Také starší pacienti s metastatickým kolorektálním karcinomem mají prospěch z léčby bevacizumabem

Podle údajů Národního onkologického registru byl v České republice v roce 2007 nově diagnostikován karcinom tlustého střeva a konečníku u 7826 pacientů.

MUDr. Jiří Tomášek
Klinika komplexní onkologické péče, Masarykův onkologický ústav, Brno;
Lékařská fakulta Masarykovy univerzity v Brně

Kolorektální karcinom – onemocnění vyššího věku

článek byl publikován s laskavým souhlasem autora a společnosti Ambit Media, a.s.

Incidence tohoto onemocnění stoupá s věkem (graf 1). V roce 2007 bylo zachyceno ve věkové skupině do 55 let 841 nových případů, ve skupině 55–64 let 1976, ve skupině 65–74 let 2312 a ve skupině nad 75 let pak 2697 nově diagnostikovaných nádorů. Přibližně u poloviny pacientů vzniknou kdykoliv v průběhu onemocnění vzdálené metastázy, asi čtvrtina má metastatické onemocnění již v době diagnózy. Dvě třetiny pacientů s nově diagnostikovaným metastatickým kolorektálním karcinomem (mCRC) jsou ve věku ≥ 65 let a 40 % ve věku ≥ 75 let. V běžné praxi se musíme často rozhodovat, zda pacienta vyššího věku léčit obdobným způsobem jako mladší jedince. Je nutné pečlivě zvažovat, zda prospěch protinádorové léčby u pacientů vysokého věku vyváží možná rizika spojená s případnou toxicitou.
V léčbě metastatického kolorektálního karcinomu má v rámci multimodální léčby dominantní postavení protinádorová chemoterapie a léčba biologická. V první linii paliativní chemoterapie mCRC je běžně používán bevacizumab, nejčastěji s kombinovanou chemoterapií na bázi 5-fluorouracilu (5-FU).
Data o účincích bevacizumabu u starších pacientů je nutno čerpat z klinických studií. Žádná velká randomizovaná studie ale nebyla zaměřena specificky na starší populaci a naopak řada randomizovaných klinických studií III. fáze starší pacienty z náboru vylučuje. Ale i ve studiích, kde není žádná horní věková hranice, jsou zařazováni z mnoha důvodů spíše pacienti mladšího věku a zastoupení starších nemocných je jen malé. Kromě určitého konzervativního postoje investigátorů vůči starším nemocným je také zřejmé, že starší pacienti často nesplňují vstupní kritéria pro zařazení do studie. Důvodem je velká heterogenita starší populace s častějšími komorbiditami, poklesem funkce jednotlivých orgánů a celkově horší fyzická i psychická kondice. Výsledkem pak je nedostatek relevantních informací o účincích bevacizumabu u starší populace. Obdobný nedostatek informací o účinnosti a bezpečnosti léčby ve vyšších věkových kategoriích je ale společný většině onkologických léků. V současné době je snaha spíše než hledisko kalendářního věku používat pro indikaci intenzivní (tedy i biologické) léčby hledisko biologického stáří, a tak jen pouhý počet let přestává být u starší populace diskriminujícím faktorem.

Graf 1. Věková struktura nemocných a zemřelých na zhoubný novotvar tlustého střeva a konečníku (C18–C21) v letech 2001–2007

Kolektiv autorů vedený Jamesem Cassidym z Glasgow zkoumal klinický benefit bevacizumabu právě u starších pacientů a své výsledky publikoval v časopise Journal of Cancer Research and Clinical Oncology v listopadu 2009 v článku Effect of bevacizumab in older patients with metastatic colorectal cancer: pooled analysis of four randomized studies.
Publikovaná data jsou výsledkem retrospektivní analýzy tří randomizovaných studií III. fáze s použitím bevacizumabu u mCRC v 1. linii a jedné randomizované studie III. fáze s bevacizumabem v 2. linii. Pacienti byli léčeni chemoterapií na bázi fluorouracilu v kombinaci s bevacizumabem nebo placebem. V jednotlivých studiích byl počet pacientů vysokého věku nereprezentativní, společnou analýzou ale bylo umožněno hodnotit účinnost a bezpečnost bevacizumabu i u této klinicky významné skupiny pacientů. Do společné analýzy byli zahrnuti pacienti v celkově dobrém stavu PS ECOG 0-1. Bylo hodnoceno celkové přežití (OS – overall survival) a čas přežívání bez progrese (PFS – progression-free survival) při léčbě bevacizumabem. Výsledky byly hodnoceny zvlášť ve skupinách < 65 let, ≥ 65 let a ≥70 let. Sledován byl také výskyt nežádoucích účinků stupně 3–5.
Ve studii NO16966 (Saltz et al. 2008) byli pacienti léčeni v 1. linii kombinací FOLFOX4 (oxaliplatina, 5-FU, leukovorin (Lv)) nebo XELOX (kapecitabin, oxaliplatina) vždy ± bevacizumab. Studie AVF2107 (Hurwitz et al. 2004) měla 3 ramena: 5-FU/Lv + bevacizumab nebo 5-FU/Lv/irinotekan (IFL) + bevacizumab nebo IFL + placebo. Nábor do ramene s 5-FU/Lv byl po interim analýze zastaven. Ve studii AVF2192g (Kabbinavar et al. 2005) bylo rameno s 5-FU/Lv + bevacizumab a 5-FU/Lv + placebo. Do poslední studie E3200 (Giantonio et al. 2007) byli randomizováni pacienti progredující na kombinaci 5-FU/irinotekan a byli pak léčení chemoterapií FOLFOX4 ± bevacizumab.
Cílem všech studií bylo zjištění celkového přežití a čas přežívání bez progrese.
Definice PFS byla v hodnocených studiích rozdílná. Podobně byl rozdíl ve sběru dat vedlejších účinků. Jednotně byly ale ve všech 4 studiích hodnoceny nežádoucí účinky G3–5 a proto pouze nežádoucí účinky G3–5 byly použity pro společnou analýzu.
Hodnocení účinnosti proběhlo ve společné analýze u všech randomizovaných pacientů (analýza intent-to-treat). Primárním cílem bylo zhodnocení celkového přežití, které bylo definováno jako doba od randomizace do úmrtí. Sekundárním cílem společného hodnocení bylo přežití bez progrese, které bylo definováno společně pro všechny studie jako doba od randomizace do progrese nebo do úmrtí. Výsledky každé studie byly přepočítány na nestratifikovaný poměr rizik a 95% interval spolehlivosti tak, aby bylo možné vzájemné srovnání a statistické vyhodnocení všech pacientů dohromady.

Celkově bylo do analýzy zahrnuto 3007 pacientů. 1864 z nich bylo mladších než 65 let, 1142 nemocných bylo ve skupině ≥ 65 let a 712 pacientům bylo 70 let a více. Základní charakteristiky pacientů byly mezi jednotlivými věkovými skupinami vyrovnaně rozloženy. Celkové zhoršování výkonnostního stavu (ECOG PS) bylo podle očekávání pozorováno s narůstajícím věkem.

Jaká je účinnost bevacizumabu v jednotlivých věkových skupinách?

Bylo potvrzeno, že přidání bevacizumabu k chemoterapii významně prodlužuje PFS ve všech věkových kategoriích, tedy i u pacientů nad 70 let věku. Přínos v prodloužení PFS oproti placebu byl také obdobný ve všech věkových skupinách. Např. u pacientů mladších 65 let byl medián PFS 9,5 měsíce v rameni s bevacizumabem a 6,9 měsíce v kontrolním rameni (p < 0,0001). U sedmdesátníků a starších pak byl medián PFS 9,2 oproti 6,4 měsíce v kontrolní skupině (p < 0,0001). Důležité je zjištění, že přínos v PFS byl zaznamenán u pacientů v první i druhé linii chemoterapie, bez ohledu na dávku bevacizumabu (2,5 mg/kg/týden nebo 5 mg/kg/týden) a bez ohledu na typ souběžně použité chemoterapie (5-FU/Lv, IFL, FOLFOX4, XELOX).
Bevacizumab prodloužil také celkové přežití ve všech věkových skupinách. U pacientů do 65 let byl medián OS 19,9 měsíce v rameni s bevacizumabem a 16,5 měsíce v kontrolním rameni (p < 0,0001). Ve skupině nemocných ≥ 65 let byl OS 17,9 měsíce proti 15,0 měsíci (p < 0,015) a u nejstarší skupiny nad 70 let věku byl medián OS při léčbě bevacizumabem 17,4 měsíce proti 14,1 měsíce se samotnou chemoterapií (p < 0,005) (tabulka 1).

Jaká je bezpečnost bevacizumabu v jednotlivých věkových skupinách?

Po podání bevacizumabu byly častěji zaznamenány krvácivé komplikace, arteriální hypertenze, proteinurie, arteriální trombembolické příhody a žilní trombembolické příhody, zhoršení hojení ran, fistuly, perforace gastrointestinálního traktu a městnavé srdeční selhání. Arteriální a žilní trombembolické stavy byly častěji zaznamenány ve vyšším věku jak v rameni s bevacizumabem, tak u kontrolní skupiny. Zajímavé je, že u pacientů mladších 65 let byla stejná incidence (2 %) arteriální trombózy v rameni s bevacizumabem i v rameni se samotnou chemoterapií. Se stoupajícím věkem se pak riziko arteriálních trombotických komplikací zvyšuje, a to více po přidání bevacizumabu. Ve skupině ≥ 65 let to bylo 5,7 % proti 2,5 % a ve skupině ≥ 70 let pak 6,7 % proti 3,2 %. Žilní trombembolické komplikace jsou o 1–2 % častější po přidání bevacizumabu u všech nemocných, závislost na věku nebyla zjištěna. Vážným nežádoucím účinkem bevacizumabu je perforace gastrointestinálního traktu. V této analýze byla tato komplikace zaznamenána u 14 pacientů léčených bevacizumabem, tedy < 1 %, a to v 8 případech ve skupině < 65 let, 6 u pacientů ≥ 65 let a 4 u pacientů ≥ 70 let. V kontrolním rameni byly zaznamenány dvě perforace GIT, obě ve skupině do 65 let.
Nežádoucí účinek vedoucí k úmrtí se vyskytl u 17 pacientů léčených bevacizumabem, z toho 7 u mladších 65 let a 10 ve skupině ≥ 65 let. K 11 smrtelným nežádoucím účinkům došlo v kontrolním rameni, 5 u nemocných do 65 let a 6 u starších. U sedmdesátníků a starších se nežádoucí účinky vedoucí k úmrtí vyskytly v rameni s bevacizumabem v 6 případech a v kontrolním rameni ve 3 případech.
Pokud ale byla počítána úmrtí z jakékoliv příčiny, tak byl nižší poměr zjištěn v rameni s bevacizumabem, a to ve všech věkových skupinách: < 65 let: 69 proti 75 %, ≥ 65 let: 74 proti 77 %, ≥ 70 let: 76 proti 81 %. Pravděpodobnost úmrtí z nenádorové příčiny stoupala s věkem, a to od 18 % u pacientů < 65 let věku (17 % bevacizumab, 19 % kontrolní rameno) po 25 % u věkové skupiny ≥ 70 let (25 % bevacizumab, 19 % kontrolní rameno).

Jaké jsou závěry pro běžnou klinickou praxi?

Touto rozsáhlou retrospektivní analýzou bylo prokázáno, že pacienti vyššího a vysokého věku v celkově dobrém stavu mají z bevacizumabu přidaného k chemoterapii obdobný prospěch, jako nemocní mladší. U obou skupin dochází k prodloužení přežívání i doby do progrese onemocnění.
Většina vedlejších účinků bevacizumabu není vázána na věk pacienta. Jediným vedlejším účinkem bevacizumabu, u kterého bylo prokázáno vyšší riziko u starších nemocných proti těm mladším 65 let, byla arteriální trombóza nebo embolie.
Při interpretaci těchto výsledků je nezbytné brát v úvahu fakt, že všichni pacienti vyššího věku zahrnutí do analýzy byli v celkově dobrém stavu a splnili kritéria pro zařazení do klinické studie. Výsledky tedy nemusí platit pro starší nemocné s řadou komorbidit a v celkově horším stavu. Data o účinnosti a bezpečnosti bevacizumabu ve vyšších věkových skupinách jsou ale zcela v souladu také s výsledky velkých observačních studií BRiTE (pacienti USA) a BEAT (pacienti z Evropy), do kterých byli zařazováni nemocní léčení bevacizumabem v 1. linii v běžné praxi. V rámci obou těchto studií byly provedeny subanalýzy zaměřené právě na starší populaci.
Před nasazením bevacizumabu je vždy nutné pečlivé posouzení celkového fyzického a mentálního stavu staršího pacienta a jeho průvodných onemocnění, nezbytné je také důsledné sledování během léčby.

Literatura

  • Cassidy J, Saltz LB, Giantonio BJ, Kabbinavar FF, Hurwitz HI, Rohr UP. Effect of bevacizumab in older patients with metastatic colorectal cancer: pooled analysis of four randomized studies, J Cancer Res Clin Oncol. 2009 Nov 11.
  • Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, Cartwright T, Hainsworth J, Heim W, Berlin J, Baron A, GriYng S, Holmgren E, Ferrara N, Fyfe G, Rogers B, Ross R, Kabbinavar F. Bevacizumab plus irinotecan, Xuorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004;350:2335–2342.
  • Kabbinavar FF, Hambleton J, Mass RD, Hurwitz HI, Bergsland E, Sarkar S. Combined analysis of efficacy: the addition of bevacizumab to Fluorouracil/leucovorin improves survival for patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2005;23:3706–3712.
  • Saltz LB, Clarke S, Díaz-Rubio E, Scheithauer W, Figer A, Wong R, Koski S, Lichinitser M, Yang TS, Rivera F, Couture F, Sirzén F, Cassidy J. Bevacizumab in combination with oxaliplatinbased chemotherapy as first-line therapy in metastatic colorectal cancer: a randomized phase III study. J Clin Oncol 2008;26:2013–2019.
  • Giantonio BJ, Catalano PJ, Meropol NJ, O’Dwyer PJ, Mitchell EP, Alberts SR, Schwartz MA, Benson AB 3rd, Eastern Cooperative Oncology Group Study E3200. Bevacizumab in combination with oxaliplatin, Xuorouracil, and leucovorin (FOLFOX4) for previously treated metastatic colorectal cancer: results from the Eastern Cooperative Oncology Group Study E3200. J Clin Oncol 2007;25:1539–1544.
  • Kozloff M, et al. Clinical outcomes associated with Bevacizumab-containing treatment of metastatic colorectal cancer: The BRiTE Observational Cohort Study Oncologist, Sep 2009;14:862–870; doi:10.1634/theoncologist.2009–0071.
  • Van Cutsem E, et al. Safety and efficacy of first-line bevacizumab with FOLFOX, XELOX, FOLFIRI and fluoropyrimidines in metastatic colorectal cancer: the BEAT study; Ann Oncol 2009.

Komentář k článku: MUDr. Tomáš Svoboda

Vložit komentář

Autor komentáře
Text komentáře
Akce

Související články

Ještě v nedávné době obsahovalo zadání vstupních kritérií prakticky všech studií – bez ohledu na typ a rozsah nádoru – jako nepřekročitelnou věkovou hranici 65 nebo maximálně 70 let.

Jaké nové studie přinesl letošní kongres ASCO v oblasti léčby kolorektálního karcinomu? Přednáška představuje výsledky studie III. fáze CALGB 80405 a FIRE-3. 

Přednáška podává pohled na data z registru CORECT z pohledu věkového složení léčených pacientů.