...u kolorektálního karcinomu to vše začalo...

Přednáška připomíná data z klíčových klinických studií fáze III, vyhodnocující účinnost a bezpečnost léčby kolorektálního karcinomu bevacizumabem. 

TIP: Pro lepší zážitek zvolte režim "Celá obrazovka" (ikonka vpravo dole na liště)

Video

Textový přepis

Tip: Kliknutím na místo v textu, přetočíte přehrávané video.

Dámy a pánové, jsem rád, že mám tu neobyčejnou možnost vás provést desetiletým rozvojem nebo vývojem bevacizumabu, Avastinu v léčbě kolorektálního karcinomu, na kterou si docela dobře pamatuji. Takže doufám, že se dostanu do těch 20ti minut, jak tady avizoval pan profesor Vyzula. S tím, že ten proces angiogeneze, o kterém se zde zmínil, je velmi složitý. Je zde řada aktivátorů, inhibitorů tohoto procesu a myslím, že ta trefa na vaskulární růstový faktor byla ta trefa na správné místo a z toho se i odvíjely klinické výsledky použití bevacizumabu, Avastinu v klinické praxi. Já bych vás chtěl provést daty z klíčových klinických studií fáze III, protože ty mají největší význam, které všichni znáte znáte, ale určitě stojí za to si připomenout. Jak zde již profesor Vyzula zmínil profesora Hurwitze, v podstatě byla to první studie fáze III, která měla pozitivní výsledky antiangiogenní léčby u pokročilého kolorektálního karcinomu, kde ve srovnání s konvenční chemoterapií kombinací IFL došlo k prodloužení přežití o téměř 5 měsíců, statisticky signifikantnímu a samozřejmě prodloužení doby do progrese. Problém tohoto trailu byla potom kombinace IFL, která byla poměrně toxická, byla nahrazena kombinacemi standardními jako FOLFIRI a FOLFOX, ale právě byl to Saltz se spolupracovníky, kteří použili kombinaci se standardní chemoterapií ve Spojených státech, nejvíce se používal FOLFOX, kde též byl doklad o prodloužení doby přežití, také doby do progrese u pokročilého kolorektálního karcinomu. Zde vidíte porovnání obou dvou studií. Samozřejmě ten dopad nejvyšší byl u té Hurwitzovy studie, ale zase srovnáváme víceméně nesrovnatelné, protože ty studie mají samozřejmě svá vstupní kritéria, ale doba přežití delší než 20 měsíců byla v obou studiích dosažena. Co se týká vlastně dávky Avastinu, o tom se moc neuvažuje, je tam několik možností od 5, 10 až 15 miligramů na kilogram s tím, že já bych tady jenom připomenul zapomenutou studii Kabbinavara a spolupracovníků - u nepředléčených nemocných tedy přidali Avastin k tehdy používanému Roswell Park režimu a vidíte, že v podstatě nejlepší průběh má ta křivka, která je nahoře, to znamená ta dávka Avastinu pět miligramů na kilogram. Je otázka, zdali je zde závislost na podávání, na intervalech a podobně. Každopádně opět potvrdila možnost této léčby. Samozřejmě ty faktory, které podmiňují angiogenezi, přibývají při rozvoji onemocnění, ale i tak se podařilo inhibici angiogeneze ve druhé linii léčby dosáhnout efektu ve srovnání se standardní chemoterapií. Vidíte studii, kterou publikoval Giantonio v roce 2007, kde zase po předléčení irinotekanem došlo k prodloužení doby přežití, jak vidíte vlevo zase z 10,8 na 12,9 měsíců. A vzhledem k tomu, že ten proces angiogeneze je proces trvalý, probíhá nejen od začátku celého procesu vzniku nádoru, ale i v průběhu metastazujícího onemocnění. Další myšlenka byla pokračovat v bevacizumabu při progresi na chemoterapii, záměnou tedy chemoterapie. To byl design studie TML, která je označována jako ML18147, kdy tady vidíte její design a zase v podstatě došlo k prodloužení mediánu přežití při pokračování v léčbě bevacizumabem při záměně chemoterapeutického schématu, zase statisticky signifikantní. Samozřejmě ty rozdíly už nejsou takové, protože se jedná o druhou linii, ale efekt tady je. Co se týká diskutované oblasti v léčbě kolorektálních karcinomů, že ta léčba v podstatě je dlouhodobá, je otázka jak dlouho pokračovat v léčbě chemoterapií, zdali neudělat přestávku, anebo pokračovat v léčbě, která není zase tolik pro pacienta zatěžující. Z toho vyšla myšlenka udržovací terapie, kterou potvrdila studie CAIRO-3, která v podstatě též doložila, že při udržovací terapii s Avastinem + kapecitabinem je možno ovlivnit také přežití. Studie byla poměrně komplikovaně designována, ale výsledek byl jednoznačný. Vidíte, že ty křivky se od sebe hodně liší, s tím samozřejmě to druhé období doby do progrese - tam už ty rozdíly takové nebyly. Otázka nežádoucích účinků bevacizumabu byla pro onkology ze začátku určitým limitem, pak se ukázalo, že ty nežádoucí účinky nejsou takové, jaké se očekávaly - ve smyslu perforací a podobně, i když samozřejmě hypertenzi je třeba korigovat. Takže byla určitá obava v podávání Avastinu u vyšších věkových skupin. Tady vám chci ukázat studii AVEX, což je dost významná studie právě u populace nemocných s mediánem 76 roků, v rozmezí 70-87 let, kdy tedy se bevacizumab kombinoval s monoterapií kapecitabinem a ukázalo se, že zde rozhodně u dobře bych pacientů je jednoznačná možnost prodloužení celkové doby přežití. Takže v podstatě ve všech studiích fáze III byl doklad, že přidáním cílené antiangiogenní léčby dojde k ovlivnění jak přežití, tak doby do progrese, což je zde vidět jednoznačně na těch tmavších sloupcích. Otázka je: jak tedy zařadit bevacizumab u populace s divokým RAS onkogenem, kde tedy jsou i další možnosti, konkrétně anti-EGFR léčby. Jedna ze studií, která na to měla odpověď, kterou jsme měli, na kterou jsme čekali tedy. A jednalo se o negativní výsledek s pozitivním dopadem do do klinické praxe, protože v podstatě v této klinické studii, jejíž design všichni znáte, bylo na investigátorovi, zdali zvolí FOLFIRI, nebo FOLFOX a už dále se tedy potom randomizovalo, zda bude kombinace s bevacizumabem, nebo cetuximabem. První tu studii prezentoval Weinig na ASCU, v podstatě potom se to ještě dopracovávalo s tím, že se ještě vyčlenil celý divoký typ RAS onkogenu a vidíte, že ty výsledky v podstatě byly obdobné u toho divokého RAS typu, ať byla chemoterapie jakákoli, i když převažoval FOLFOX, ale hlavním znamením byl medián, který byl v podstatě po vyloučení ještě dalších mutací delší než 30 měsíců, což bylo i v době do progrese. Vidíte, že ale ty křivky se navzájem příliš nelišily. Takže je to negativní klinická studie, protože nebylo dosaženo vlastně toho klinického cíle, ale s pozitivními výsledky zejména pro nemocné, protože systémovou léčbu první linie s bevacizumabem nebo cetuximabem v kombinaci FOLFOX nebo FOLFIRI nám umožní v podstatě dosáhnout srovnatelných výsledky a u nemocných se pak jedná o až 30ti měsíční medián přežití, což je velmi dobrá zpráva. Co se týká hodnocení kvality života, je otázka, zdali kožní komplikace mohou snižovat kvalitu života. Určitě k částečně limitaci zde může dojít nezávisle tedy na chemoterapeutickému režimu. Když víte, že každý z těchto režimů má jiný profil nežádoucích účinků, ale ten dopad tady je a může to, vzhledem k těm stejným výsledkům, vést i k tomu rozhodovacímu algoritmu v éře personalizované terapie. Ukazuje se, že podskupina B-RAF mutovaných kolorektálních karcinomů je podskupina, která se chová velmi agresivně, a proto je třeba ji také agresivně léčit. Takže já chci připomenout v podstatě triplet FOLFOXIRI, který je obdobný jako FOLFIRINOX u karcinomu pankreatu, s trošku mírně odlišným dávkováním, kterého se všichni obáváme, ale na ni třeba ty obavy mít, protože přece jen při dobře vybraných nemocných ta tolerance je velmi dobrá. A při srovnání FOLFIRI s bevacizumabem versus tento triplet došlo k jednoznačnému zase zlepšení nebo prodloužení doby přežití. Takže možná, že toto je cesta, jak zkrotit vlastně ten B-RAF mutovaný kolorektální karcinom. Zde jsou pak výsledky, které Loupakis v podstatě prezentoval na ASCU na základě analýzy jednotlivých podskupin, ale ten výsledek v podstatě je zde u FOLFOXIRI evidentní. Je otázka zdali a jak srovnávat možnosti léčby anti-EGFR inhibitory versus antiangiogenní léčbu. Je třeba přistupovat perzonalizovaně, s evidencí všech výsledků. Každopádně je třeba připomenout to, že v případě, že se jedná o RAS mutovaný kolorektální karcinom, ta léčba někdy anti-EGFR inhibitory může mít dokonce detrimentální efekt. To znamená, že je třeba k tomu přistupovat zodpovědně v podstatě s určením všech prediktorů. Data z pacientských registrů je doména profesora Vyzuly, proto to vezmu rychle, protože on odpoví na případné dotazy. V podstatě toto jsou observační data mezinárodní, toto jsou na data z registru CORECT k říjnu 2014. Vidíte počty nemocných v jednotlivých letech s tím, že v tom roce 2014 to bylo v říjnu, ještě jich pár přibylo. Je otázka, proč tomu tak je. Jestli opravdu jsou vysycení nebo všichni nemocní, u kterých je tato léčba indikována, ale to nechám na diskuzi. Každopádně je třeba na základě i této analýzy vlastně observační připomenu data v první linii - medián přežití 27 měsíců, ve druhé linii 21,5 měsíců. To znamená, že je to v podstatě zcela v souladu s publikovanými daty. Takže kam patří Avastin v léčebných doporučeních? Nedá se souhlasit s editorialem, který napsal Venook a Saltz, to bylo ještě před CALGB studií, že v podstatě jsme ztratili dekádu v léčbě kolorektálního karcinomu. Já myslím, že ne. Zdá se, že kombinovaná chemoterapie bez cílené léčby snižuje pravděpodobnost dlouhodobé kontroly nemoci u nemocných s metastazujícím karcinomem kolorekta, proto pouze kombinace s cílenou léčbou, potažmo Avastinem, v podstatě může zaručit nemocným prodloužení mediánu přežití, 24 měsíců to není, už je to více než 30 měsíců. Takže současné armamentarium farmakoterapie je poměrně zdánlivě úzké s tím, že z chemoterapie nám tam toho příliš nepřibylo, z antiangiogenní léčby se nám tam vtěsnal ramucirumab, ale v druhé linii bez nějakého zvláštního benefitu. Ty ostatní léky máme k dispozici. Otázka je, jak je správně seřadit. To je otázka guidelines nebo otázka spíše perzonalizovaného přístupu. Každopádně ESMO guidelines jsou jedním vodítkem, jak tu léčbu vybrat a myslím, že všichni tyto guidelines známe. Je to zejména při soustředění se na diseminované onemocnění, které je nepravděpodobně resekabilní v průběhu nemoci. Tam vidíte ten druhý odstavec "The most often recommended targeted agent here is bevaciumab". Můžete si to dočíst doma dále. Tady je to potom ta léčebná strategie, jsou tady ty jednotlivé scénáře, jak to vybrali experti. Myslím, že je to v souladu i s naším míněním. Každopádně farmakoterapie metastazujícího onemocnění kolorektálního karcinomu musí brát v úvahu účinnost, bezpečnost, komfort. Těžko říct, co je na prvním místě. Záleží také na přání na přání pacienta. Je třeba to všechno správně vyladit, abychom dosáhli toho kýženého efektu a hlavně pacienta nepoškodili. Už se blížím ke konci. Tady máme současný koncept té kontinuální cílené integrované terapie v podstatě, kde podle těch velmi jednoduchých bazálních molekulárních informací potom můžeme vybírat jak dál s léčbou. Je to podle Sridharana a myslím, že to odpovídá i našim představám. A na závěr chci ukázat, že zlepšení klinických výsledků při využití Avastinu za těch posledních 10 let je jednoznačné. Tady je to prodlužování přežití, tady je prodlužování přežití při integraci veškeré cílené léčby, samozřejmě je to srovnávání někdy nesrovnatelných studií, ale těch 30 měsíců - to už nikdo nezastaví a patrně budeme pokračovat dále a dá se říct, že Avastin, bevacizumab je standardní součástí farmakoterapie první linie s možným pokračováním ve druhé linii, zejména u pacientů s metastazujícím neresekabilním onemocněním, kde není možný chirurgický výkon bez ohledu na stav onkogenu RAS, což si můžete potvrdit i v NCCN, ESMO a ČOS guidelines z roku 2015. To je všechno, děkuji za pozornost.

Podcast

Přehrajte si zvukovou stopu videa:

Podívejte se i na další přednášky webcastu 10 let s Avastinem - webcast.

Podívejte se i na další přednášky webcastu Brněnské onkologické dny 2015 - přehled natočených přednášek.

Související články

Jaké nové studie přinesl letošní kongres ASCO v oblasti léčby kolorektálního karcinomu? Přednáška představuje výsledky studie III. fáze CALGB 80405 a FIRE-3. 

Přednáška podává pohled na data z registru CORECT z pohledu věkového složení léčených pacientů.  

Jaké jsou léčebné cíle u pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem? Přednáška představuje analýzu z registru CORRECT, ve které je zpracováno jak hodnotí lékaři své pacienty, kteří jsou léčeni cílenou léčbou v 1. linii z hlediska resekability metastáz při zahájení léčby. Přednáška se věnuje léčbě metastatického karcinomu kolorekta bevacizumabem, výsledkům léčby z registru CORECT a představuje velkou klinickou studii fáze III.