Sedm let klinického registru léčby nemocných s mCRC

Sedm let klinického registru léčby nemocných s mCRC

Článek přináší recentní hodnocení výsledků léčby mCRC na základě dat jednoho z registrů biologické léčby.

Kombinace chemoterapie a bevacizumabu (Avastin) v léčbě nemocných s metastazujícím kolorektálním karcinomem je českým pacientům a lékařům k dispozici od roku 2005. Česká onkologická společnost ČLS JEP a Institut biostatistiky a analýz MUNI Brno od roku 2006 vedou registr nemocných léčených kombinacemi s Avastinem od roku 2006 se zpětným zadáním pacientů, kteří léčbu zahájili již v roce 2005. Registr je podporován výzkumným grantem společnosti Roche s.r.o.
Recentní hodnocení výsledků registru Avastin z pera MUDr. Jiřího Tomáška a MUDr. Radima Němečka (Masarykův onkologický ústav, Brno) vyjde v připravovaném české verze Lancet Oncology CZ a naleznete je rovněž zde.
Výsledky registru jsou k dispozici zájemcům na webovém portálu http://avastin.registry.cz. Jsou pravidelně publikovány na odborných setkáních onkologů (Brněnské onkologické dny, Jihočeské onkologické dny) a na pravidelných setkáních představitelů onkologů, plátců péče a státních organizací (Forum onkologů)
Hodnocení účinnosti a bezpečnosti léčby v registru dlouhodobě potvrzuje či překonává očekávání, která vzešla z registračních studií. To platí obecně pro několik observačních studií, prováděných ve světě i pro český registr. Databáze dokazují, že kombinace s Avastinem jsou plnohodnotnou a standardní součástí multidisciplinární léčby nemocných s mCRC, ať jde o resekci metastáz s cílem zvýšení podílu pětiletého přežití, či o dlouhodobou kontrolu nemoci.


Sedm let klinického registru Avastin

Fyziologická angiogeneze je základní podmínkou normálního růstu organismu, podílí se také na obnově tkání po poranění. Proces angiogeneze je řízen řadou regulačních mechanismů, přičemž rodina proteinů VEGF (vaskulární endoteliální růstový faktor) je stěžejním prvkem procesu novotvorby cév. Maligní nádory produkují VEGF a tím indukují novotvorbu vlastního cévního zásobení. Během růstu nádoru je tvorba a funkce cév na VEGF trvale závislá. Bez působení VEGF dochází k rozpadu nově vytvořené nezralé cévní sítě, buňky cévního endotelu podléhají apoptoze. Blokádou VEGF je dosaženo regrese již existující nádorové mikrovaskulatury, normalizace její stavby a inhibice tvorby nových nádorových cév. Tento proces vede k zastavení nádorového růstu, potlačení migrace a invazivity nádoru1. Zablokování signální dráhy pro angiogenezi je účinným terapeutickým cílem. Do klinické praxe se to promítlo registrací řady molekul cílené léčby, které angiogenezi ovlivňují na různých úrovních. Významným představitelem antiangiogenní léčby je bevacizumab (Avastin®), humanizovaná monoklonální IgG1 protilátka, která selektivně váže a neutralizuje všechny izoformy VEGF.

Od roku 2005 je kombinace bevacizumabu s chemoterapií standardem v léčbě metastatického kolorektálního karcinomu (mCRC). Registrační studie a několik dalších klinických studií III. fáze prokázalo zvýšení efektivity léčby proti samotné chemoterapii při podání v první i druhé linii.2,3,4,5 Efekt bevacizumabu se projevuje jak prodloužením doby do progrese, tak doby celkového přežití, může také zvyšovat procento léčebných odpovědí. Prospěch z léčby bevacizumabem není vázán na stav onkogenu K-RAS. Není znám ani žádný jiný prediktor, který by určoval odpověď na léčbu bevacizumabem.

Bevacizumab v léčbě metastatického kolorektálního karcinomu je možné kombinovat se všemi obvyklými chemoterapeutickými režimy. Jde tedy o kombinace 5-fluorouracilu nebo kapecitabinu s oxaliplatinou nebo irinotekanem. Pro některé pacienty je výhodnější kombinace fluoropyrimidinu a bevacizumabu samotná. Za účelem monitorace účinnosti, nežádoucích účinků a také evidence objemu spotřeby této nákladné cílené léčby v běžné onkologické praxi v České republice byl na začátku roku 2005 založen klinický registr Avastin. Tento registr vede Česká onkologická společnost (ČOS) ve spolupráci s Institutem biostatistiky a analýz Masarykovy univerzity (IBA) http://avastin.registry.cz a je podporován výzkumným grantem firmy Roche. Lékaři 22 Komplexních onkologických center do registru zadávají anonymizovaná data pacientů léčených bevacizumabem. I když zadávání dat není povinné, jsou v registru zaznamenány informace o více než 90 % pacientů.

Při analýze v dubnu 2011 bylo do registru Avastin zařazeno 3 138 pacientů s mCRC s dostatečně vyplněným záznamem. Podle dat ÚZIS je v ČR nejvyšší incidence CRC ve věkové skupině 70 – 74 let. V registru Avastin byl medián věku pacientů 61 let s rozpětím 20 – 85 let (obr. 1).

Necelé dvě třetiny z nich (62,5 %) tvořili muži, ženy pak 37,5 %. Podle očekávání při hodnocení lokalizace primárního nádoru převažovaly nádory kolon (59,6 %) nad nádory rekta (40,4 %) a jaterní metastázy (67,8 %) převažovaly nad metastázami plicními (25,8 %) a peritoneálními (18,6 %). Většina pacientů (87,2 %) byla léčena kombinací s bevacizumabem v rámci 1. linie paliativní chemoterapie, 9,8 % pak v rámci 2. linie systémové léčby. Mezi používanými chemoterapeutickými režimy převažovaly režimy FOLFOX 4, 6 a 7 (33,0 %, 4,3 % a 3,8 %) a XELOX (30,5 %), následovány režimy FOLFIRI (11,4 %), XELIRI (5,1 %). Pouze 5,1% pacientů bylo léčeno samotným fluoropyrimidinem v monoterapii (FUFA, kapecitabin) v kombinaci s bevacizumabem. Bevacizumab je tedy v ČR naprosto dominantně podáván pacientům, kteří jsou léčeni intenzivní kombinovanou chemoterapií. Samotným fluoropyrimidinem je pravděpodobně léčeno v běžné praxi větší procento pacientů a nejspíše by někteří z nich mohli mít benefit z přidání bevacizumabu. Délka léčby se pohybovala v rozmezí 0,1 – 40,4 měsíců s mediánem 5,6 měsíců. Léčebná odpověď je zhodnocena na obr. č. 2 – v souboru 2 605 hodnotitelných pacientů bylo dosaženo 13,2 % kompletních remisí (CR), 32,4 % parciálních remisí (PR) a 41,5 % stabilizací onemocnění (SD).

Je nutné zdůraznit, že jsou zaznamenávány výsledky komplexní léčby pacienta, tedy kompletní remise mohlo být dosaženo také resekcí metastáz po předchozí cytostatické léčbě s bevacizumabem. Zásadním výstupem z registru jsou data týkající se celkového přežití pacientů a času do progrese onemocnění: medián celkového přežití byl u 3 138 hodnocených pacientů 29,4 měsíců – obr. č. 3, medián času do progrese onemocnění pak na 12,1 měsíců.

Tyto hodnoty výrazně převyšují publikovaná prospektivní data (Hurwitz et al. – medián OS 20,3 měsíců2, Saltz et al. – medián OS 21,3 měsíců3), při porovnání s výsledky retrospektivních populačních analýz a observačních studií však podobné mediány nejsou výjimkou. Například v respektovaném registru SEER z USA byl medián OS 29,3 měsíce6 pro pacienty diagnostikované s mCRC v letech 2004 – 2006 , v kanadském registru byl medián OS 26 měsíců u pacientů mladších 70ti let7, také subanalýza observační studie BRiTE z USA ukázala medián OS 28 měsíců u pacientů pod 65 let věku8. Tyto výsledky jsou podmíněny komplexní multidisciplinární terapií s využitím cílené léčby a chirurgické léčby především jaterních metastáz u významného procenta pacientů. V registru Avastin bylo dle očekávání lepšího přežití i času do progrese dosaženo při podání bevacizumabu v rámci léčby I. linie mCRC oproti použití v dalších liniích. Uváděná toxicita léčby se nelišila od standardně publikovaných dat (akcelerace hypertenze, zvýšené riziko arteriálních trombembolických příhod, proteinurie, krvácení, vliv na hojení ran a další).

V polovině roku 2011 došlo ke sjednocení registrů pro cílenou léčbu kolorektálního karcinomu a vznikl tak nový registr CORECT. Toto nové pojetí registru umožní komplexně hodnotit data o léčbě pacientů s kolorektálním karcinomem v celém jejím průběhu, ve všech liniích protinádorové terapie. Klinické registry vedené ČOS jsou společně s Národním onkologickým registrem zdrojem dat pro analýzu, zda je cílená léčba v ČR indikována u očekávaného počtu pacientů. V případě kolorektálního karcinomu se ukazuje, že je Avastinem léčeno méně pacientů proti predikovaným odhadům, někteří pacienti tedy nedostávají léčbu, z které by mohli mít větší prospěch.

Nezbytnou podmínkou úspěšné léčby mCRC je multidisciplinární přístup, zásadní význam má dosažení resekability metastáz. Data registru Avastin potvrzují, že terapie bevacizumabem zvyšuje šanci na dlouhodobé přežití nemocných s touto závažnou diagnózou.

Literatura:

  1. Hicklin DJ, Ellis LM. Role of the vascular endothelial growth factor pathway in tumor growth and angiogenesis. J Clin Oncol 2005 Feb 10; 23 (5): 1011–27.
  2. Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004 Jun 3; 350 (23): 2335–42.
  3. Saltz LB, Clarke S, Diaz-Rubio E, et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatin-based chemotherapy as first-line therapy in metastatic colorectal cancer: a randomized phase III study. J Clin Oncol 2008 Apr 20; 26 (12): 2013–9.
  4. Cassidy J, Clarke S, Díaz-Rubio E et al: Randomized phase III study of capecitabine plus oxaliplatin compared with fluorouracil/folinic acid plus oxaliplatin as first-line therapy for metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2008 Apr 20; 26 (12):2006–12.
  5. Giantonio BJ, Catalano PJ, Meropol NJ, et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin (FOLFOX4) for previously treated metastatic colorectal cancer: results from the Eastern Cooperative Oncology Group Study E3200. J Clin Oncol 2007 Apr; 25 (12): 1539–44.
  6. Kopetz S, et a. Improved Survival in Metastatic Colorectal Cancer Is Associated With Adoption of Hepatic Resection and Improved Chemotherapy. J Clin Oncol 2009 Aug 1; 27 (22): 3677–83.
  7. Renouf DJ, Lim HJ, Speers C, et al. Survival for Metastatic Colorectal Cancer in the Bevacizumab Era: A Population-based Analysis. Clinical Colorectal Cancer 2011; 10: 97–101.
  8. Kozloff M, Yood MU, Berlin J, et al. Clinical outcomes associated with bevacizumab-containing treatment of metastatic colorectal cancer: the BRiTE observational cohort study. Oncologist 2009; 14: 862–70.

Článek ve
formátu PDF

Související články

Jaké nové studie přinesl letošní kongres ASCO v oblasti léčby kolorektálního karcinomu? Přednáška představuje výsledky studie III. fáze CALGB 80405 a FIRE-3. 

Přednáška podává pohled na data z registru CORECT z pohledu věkového složení léčených pacientů.  

Jaké jsou léčebné cíle u pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem? Přednáška představuje analýzu z registru CORRECT, ve které je zpracováno jak hodnotí lékaři své pacienty, kteří jsou léčeni cílenou léčbou v 1. linii z hlediska resekability metastáz při zahájení léčby. Přednáška se věnuje léčbě metastatického karcinomu kolorekta bevacizumabem, výsledkům léčby z registru CORECT a představuje velkou klinickou studii fáze III.