemocněním, kde musíme zahájit tu léčbu také agresivním režimem s co nejvyšším response ratem. Jak byli tito pacienti rozděleni? Vidíme pacienty s resekabilním metastatickým onemocněním, byli tam pacienti, kteří měli drobné metastázy v játrech a lymfatické uzliny, častá kombinace, nebo nejčastější byly pouze metastázy v játrech, pouze metastázy na peritoneu, plicní metastázy se tam také objevují. A potom pacienti s potenciálně resekabilním onemocněním, tam se nám objevují už takové ty dvouorgánové lokality játra - lymfatické uzliny, játra - plíce... Myslím že ta játra a lymfatické uzliny, že to může být možná trošičku zkreslené tím, že pokud jsou to pacienti i s primárním nádorem, kde jsou vidět regionální lymfatické uzliny, tak to v tomto případě může být také zahrnuto. Přešel bych k cílené léčbě, kterou podáváme u našich nemocných nejdelší dobu, nejčastěji a máme s ní největší praktické zkušenosti, určitě nejdlouhodobější - je to Avastin. Podle ESMO guidelinu je Avastin v podstatě jediný... Vzhledem k tomu, že u něj nemáme žádný prediktivní faktor, abychom mohli dopředu určit, u kterého pacienta Avastin nebude fungovat, tak jak to máme u anti-EGFR léčby, že tam můžeme vyčlenit pacienty, u kterých tato léčba nebude fungovat, tak Avastin je, a takto vyšla většina klinických studií, které byly publikovány, Avastin je ideální lék do kombinace prakticky se všemi běžně používanými cytostatickými kombinacemi. Jsou to jednak kombinace s oxaliplatinou, tam nejlepší výsledky určitě s chemoterapií XELOX, ale také s chemoterapií FOLFOX, kde je nutné říct, že třeba kombinace FOLFOX - Avastin je v referenčním rameni pro aktuální studii s jinými cílenými léky, třeba s cibozanitibem, to velká klinická studie, která teď probíhá. Tak je to referenční rameno. A potom jsou to samozřejmě irinotekanové režimy, kde byla velká studie třetí fáze s režimem IFL, který není příliš populární, který se ukázal, že je inferiorní proti kontinuálním režimům. Ale Avastin se používá i s režimy FOLFIRI, XELIRI, které sice nebyly testovány přímo randomizovanými studiemi třetí fáze, na druhou stranu nepřímé důkaz o jejich účinnosti z řady studií, které nebyly zaměřeny přímo takto, a z registrů a z observačních studií, hovoří pro tuto účinnost. To je také důvodem, proč v ESMO guidelinech je Avastin v podstatě označen třemi křížky ve všech indikacích. A u pacientů, kteří patří do skupiny poslední, to znamená generalizovaných, kde je cílem oddálení progrese, nízká toxicita léčby, tak je Avastin v podstatě lék s nejvyšší mírou doporučení. Co nám říká tabulka, kde jsou v podstatě uvedeny všechny běžné režimy používané v léčbě metastatického kolorektálního karcinomu a k tomu cílené léky. Já myslím, že je samozřejmě zajímavé, jak který cílený lék, kolik má u sebe hvězdiček v té které indikaci, ale je důležité si všimnout, že samotná chemoterapie má pouze jeden křížek. Má nejnižší stupeň doporučení. To znamená, samotná chemoterapie u metastatického kolorektálního karcinomu by měla být volena přísně inviduálně pro vybrané případy. Všichni ostatní pacienti by měli být léčeni cílenou léčbou. To si myslím, že je hlavní zpráva tady té shrnující tabulky, která se objevuje v ESMO doporučeních. Vidíme, když se vrátíme zase jen k Avastinu, tak Avastin se objevuje jak u té první skupiny, to znamená u skupiny, kde potřebujeme dosáhnout regrese onemocnění s cílem dosáhnout resekability metastáz, tak u skupiny druhé, i v té skupině poslední - vždy v podstatě má Avastin tři křížky. S tím že v režimech, kde neproběhla trojková randomizovaná studie soustředěné přímo na ten konkrétní režim, tak je ten třetí křížek v závorce. Když se vrátím ještě naposledy k registru CORECT, tak tady vidíme v běžné praxi, jaké režimy u čtyř tisíc osmi set pacientů uvedených v registru jsou používány. Vidíme, že v kombinaci s Avastinem je nejčastěji používán režim FOLFOX, tam je to bez specifikace na FOLFOX 4, FOLFOX 6 nebo nějaké modifikace, je to zkrátka kontinuální režim s oxaliplatinou. Velmi populární režim XELOX, třetina pacientů, myslím si, že kombinace XELOX v podstatě nemá alternativu v cílené léčbě do kombinace jinou než je bevacizumab. Méně populární do první linie v České republice jsou irinotekanové režimy do kombinace Avastinem, FOLFIRI, XELIRI a potom jsou to už režimy, a to je také zajímavé, režimy v podstatě pouze na bázi fluoropyrimidinů. Z toho vyplývá, že v České republice ten koncept pacienta, u kterého vím, že případná progrese ho neohrozí na životě a nevede k nějaké deterioraci stavu, tak tyto pacienty většina lékařů v KOCech léčí agresivní léčbou na začátku. Ten koncept začít zvolna a nechat si kombinovanou chemoterapii s irinotekanem a s oxaliplatinou, ten se příliš v České republice neujal zatím. Výsledky léčby, jaké nám dává registr CORECT, a to je poslední aktualizace teď z března. Vidíme, že pokud byl Avastin nasazen v první linii, tak medián přežití je sedmadvacet měsíců. To je daleko víc, než byly registrační studie. Na druhou stranu je to výsledek blízký analýze amerického registru SEERs, a to analýze podskupiny pacientů, kteří byli diagnostikováni někdy od roku dva tisíce osm, myslím to bylo. A tam je to zdůvodněno jednak samozřejmě přístupem k biologické léčbě, ale jednak tím, že daleko větší procento pacientů než dříve se dostane do center, kde jsou projednáni multidisciplinárně a je jim nabídnuta komplexní léčba především jaterních metastáz. Daleko větší procento je resekovaných na pracovištích s velkým volumem pacientů. Takže ty naše výsledky jsou dobré a korespondují také se zahraničními výsledky. V druhé linii medián přežití dvacet tři měsíců, třetí linie čtrnáct měsíců. I když víme, že Avastin pro třetí linii ta data nemá, není to vůbec obvyklá indikace. Myslím si, že v tomto je problém. Je tam relativně vysoké procento pacientů, sto sedmnáct, že bude možná problém, jak linii vnímá ten lékař, který tu léčbu uvádí do registru. Jestli to bude zkrátka intolerance jedno léku, nasadím druhý lék a potom nasadím třetí lék. Stále může jít při intoleranci léku v podstatě o jednu linii léčby, protože mezitím nedošlo k progresi. Takto bude ten registr, myslím, také určitým způsobem deformován. Přežití bez známek progrese od data zahájení, progression free survival v první linii jedenáct celých tři měsíce při léčbě Avastinem v podstatě s jakoukoliv chemoterapií, v druhé linii je to devět celých tři měsíce. Pokud bude úhrada, tak se nám do registru postupem času promítne také ten koncept ponechání anti-VEGF léčby, ponechaní bevacizumabu i po první progresi a pouze s výměnou chemoterapie. Diskuse nebo taková ta tenze, co tedy vlastně vybrat u pacienta s wild type, typem K-ras, který přichází. Co mu vybrat do první linie, jesli Avastin nebo anti-EGFR. Tak si myslím, že v dohledné době a pravděpodobně už letos na ASCU budou publikovány velké robustní studie, kam bylo zahrnuto dva tisíce devět set pacientů. Ta americká studie, která je soustředěna pouze na pacienty wild type v dobrém výkonnostním stavu, to je většina pacientů, kteří k nám přichází do komplexních onkologických center. A byli randomizováni do dvou ramen v současné době, je to FOLFOX nebo FOLFIRI, to znamená obvyklé chemoterapie plus bevacizumab nebo plus cetuximab. Zdůrazňuji, je to wild type populace. Rameno, které bylo třetí, kde byla zařazena kombinace bevacizumab s cetuximabem, bylo uzavřeno v okamžiku, kdy se zjistilo, že tato kombinace není prospěšná. Primárním cílem, nejtvrdším cílem, o co pacientům jde a o co nám vždycky jde, je prodloužení přežití nebo over survival. Sekundární cíl je odpověď na léčbu, dosažení regrese, progression free survival, trvání léčebné odpovědi, jasný sekundární cíl je dosažení resekability u primárně neresekabilních jaterních metastáz. A tyto výsledky opravdu pravěpodobně budou publikovány letos na ASCU. Další studie, která se tomuto tématu věnuje, jestli dát Avastin nebo anti-EGFR léčbu u pacientů wild type, je studie německých autorů, která kombinuje pouze rameno s FOLFIRI, buď s cetuximabem nebo s bevacizumabem. Tam také v průhledné době, ale myslím si, že až příští rok, budou publikována data z této studie. Závěr chci říct, že bevacizumab je v podstatě základním lékem léčby kolorektálního karcinomu. Můžeme ho kombinovat se všemi obvyklými režimy, účinnost není závislá na žádném známém prediktivním faktoru, je prokázáno, že VEGF blokáda má protinádorový efekt v první i v druhé linii a také v situaci, kdy necháme léčbu bevacizumabem po první progresi. Tento postup prodlužuje celkové přežití a také dobu do progrese. A na výsledky přímého srovnání anti-VEGF léčby s anti-EGFR si počkáme, myslím si, do letošního ASCA. Děkuji za pozornost.

Podcast

Přehrajte si zvukovou stopu videa:

Související články

Jaké nové studie přinesl letošní kongres ASCO v oblasti léčby kolorektálního karcinomu? Přednáška představuje výsledky studie III. fáze CALGB 80405 a FIRE-3. 

Přednáška podává pohled na data z registru CORECT z pohledu věkového složení léčených pacientů.  

Přednáška přinášející zkušenosti s primární metastazektomií zazněla na satelitním sympóziu společnosti Roche 13. října 2011 v Českém Krumlově. Rozsáhlá a přehledná přednáška o nutnosti multidisciplinárního přístupu v léčbě metastatického kolorektálního karcinomu, onkologických a chirurgických aspektech léčby, dnešních chirurgických strategiích a druzích resekčních výkonů, o roli  neoadjuvantní terapie je doplněna kasusitikou a množstvím obrázků chirurgických technik (pro lepší zážitek použijte režim celé obrazovky).