Bevacizumab v léčbě metastatického karcinomu ledviny

Přednáška prof. MUDr. Bohuslava Melichara, Ph.D. z 1. července 2010 je součástí onkologického videosatelitu natočeného pro portál MojeMedicína.

TIP: Pro lepší zážitek zvolte režim "Celá obrazovka" (ikonka vpravo dole na liště)

Video

Textový přepis

Tip: Kliknutím na místo v textu, přetočíte přehrávané video.

Vážení kolegové. Tato přednáška je věnována využití bevacizumabu v léčbě metastatického karcinomu ledviny. Karcinom ledviny je onemocnění, které je zcela odlišné od jiných nádorových onemocnění. Je charakterizováno rezistencí na většinu běžně používaných cytotoxických látek. Řada jeho zvláštností je daná vysokou produkcí vaskulárního endoteliálního růstového faktoru, která může být spojena s tím, že jednak metastázy vznikají v neobvyklých místech, a jednak průběh onemocnění je často obtížně předvídatelný. Metastázy se objevují často v neobvyklých místech, například v pankreatu. A ještě neobvyklejší je, že tyto metastázy mají třeba v oblasti pankreatu mnohem lepší prognózu než primární onemocnění pankreatu. Zde jsou zkušenosti, které jsme publikovali, které ukazují, že v řadě lokalizací včetně pankreatu metastatické onemocnění probíhá relativně indolentně. Po nefrektomii rovněž vzácně pozorujeme spontánní regresi plicních metastáz jako v tomto případě. Tyto zkušenosti nám ukazují, že karcinom ledviny podobně jako u jiných nádorů není jenom výsledkem proliferace nádorových buněk, ale důležitou roli hraje odpověď organismu. Tuto odpověď organismu můžeme měřit různými parametry. Jedním z nich je třeba produkce neopterinu aktivovanými makrofágy. A tato systémová odpověď je spojena u nemocných s karcinomem ledviny podobně jako u jiných nádorů s negativní prognózou. Mezi různými metastatickými nádory patří karcinom ledviny mezi nádory zcela rezistentní na chemoterapii. Z tohoto důvodu se již řadu let u tohoto nádoru zkouší cílená léčba. Cílená léčba je léčba zaměřená na mechanismy, kterými se vlastně nádor vymyká kontrole a které jsou vlastní nádorovému onemocnění. Těch základních mechanismů, kterými se nádor vymyká kontrole, je několik. A pokud si nádor můžeme představit jako takovou sedmihlavou saň, v současné době máme k dispozici několik možností, jak vůči těmto vlastnostem nádorových buněk zakročit. Molekulární biologie karcinomu ledviny je v současné době relativně dobře popsána. A máme zde dvě potenciální místa, dva potenciální cíle, kde můžeme zasáhnout. Jednak dráhu vaskulárního endoteliálního růstového faktoru, respektive receptory vaskulárního endoteliálního růstového faktoru a tento cytokin, a dále molekulu mTOR. Mezi nádory různých primárních lokalizací je vaskulární endoteliální růstový faktor nádory ledviny zdaleka nejvíce exprimován. V současné době máme k dispozici celou řadu léků, kterými můžeme cíleně působit u karcinomu ledviny. A někdy můžeme nad tímto množstvím léků téměř bezradně stát. Máme k dispozici samozřejmě guideliny, ale tyto standardy zatím vyjadřují i určitou nejistotu, kterou máme stran optimálního postupu u nemocných. Jaké faktory vedou volbu naší léčby. Je to jednak účinnost léčby. Vzhledem k tomu, že tato léčba je u většiny nemocných nekurabilní, je důležitá i tolerance léčby a důležité jsou i možnosti léčby v další linii. Zhruba deset let byl standardem léčby metastatického karcinomu ledviny interferon alfa. To bylo založeno na datech dvou randomizovaných studií (zde ukazuji data jedné z těchto studií), které prokázaly, že ve srovnání s jinou léčbou prodlužuje podání interferonu alfa významně přežití nemocných s metastatickým karcinomem ledviny. Velmi brzo poté, co se začala monoklonální protilátka proti vaskulárnímu endoteliálnímu růstovému faktoru bevacizumab zkoušet v klinických studiích, byla provedena i klinická studie u metastatického karcinomu ledviny. Byli to nemocní, u kterých ve většině případů selhala předtím léčba cytokiny. A tato studie prokázala významné prodloužení doby do progrese u nemocných léčených bevacizumabem v dávce deset miligramů na kilogram. Tato pilotní data vedla ke studiím, které zkoumaly přínos léčby bevacizumabem, který byl v těchto studiích kombinován se standardem té doby - s interferonem alfa. Jednou z těchto studií je studie AVOREN, kde byli nemocní randomizování mezi větev léčby interferonem alfa a bevacizumabem a větev, kde byli nemocní léčeni interferonem alfa a placebem. Objektivní odpověď byla významně vyšší u nemocných léčených kombinovanou léčbou. Rovněž došlo v rameni nemocných léčených kombinovanou léčbou, bevacizumabem a interferonem, k významnému prodloužení doby do progrese. Medián doby do progrese se téměř zdvojnásobil. Z pěti celých čtyř na deset celých dva měsíce. Byly rovněž v letošním roce publikovány výsledky celkového přežití nemocných ve studii AVOREN. I zde byl patrný trend lepšího celkového přežití nemocných léčených kombinovanou léčbou, který ovšem nedosáhl statistické významnosti. Toto si vysvětlujeme především sekvenční léčbou většinou inhibitory tyrosinových kináz, které nebyly k dispozici v době, kdy byla koncipována tato studie a design studie AVOREN s tímto nepočítal. Většina nemocných v obou ramenech ve studii AVOREN byla dále léčena a pravděpodobně imbalance v této léčbě mohla vést k negativním výsledkům studie. Z našeho pohledu je zajímavé, že dostupnost tyrosinových kináz v oblasti, ve které jsme i my, ve střední a východní Evropě, byla významně nižší. Nemocní v těchto zemích byli léčeni mnohem méně inhibitory tyrosinových kináz, a není tedy překvapivé, že i celkové přežití nemocných ve střední a východní Evropě ve studii AVOREN bylo horší. Je tedy třeba bojovat o to, aby i nemocní u nás měli dostupnost léčebných možností pro metastatický karcinom ledviny srovnatelnou s jinými zeměmi Evropské unie. Tato data rovněž ukazují, že nejlepší přežití měli nemocní, u kterých byla po léčbě interferonem a bevacizumabem použita další léčba inhibitory tyrosinových kináz. U nemocných léčených v první linií interferonem a bevacizumabem při následné léčbě inhibitory tyrosinových kináz bylo dosaženo prodloužení přežití nad medián tří let. Což je samozřejmě u této diagnózy významné zlepšení. Kromě studie AVOREN byla kombinace interferonu s bevacizumabem srovnávána s monoterapií s interferonem ve studii americké CALGB 90206. Výsledky této studie jsou prakticky identické se studií AVOREN. Při podání léčby musíme mít na mysli rovněž její toxicitu. Zejména pokud se jedná o léčbu, která není kurativní, jako je to v případě metastatického karcinomu ledviny. Obecně lze říci, že kombinace bevacizumabu a interferonu alfa je dobře snášena. Velká část vedlejších účinků ve studii AVOREN byla spojena s podáním interferonu. A vedlejší účinky spojené s bevacizumabem, jako je arteriální trombóza, venózní trombóza, gastrointestinální perforace, byly vzácné. Ve studii AVOREN byla rovněž provedena retrospektivní analýza u nemocných, u kterých byla z důvodů vedlejších účinků redukována dávka interferonu na šest milionů jednotek nebo až na tři miliony jednotek. Toto protokol umožňoval a nabízela se otázka, zda tato redukce dávky je spojená se sníženou účinností této léčby. Tyto Kaplan-Meierovy křivky doby do progrese jasně ukazují, že redukce dávky nevedla ke zhoršení výsledků ve studii AVOREN. Data trvání odpovědi rovněž ukazují, že zatímco u nemocných léčených s bevacizumabem redukce dávky interferonu neovlivnila dobu trvání odpovědi, redukce interferonu u nemocných léčených monoterapií byla spojena s kratší dobou trvání odpovědi. Kompletní odpověď po léčbě cílenými léky u metastatického karcinomu ledviny je výjimečná. A tato léčba dříve nebo později selhává. Důležité tedy je mít definovány další terapeutické postupy. Léčba druhé linie u metastatického karcinomu ledviny je nejlépe definována u nemocných, u kterých selhaly cytokiny. Bohužel tato populace nemocných pomalu mizí, protože málokterý nemocný v současné době dostává v první linii cytokiny. Volba léčby druhé linie po selhání léčby cíleným lékem je složitější. Nicméně data ukazují, že velmi zajímavých výsledků lze dosáhnout při použití dalších cílených léků. Je tomu i v případě bevacizumabu, kde účinnost sunitinibu po selhání bevacizumabu je prakticky srovnatelná s účinností sunitinibu v první linii. Je rovněž prokázána účinnost inhibitoru tyrosinových kináz po selhání léčby jiným inhibitorem tyrosinových kináz a jako nejnadějnější se jeví výsledky studie třetí fáze, které ukazují, že everolimus je účinný u nemocných po selhání léčby tyrosinovými kinázami. Z těchto dat se nám rýsují možné algoritmy léčby metastatického karcinomu ledviny. U nemocných s dobrou a střední prognózou můžeme mít v zásadě dva postupy v první linii. Můžeme použít buď bevacizumab a interferon, nebo sunitinib. Výhodou použití bevacizumabu s interferonem je, že v následné linii můžeme použít sunitinib nebo sorafenib. A ve třetí linii případně druhý inhibitor tyrosinových kináz. A v další linii máme k dispozici everolimus. V případě použití sunitinibu v první linii máme do druhé linie jenom sorafenib a retrospektivní data naznačují, že sorafenib není příliš po selhání sunitinibu účinný. Takže v tomto případě máme jedinou možnost další léčby everolimus. Léčba inhibitory tyrosinových kináz je méně selektivní než léčba bevacizumabem. Bevacizumab má vlastně jediný cíl, neutralizuje cytokin, vaskulární endoteliální růstový faktor. Zatímco například sunitinib inhibuje desítky dalších tyrosinových kináz kromě tyrosinkinázy spojené s receptory vaskulárního endoteliálního růstového faktoru. A této nízké selektivitě také odpovídá spektrum vedlejších účinků. Sunitinib je samozřejmě srovnatelně účinný v první linii ve srovnání s kombinací bevacizumabu a interferonu. Co se týče celkového přežití, v tomto případě bylo prodloužení celkového přežití při léčbě sunitinibem statisticky významné. Hladina statistické významnosti nula celá nula pět byla právě podkročena, nicméně i výsledky celkového přežití jsou při léčbě sunitinibem nebo interferonem a bevacizumabem srovnatelné. Hodnoty p v případě srovnání s interferonem pro sunitinib nebo bevacizumab a interferon nejsou zase dramaticky rozdílné, aby ukazovaly rozdílnou účinnost v této indikaci. Jednou z možností léčby první linie je léčba vysokými dávkami interleukinu dvě, která se v našich podmínkách prakticky nepoužívá, protože je to doslova adrenalinový sport pro lékaře, který prožije několik bezesných nocí při službách, ale i pro pacienta, který často končí na podpoře katecholaminy. U nemocných s nepříznivou prognózou je volbou v léčbě první linie temsirolimus, který je účinný u této skupiny nemocných, nicméně i zde musíme hledat další možnosti léčby. Jak ukazují tyto slidy, máme při léčbě interferonem s bevacizumabem mnohem více možností, než když v první linii použijeme sunitinib. U metastatického karcinomu ledviny se může zdát, že máme v současné době velký výběr možností, nicméně tomu tak není. A měli bychom se snažit využít maximálně potenciál všech léků, které máme k dispozici. Všechny tyto léky jsou užitečné a pro všechny je místo, je však nutné najít optimální využití ku prospěchu pacienta. Co tedy říci závěrem. Bevacizumab je účinný u metastatického karcinomu ledviny. Účinnost byla prokázána v první linii i po selhání léčby cytokiny. Je zde přítomno příznivé spektrum vedlejších účinků a tato léčba je vcelku dobře tolerována. Bevacizumab je rovněž vhodný lék pro kombinace. V současné době probíhá celá řada studií, které studují možnosti kombinované léčby metastatického karcinomu ledviny. Důležitá z hlediska celkové strategie léčby je i skutečnost, že podání bevacizumabu a interferonu v první linii zachovává možnost odpovědi při další léčbě. Děkuji za pozornost.

Podcast

Přehrajte si zvukovou stopu videa:

Podívejte se i na další přednášky webcastu Onkologický videoseminář.

Vložit komentář

Autor komentáře
Text komentáře
Akce

Související články

Léčba karcinomu ledviny - registrační studie Avoren

Léčba blokující VEGF má u karcinomu leviny své logické opodstatnění a to zejména u nádorů světlobuněčné histologie. Je zde pozorována porucha VHL genu, která ústí v nadprodukci různých růstových faktorů majících význam v nádorové genezi. Jedním z podstatných je právě VEGF.

Jaká je optimální sekvence léčby u karcinomu ledviny st. IV?

Léčba Avastinem +IFN-alfa 2a následovaná po progresi léčbou inhibitory tyrosinkináz může prodloužit u nemocných s pokročilým anebo metastazujícím karcinomem ledvin celkové přežití za hranici 3 let.