Strategie a cíle léčby nemocných s kolorektálním karcinomem

Přestože je léčba kolorektálního karcinomu (CRC) multimodální, základem kurativních strategií je adekvátní chirurgický výkon – kompletní resekce primárního nádoru, regionálních lymfatických uzlin a případných resekovatelných vzdálených metastáz.

MUDr. Tomáš Büchler, Ph.D.
Onkologické oddělení Fakultní Thomayerovy nemocnice a 1. LF UK, Praha

Úvod

Až 98 % zhoubných nádorů tlustého střeva jsou histologicky adenokarcinomy různého stupně diferenciace. V patogenezi je charakteristická postupná progrese premaligních polypů střevní sliznice do invazivního karcinomu. Postiženo je u 15% pacientů caecum nebo ascendens, u 10 % colon transversum, u 5 % colon descendens, u 25 % colon sigmoideum a u 45 % rectum. Asi 3 % nemocných mají synchronní kolorektální nádory a u mnoha dalších jsou spolu s karcinomem nalezeny premaligní polypy.1
Přestože je léčba kolorektálního karcinomu (CRC) multimodální, základem kurativních strategií je adekvátní chirurgický výkon – kompletní resekce primárního nádoru, regionálních lymfatických uzlin a případných resekovatelných vzdálených metastáz.
Hlavními cíli systémové terapie CRC jsou:

  • Ve stadiu II a III zabránit návratu nádorové nemoci zničením mikrometastáz po operačním odstranění primárního nádoru a spádových lymfatických uzlin.
  • Ve stadiu IV při inoperabilním nálezu prodloužit přežívání pacientů a zmírnit příznaky nádorové nemoci nebo oddálit jejich objevení.
  • Při hraničně neresekovatelném nálezu zmenšit velikost primárního nádoru a/nebo metastáz a tím umožnit jejich kompletní resekci.
  • Zvýšit účinnost předoperační radioterapie při nádorech rekta stadia II a III.

Radioterapie hraje důležitou roli v redukci rizika lokální recidivy nádorů rekta a v paliativní terapii výrazně symptomatických nebo rizikových metastatických ložisek.
Nejvýznamnějšími změnami v strategii léčby CRC v posledních pěti letech jsou úspěšné využití biologických léků v terapii generalizovaného onemocnění a zdůraznění kurativního potenciálu metastazektomie v rámci multimodální léčby u části pacientů ve stadiu IV.
Cílem tohoto článku je poskytnout přehled léčebných možností a strategií pro pacienty s kolorektálním adenokarcinomem. Podrobněji se jednotlivými aspekty diagnostiky a terapie zabývají další články v této publikaci.

Příznaky, diagnostika a staging

Symptomy nádorů kolon a rekta
V počátečních stadiích mají CRC zpravidla asymptomatický průběh. Symptomatologie záleží na lokalizaci nádoru. Nádory proximálně od lienální flexury způsobují sideropenickou anemii z chronických krevních ztrát s následnou slabostí a zvýšenou únavností, abdominální diskomfort a obtížně lokalizovatelné bolesti břicha. Nádory colon descendens a sigmoidea se projevují střídáním obstipace a průjmů, stolicí s příměsí krve a často také kolikovitými bolestmi břicha. Může dojít k rozvoji střevní obstrukce. Nádory rekta způsobují tenezmy, nucení na stolici a hematochezii. Metastatické onemocnění se projeví podle dominantní lokalizace sekundárních ložisek poruchou jaterních funkcí, dušností, neurologickými příznaky či kachektizací.

Doporučená vstupní vyšetření a staging
Prvním diagnostickým výkonem u většiny pacientů s CRC je kolonoskopie (provedená kvůli lokálním obtížím nebo anemizaci či v rámci screeningu) nebo laparotomie při akutních projevech nádoru (např. střevní perforace nebo obstrukce).
V rámci stagingu provádíme vyšetření kompletního krevního obrazu a základní biochemie, CT hrudníku, břicha a pánve. Abnormální jaterní nález lze podle potřeby ověřit ultrasonografií nebo magnetickou rezonancí (MR). Při nádorech rekta má hlavně předoperačně význam MR a endoskopická ultrasonografie, které objasní anatomické vztahy nádoru a hloubku nádorové invaze. Pankolonoskopie má být pokud možno provedena u všech pacientů, je totiž důležitá pro diagnózu synchronních tumorů. Při zvažování resekce metastáz je indikováno vyšetření PET/CT.1,2

Sériové vyšetření hladin nádorových markerů CEA a C19-9 umožní u části pacientů monitorovat průběh nemoci. Rizikové faktory pro vznik metastáz jsou vyjmenovány v části o adjuvantní systémové terapii.
Stadia CRC podle systému TNM a poslední data pětiletého přežití pacientů jsou uvedena v tabulce 1.3,4

Lokalizovaný kolorektální karcinom (stadia 0–III)

Primární operační výkon u nádorů kolon
Rozsah primárního terapeutického operačního výkonu záleží na způsobu diagnózy CRC. Pokud je při diagnostické kolonoskopii odstraněn pedunkulovaný polyp a histologie prokáže karcinom in situ (stadium 0) a okraje resekátu jsou bez nádoru, postačuje dále pacienta sledovat a provádět kontrolní kolonoskopická vyšetření.5
V případě nálezu invazivního karcinomu při kolonoskopii je indikovaná elektivní široká resekce nádoru a lokoregionálních lymfatických uzlin (minimálně 12). Je možná otevřená operace nebo laparoskopický výkon. Pokud je chirurgický výkon prováděn neodkladně, cíle z onkologického hlediska jsou stejné, ale jejich dosažení často není možné kvůli komplikujícím faktorům (například sterkorální peritonitidě). Po operačním výkonu a pooperační stabilizaci pacienta by mělo následovat vyšetření onkologem, který se vyjádří ohledně indikace adjuvantní terapie.

Adjuvantní chemoterapie
Adjuvantní chemoterapie se jednoznačně doporučuje pro pacienty ve stadiu III v dobrém celkovém stavu (výkonnostní stav WHO 0–2). V této skupině pacientů s CRC chemoterapie na bázi fluoropyrimidinových cytostatik jednoznačně prodlužuje dobu do relapsu i dlouhodobé přežití (absolutní zvýšení procenta přežívajících 15 %).5,6 Základní léky používané v systémové terapii CRC jsou uvedeny v tabulce 2.
Po zvážení rizika systémového relapsu může být adjuvantní chemoterapie indikovaná také ve stadiu II. Známé rizikové faktory pro relaps jsou malý počet (< 12) odebraných uzlin neumožňující jednoznačné vyloučení přítomnosti lymfatických metastáz, nízce diferencovaný karcinom (grade 3 nebo 4), prorůstání nádoru přes celou stěnu střeva (stadium T4), perforace nebo obstrukce tlustého střeva jako první projev nádoru, angioinvaze nebo lymfangioinvaze, a zvýšená hladina onkomarkeru CEA.2,5,6,7 V klinických studiích nicméně nebylo jednoznačně prokázáno zlepšení celkového přežití u pacientů ve stadiu II léčených adjuvantní chemoterapií, jistě i kvůli heterogenní populaci zařazené do těchto studií. U pacientů ve stadiu II s vysokým rizikem adjuvantní chemoterapie prodlužuje dobu do relapsu. V poslední době se objevily informace, že adjuvantní chemoterapie zhoršuje prognózu pacientů ve stadiu II, jejichž nádor vykazuje mikrosatelitovou instabilitu.
Doporučovanými režimy pro adjuvantní chemoterapii CRC je 5-fluorouracil (5-FU) s leucovorinem (LV) a případně i oxaliplatinou nebo capecitabin v monoterapii nebo v kombinaci s oxaliplatinou (tabulka 3 a 4).
Prvním chemoterapeutickým režimem, u kterého byl prokázán přínos pro přežití pacientů s kompletně resekovaným primárním nádorem, byla kombinace 5-FU modulovaného leucovorinem. 5-FU je relativně netoxický, jeho podání snižuje mortalitu přibližně o 20 % a procento relapsů asi o 35 %. Adjuvantní chemoterapie 5-FU/LV zvyšuje tříleté přežívání u pacientů ve stadiu II a III (kombinovaná analýza) z 60 % na 70 %.8,9 Podobné výsledky byly dosaženy s použitím capecitabinu, který byl navíc méně toxický ve srovnání s kombinací 5-FU/LV v režimu Mayo.10 Přežití bez návratu nemoci pro pacienty ve stadiu II s vysokým rizikem a ve stadiu III se zlepší o dalších přibližně 10 % po přidání oxaliplatiny ke kombinaci 5-FU/LV, za cenu zvýšení toxicity, zejména periferní neuropatie. 11 Zlepší se také celkové přežití, tento příznivý účinek však byl prokázán jen u pacientů ve stadiu III, nikoliv ve stadiu II.
Adjuvantní chemoterapie se má podávat po dobu 6 měsíců.6
V adjuvantních studiích zatím nebyl prokázán účinek irinotecanu, i když dosud provedené randomizované studie s irinotecanem nebyly pravděpodobně dostatečně kvalitní.5
Při penetraci nádoru do fixované struktury je doporučováno zvážit adjuvantní radioterapii na tuto lokalizaci.2

Biologická adjuvantní terapie
Postavení biologické léčby v adjuvanci se stále vyvíjí. Několik studií s cetuximabem a bevacizumabem stále probíhá. Nedávno prezentované výsledky randomizované studie CO-8 však neprokázaly účinek bevacizumabu přidaného k adjuvantní chemoterapii FOLFOX na celkové přežití.1 K relapsům sice docházelo méně ve skupině léčené bevacizumabem, ale po ukončení 12měsíční terapie se křivky doby do relapsu spojily. Tento výsledek naznačuje, že metastázy rostou pomaleji během podávání bevacizumabu, avšak tento lék není schopen zabránit jejich vzniku.

Lokalizované nádory rekta
Ve srovnání s nádory kolon je u nádorů rekta vyšší riziko lokální rekurence. Multimodální léčbou lze u pacientů léčených s kurativním záměrem redukovat toto riziko asi na 5 %. Neoadjuvantní radioterapie a chemoradioterapie kromě toho v některých případech umožní šetrnější chirurgický výkon se zachováním funkce análního svěrače. U nádorů rekta stadia T1 a T2 bez postižení lymfatických uzlin je primární terapie chirurgická, u většiny pacientů je indikovaná totální excize mezorekta.13 U lokalizovaných nádorů rekta vyššího stadia je indikovaná předoperační radioterapie nebo radiochemoterapie (s konkomitantním podáváním 5-FU nebo capecitabinu) (blíže viz článek prof. Šlampy v této publikaci: Současný pohled na chemoradioterapii karcinomu rekta). Zásady adjuvantní chemoterapie nádorů rekta jsou stejné jako u nádorů kolon.

Metastatický kolorektální karcinom (stadium IV)

Zásady léčby metastatického kolorektálního karcinomu
Mezinárodní skupina expertů navrhla, aby se terapie metastatického kolorektálního karcinomu (mCRC) řídila následujícími zásadami:

  1. identifikovat pacienty s omezeným rozsahem metastáz, které by mohly být kompletně odoperované před systémovou terapií nebo po ní;
  2. naplánovat terapii tak, aby se v ní postupně uplatnily všechny účinné léky (tj. 5-FU nebo capecitabin, oxaliplatina, irinotecan, bevacizumab, cetuximab nebo panitumumab – tabulka 2);
  3. přizpůsobit léčbu výkonnostnímu stavu pacienta;
  4. systémovou terapii zahájit pokud možno intenzivnějším režimem obsahujícím biologický lék.14

Medián celkového přežití pacientů od diagnózy mCRC je při využití moderních léčebných postupů přibližně 2 roky, bez léčby asi 9 měsíců. U malé části pacientů je i při generalizovaném onemocnění možné dosáhnout dlouhodobé kompletní remise („vyléčení“).
Zásadním krokem v rozhodovacím algoritmu pro léčbu generalizovaného CRC je posouzení resekability metastáz (samozřejmě za podmínky současné operability pacienta).
Z hlediska léčebné strategie může být u generalizovaného CRC indikovaná neoadjuvantní, adjuvantní (po resekci primárního nádoru a metastáz) nebo paliativní systémová terapie. Radioterapie má význam v paliaci, pokud metastázy způsobují významné lokální obtíže (například metastázy do CNS, bolestivé kostní metastázy nebo exulcerující podkožní metastázy).

Resekovatelné metastázy
Metastazektomie s kurativním záměrem se provádí zejména pro metastázy do jater a plic. Nejdůležitějšími kritérii při zvažování metastazektomie je možnost jejich kompletní resekce při zachování adekvátních jaterních či plicních funkcí, nepřítomnost neresekovatelných jiných nádorových ložisek a provedení kompletní (R0) resekce primárního nádoru. U některých pacientů můžou být indikovány i opakované resekce metastáz.15
Je zajímavou a zatím nevyřešenou otázkou, zda má při diagnóze operabilních metastáz u nepředléčeného pacienta ihned následovat chirurgický výkon, nebo má být před ním vmezeřena neoadjuvantní (bio-)chemoterapie. Cílem neoadjuvantní systémové léčby je zmenšení metastáz tak, aby bylo možné provést definitivní metastazektomii s kurativním záměrem. Kromě toho dochází k potlačení či likvidaci mikrometastáz.
Možností snížit vysoký počet relapsů (až 65–75 %) po jaterní metastazektomii se zabývala nedávno publikovaná studie III. fáze skupiny EORTC.16 Autoři randomizovali 364 pacientů s CRC a maximálně 4 metastázami do jater k 6 cyklům chemoterapie FOLFOX-4 před operací a 6 cyklům po operaci anebo do kontrolní skupiny bez systémové léčby. Tříleté přežívání bez progrese bylo významně vyšší u pacientů s touto perioperační chemoterapií (42 % vs 33 %).16 Tato studie EORTC 40983 definovala nový standard v léčbě resekovatelných metastáz CRC a v nejnovějších doporučeních NCCN i ESMO je patrný příklon k neoadjuvantní chemoterapii před resekcí primárně resekovatelných metastáz.2,17 Důvodem pro upřednostnění neoadjuvantní chemoterapie před primární chirurgickou léčbou je i to, že výsledky systémové nebo regionální adjuvantní terapie po metastazektomii nejsou jednoznačné (dvě randomizované studie III. fáze18,19 neprokázaly signifikantní zlepšení přežívání pacientů).
Podle prvních výsledků neoadjuvantní systémová terapie s přidáním biologických léků bevacizumabu nebo cetuximabu (u pacientů s nemutovaným onkogenem K-ras v nádorových buňkách) dosahuje vysokého procenta léčebných odpovědí a neovlivňuje výrazněji pooperační morbiditu.20,21
Je jasné, že nové postupy v léčbě mCRC budou vyžadovat ještě užší spolupráci mezi chirurgy a klinickými onkology, než je tomu dosud.

Paliativní léčba 1. a 2. linie
Většině pacientů s mCRC není možné nabídnout potenciálně kurativní terapii, nicméně systémová chemoterapie a biologická léčba (tabulka 2, 3 a 4) prokazatelně prodlužují celkové přežití pacientů a příznivě ovlivňují symptomy nádorové nemoci. Při použití optimálního léčebného režimu se navíc daří dosáhnout resekability u asi 30 % pacientů s původně neresekovatelnými metastázami v játrech nebo plicích, což u asi 25% z nich vede k dlouhodobé kompletní remisi.22,23
Prokázalo se, že režimy kombinující 5-FU/LV s oxaliplatinou (FOLFOX) nebo irinotecanem (FOLFIRI) vedou ve srovnání se samotným 5-FU/LV k vyššímu procentu terapeutických odpovědí a delšímu přežití.24,25 Proto je u pacientů v adekvátním klinickém stavu (performance status 0–2 podle WHO) vhodné zahájit terapii jednou z těchto kombinací, obzvláště pokud je cílem terapie dosáhnout resekability metastáz nebo primárního nádoru. Pokud dojde k progresi, v léčbě 2. linie lze využít druhou z těchto kombinací – sekvence FOLFOX-FOLFIRI a FOLFIRI-FOLFOX jsou totiž ekvivalentní.26
U pacientů, u nichž se předpokládá horší snášenlivost léčby, se upřednostňují režimy obsahující 5-FU/LV nebo capecitabin. Režimy, ve kterých se 5-FU podává v kontinuální infuzi (podle de Gramonta), vyžadují zavedení žilního portu, ale ve srovnání s bolusovým podáním 5-FU (režim podle Mayo Clinic) dosahují výrazně vyššího procenta klinických odpovědí (33 % vs 14 %), mírně lepšího času do progrese (26 vs 22 týdnů) a statisticky nesignifikantně delšího celkového přežívání (62 vs 58 týdnů) při nižší toxicitě.27 Perorální fluoropyrimidiny capecitabin a UFT (uracil + tegafur) jsou ekvivalentní s infuzním 5-FU, co se týče odpovědí i toxicity.28,29 Jejich výhodou je to, že není potřeba žilní port, jejich nevýhodou je vysoká cena.
Účinnost léčby režimy doporučovanými pro 1. a 2. linii paliativní terapie (tabulka 4) se zvýší přidáním biologického léku bevacizumabu nebo cetuximabu. Kombinace chemoterapie + bevacizumab + cetuximab však celkové přežití zhoršuje.30
Prediktivní molekulární markery pro odpověď na bevacizumab zatím nebyly nalezeny. Kontraindikacemi je jen alergie, těhotenství nebo kojení, zvýšené riziko nežádoucích účinků tromboembolického charakteru mají pacienti starší 65 let a pacienti s arteriální trombotickou příhodou v anamnéze. V randomizovaných studiích prokázal bevacizumab účinnost v kombinacích s chemoterapiemi XELOX, FOLFOX (v 1. i 2. linii), FOLFIRI, IFL a 5-FU/LV.31
Cetuximab je účinný jen u pacientů s nemutovaným (wildtype) onkogenem K-ras v nádorových buňkách. Registrační omezení dále vyžaduje expresi EGFR nádorem, i když tento znak není podle klinických studií prokázaným prediktivním faktorem. Cetuximab lze podávat v monoterapii, kombinaci s irinotecanem či režimy FOLFOX, XELOX, FOLFIRI a XELIRI.31
Pacienti, kteří jsou schopni snášet intenzivnější režim, proto zahajují chemoterapii pro metastatické onemocnění režimy kombinujícími 5-FU/LV nebo capecitabin s oxaliplatinou nebo irinotecanem a biologickým lékem – bevacizumabem, nebo pacienti bez mutace K-ras v nádoru cetuximabem.

Paliativní léčba 3. linie
Při progresi po chemoterapeutických režimech obsahujících 5-FU, oxaliplatinu a irinotecan jsou další možnosti aktivní protinádorové terapie omezené. Pokud pacienti zatím nebyli léčeni cetuximabem a splňují indikační kritéria (tabulka 2), může být indikována kombinace irinotecan + cetuximab.32 Je také možno podat cetuximab v monoterapii, i když zde dosáhlo parciální regresi pouze 11 % pacientů.32
Panitumumab je podobně jako cetuximab indikovaný jen pro pacienty s nemutovaným onkogenem K-ras v nádoru. U nemocných rezistentních na chemoterapii prodlužuje čas do progrese (13,8 týdne vs 8,5 týdne; p = 0,0001). Prodloužení celkového přežívání nebylo dosaženo, pravděpodobně kvůli značnému překřížení ramen v registrační studii.33 Při progresi po chemoterapiích FOLFIRI a FOLFOX u pacientů s mutací K-ras jsou možnosti omezené na monoterapii irinotecanem, klinickou studii nebo symptomatickou léčbu.34

Trvání paliativní terapie
U nás se nejčastěji plánuje systémová terapie do předem definovaného počtu cyklů s přešetřením v půli léčby a po jejím ukončení. V klinických studiích často léčba zvoleným chemoterapeutickým režimem pokračuje do progrese, pokud ovšem nedojde k limitující toxicitě. Existují však i další strategie systémové léčby, které jsou zřejmě rovnocenné, co se týče celkového přežívání pacientů. Je možné pacienty léčit do tzv. nejlepší terapeutické odpovědi, kde při přešetření po intervalu 2–3 měsíců již nedochází k další regresi nádoru. Systémová léčba se v tomto bodě přeruší a při progresi se znovu zahájí stejným režimem. Další možností je po 6 cyklech chemoterapie FOLFOX ukončit terapii oxaliplatinou a pokračovat jen v „udržovací“ chemoterapii 5-FU/LV. Oxaliplatina se do léčby vrátí při progresi. Tato strategie (nazvaná podle klinické studie OPTIMOX1) snižuje toxicitu terapie bez negativního vlivu na výsledky léčby.35

Terapie starších pacientů s kolorektálním karcinomem

Vrchol incidence CRC je ve věku 65–70 let. Věk není kontraindikací žádného z uvedených léčebných postupů, včetně biologické léčby. Klinické studie prokázaly stejné výsledky léčby u starších i mladších pacientů. Léčebné postupy u starších nemocných jsou však často modifikované horším výkonnostním stavem, komorbiditami, konkomitantní medikací a sociálním zázemím. Skupina expertů nedávno publikovala algoritmus pro posouzení vhodnosti systémové terapie u starších nemocných s CRC.36
Očekávaná délka života v České republice ve věku 65 let je 14 let u mužů a 17 let u žen, což výrazně převyšuje prognózu pacientů s neléčeným CRC. Pokud je starší nemocný v dobrém celkovém stavu, podobně jako u mladších pacientů lze léčbu metastatického CRC zahájit kombinovanou chemoterapií FOLFOX nebo FOLFIRI s biologickým lékem (bevacizumabem nebo cetuximabem). Pro tuto populaci je zvláště vhodná perorální terapie capecitabinem, ovšem po důkladném zvážení potenciálu k lékovým interakcím u polymedikovaných starších pacientů.36
Indikaci systémové adjuvantní terapie je nutno pečlivě zvážit s ohledem na očekávanou délku života a potenciální nežádoucí účinky, protože u CRC je redukce rizika adjuvantní chemoterapií relativně malá (celkové přežití ve stadiu III se zvýší o cca 15 %).

Závěr

Z uvedeného přehledu léčebných strategií je zřejmé, že v zájmu optimálního výsledku terapie vyžaduje každý pacient s CRC komplexní a kvalifikované posouzení. Bylo prokázáno, že výsledky chirurgické terapie jsou lepší ve specializovaných centrech s velkým počtem operovaných pacientů s touto diagnózou. Pro nemocné je rovněž výhodné, aby se systémová terapie a radioterapie prováděla v onkologických centrech s možností podat biologické léky či zařadit pacienty do klinických studií.

Literatura

  1. Alberts SR, Goldberg RM. Gastrointestinal tract cancers. In: Casciato DA, Territo MC (eds). Manual of Clinical Oncology. Lippincott Williams and Wilkins. Philadelphia, 2009,188–236.
  2. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Colon cancer. V2 2009. www.nccn.org
  3. UICC – International Union Against Cancer. TNM klasifikace zhoubných novotvarů. 6. vydání, česká verze, Praha: ÚZIS, 2004.
  4. O' Connell JB, Maggard MA, Ko CY. Colon cancer survival rates with the new American Joint Committee on Cancer sixth edition staging. J Natl Cancer Inst 2004;96:1420–5.
  5. Chau I, Cunningham D. Adjuvant therapy in colon cancer – what, when and how? Ann Oncol 2006;17:1347–59.
  6. Van Cutsem E, Oliveira J for ESMO Guidelines Working Group. Primary colon cancer: ESMO clinical recommendations for diagnosis, adjuvant treatment and follow-up. Ann Oncol 2009;20(Suppl 4):49–50.
  7. Česká onkologická společnost ČLS JEP. Zásady cytostatické léčby maligních onkologických onemocnění. 9. vydání. www.linkos.cz
  8. IMPACT Investigators. Efficacy of adjuvant fluorouracil and folinic acid in colon cancer. International Multicentre Pooled Analysis of Colon Cancer Trials (IMPACT). Lancet 1995;345:939-44.
  9. Abrahámová J, Mechl Z. Možnosti medikamentózní léčby kolorektálního karcinomu. Remedia 2004; 14: 332–45.
  10. Twelves C, Wong A, Nowacki MP, et al. Capecitabine as adjuvant treatment for stage III colon cancer. N Engl J Med 2005;352:2696–704.
  11. André T, Boni C, Mounedji-Boudiaf L, et al. Oxaliplatin, fluorouracil, and leukovorin as adjuvant treatment for colon cancer. N Engl J Med 2004;350:2343–51.
  12. Wolmark N, Yothers G, O'Connell MJ, et al. A phase III trial comparing mFOLFOX6 to mFOLFOX6 plus bevacizumab in stage II or III carcinoma of the colon: Results of NSABP Protocol C-08. J Clin Oncol 2009;27:18 (suppl; abstr LBA4).
  13. Glimelius B, Oliveira J for ESMO Guidelines Working Group. Rectal cancer: ESMO clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2009;20(Suppl 4):54–6.
  14. Goldberg RM, Rothenberg ML, Van Cutsem E, et al. The continuum of care: a paradigm for the management of metastatic colorectal cancer. Oncologist 2007;12:38–50.
  15. Büchler T. Systémová terapie relapsu kolorektálního karcinomu. Remedia 2008;18:424–9.
  16. Nordlinger B, Sorbye H, Glimelius B, et al. Perioperative chemotherapy with FOLFOX4 and surgery versus surgery alone for resectable liver metastases from colorectal cancer (EORTC Intergroup trial 40983): a randomised controlled trial. Lancet 2008;371:1007–16.
  17. Van Cutsem E, Oliveira J; ESMO Guidelines Working Group. Advanced colorectal cancer: ESMO clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2009;20(Suppl 4):61–3.
  18. Kemeny MM, Adak S, Gray B, et al: Combined-modality treatment for resectable metastatic colorectal carcinoma to the liver: Surgical resection of hepatic metastases in combination with continuous infusion of chemotherapy–an intergroup study. J Clin Oncol 2002; 20:1499–505.
  19. Portier G, Elias D, Bouche O, et al. Multicenter randomized trial of adjuvant fluorouracil and folinic acid compared with surgery alone after resection of colorectal liver metastases: FFCD ACHBTH AURC 9002 trial. J Clin Oncol 2006;24:4976–82.
  20. Gruenberger B, Tamandl D, Schueller J, et al. Bevacizumab, capecitabine, and oxaliplatin as neoadjuvant therapy for patients with potentially curable metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2008;26:1830–5.
  21. Folprecht G, Gruenberger T, Hartmann JT, et al. Cetuximab plus FOLFOX6 or cetuximab plus FOLFIRI as neoadjuvant treatment of nonresectable colorectal liver metastases: A randomized multicenter study (CELIM-study). ASCO 2009 Gastrointestinal Cancers Symposium, Abstract No: 296.
  22. Delaunoit T, Alberts SR, Sargent DJ, et al. Chemotherapy permits resection of metastatic colorectal cancer: experience from Intergroup N9741. Ann Oncol 2005;16:425–9.
  23. Alberts SR, Horvath WL, Sternfeld WC, et al. Oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin for patients with unresectable liver-only metastases from colorectal cancer: a North Central Cancer Treatment Group phase II study. J Clin Oncol 2005;23:9243–9.
  24. Douillard JY, Cunningham D, Roth AD et al. Irinotecan combined with fluorouracil compared with fluorouracil alone as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: a multicentre randomised trial. Lancet 2000;355:1041–7.
  25. de Gramont A, Figer A, Seymour M et al. Leucovorin and fluorouracil with or without oxaliplatin as first-line treatment in advanced colorectal cancer. J Clin Oncol 2000;18:2938–47.
  26. Tournigand C, André T, Achille E, et al. FOLFIRI followed by FOLFOX6 or the reverse sequence in advanced colorectal cancer: a randomized GERCOR study. J Clin Oncol 2004;22:229–37.
  27. de Gramont A, Bosset JF, Milan C, et al. Randomized trial comparing monthly low-dose leucovorin and fluorouracil bolus with bimonthly high-dose leukovorin and fluorouracil bolus plus continuous infusion for advanced colorectal cancer: a French intergroup study. J Clin Oncol 1997;15:808–15.
  28. Van Cutsem E, Hoff PM, Harper P, et al. Oral capecitabine vs intravenous 5-fluorouracil and leucovorin: integrated efficacy data and novel analyses from two large, randomised, phase III trials. Br J Cancer 2004;90:1190–7.
  29. Lembersky BC, Wieand HS, Petrelli NJ, et al Oral uracil and tegafur plus leucovorin compared with intravenous fluorouracil and leucovorin in stage II and III carcinoma of the colon: results from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Protocol C-06. J Clin Oncol 2006;24:2059–64.
  30. Tol J, Koopman M, Cats A, et al. Chemotherapy, bevacizumab, and cetuximab in metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2009;360:563–72.
  31. Köhne CH, Lenz HJ. Chemotherapy with targeted agents for the treatment of metastatic colorectal cancer. Oncologist 2009;14:478–88.
  32. Cunningham D, Humblet Y, Siena S, et al. Cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotecan in irinotecan-refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004;351:337–45.
  33. Van Cutsem E, Peeters M, Siena S, et al Open-label phase III trial of panitumumab plus best supportive care compared with best supportive care alone in patients with chemotherapyrefractory metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2007;25:1658–64.
  34. Cunningham D, Pyrhönen S, James RD, et al. Randomised trial of irinotecan plus supportive care versus supportive care alone after fluorouracil failure for patients with metastatic colorectal cancer. Lancet 1998;352:1413–8.
  35. Tournigand C, Cervantes A, Figer A, et al. OPTIMOX1: a randomized study of FOLFOX4 or FOLFOX7 with oxaliplatin in a stop-and-Go fashion in advanced colorectal cancer– a GERCOR study. J Clin Oncol 2006;24:394–400.
  36. Köhne CH, Folprecht G, Goldberg RM, et al. Chemotherapy in elderly patients with colorectal cancer. Oncologist 2008;13:390–402.

Článek byl publikován ve speciální příloze časopisu Farmakoterapie (ročník 5, září 2009), pod názvem Kolorektální karcinom 2009, celé číslo naleznete zde.

Vložit komentář

Autor komentáře
Text komentáře
Akce

Související články

Jaké nové studie přinesl letošní kongres ASCO v oblasti léčby kolorektálního karcinomu? Přednáška představuje výsledky studie III. fáze CALGB 80405 a FIRE-3. 

Přednáška podává pohled na data z registru CORECT z pohledu věkového složení léčených pacientů.  

Jaké jsou léčebné cíle u pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem? Přednáška představuje analýzu z registru CORRECT, ve které je zpracováno jak hodnotí lékaři své pacienty, kteří jsou léčeni cílenou léčbou v 1. linii z hlediska resekability metastáz při zahájení léčby. Přednáška se věnuje léčbě metastatického karcinomu kolorekta bevacizumabem, výsledkům léčby z registru CORECT a představuje velkou klinickou studii fáze III.