Avastin v léčbě nemalobuněčného karcinomu plic

Přednáška prof. MUDr. Petra Zatloukala, CSc. z 22. června 2010 je součástí onkologického videosatelitu natočeného pro portál MojeMedicína.

TIP: Pro lepší zážitek zvolte režim "Celá obrazovka" (ikonka vpravo dole na liště)

Video

Textový přepis

Tip: Kliknutím na místo v textu, přetočíte přehrávané video.

Děkuji za pozvání a za příležitost promluvit zde o úloze Avastinu v léčbě rakoviny plic. Plicní karcinom je už v době diagnózy pokročilým onemocněním. Ta diagnostika je u plicní rakoviny taková, že asi tři čtvrtiny pacientů je zjišťováno už v době diagnózy ve stádiu lokoregionálně pokročilém, nebo jsou už založeny vzdálené metastázy. Jen asi 25 % nemocných je ve stádiu jedna a dvě, kdy je možná ještě radikální lokální nebo lokoregionální léčba. Většina pacientů je tedy odkázána na konzervativní léčbu. Přichází v úvahu vlastně léčba chemoterapií. Osud nemocných bez jakékoliv protinádorové léčby je takový, že medián přežívání je jen tři až čtyři měsíce. Podávání systémové léčby prodlužuje střední dobu přežívání u nás na sedm až deset měsíců. Rozdíly mezi jednotlivými chemoterapeutickými kombinacemi, které jsou založeny na cisplatině a jsou kombinovány s jedním z chemoterapeutik třetí generace, jsou vidět zde na tomto diapozitivu. Jak vidíte, křivky přežívání jsou téměř proložené, to znamená, že vlastně není žádný statisticky signifikantní rozdíl v účinnosti mezi jednotlivými kombinacemi. Procento objektivních léčebných odpovědí je zhruba čtyřicet procent a pětileté přežívání je jen jedno až dvě procenta pacientů. Je proto naprosto nutné hledání nových léčebných možností, a jedna z nich je antiangiogenní přístup. Zhoubný nádor totiž ke svému růstu potřebuje cévy, dále takzvaná avaskulární fáze růstu nádoru je možná jen v počáteční fázi nádoru, a to je do velikosti zhruba jednoho až dvou milimetru, a potom je potřeba, aby si nádor vytvořil vlastní cévy. Tyto cévy jsou vytvářeny v procesu angiogeneze. Hlavním mediátorem angiogenezí u zhoubných nádorů je vaskulární endoteliální růstový faktor, který se tím pádem stál velmi vhodným cílem pro protinádorovou léčbou. Kromě tvorby nových cév u zhoubného nádoru ještě udržuje funkční vaskulaturu už vzniklou u nádoru, je overexprimován v různých typech zhoubných nádorů, u zdravých dospělých se uplatňuje minimálně, a navíc zvyšuje intratumorální tlak a tak zabraňuje penetraci chemoterapeutik do nádoru. Na tomto diapozitivu vidíme design studie ECOG 4599, což byla vlastně taková první velká studie třetí fáze klinického zkoušení u nemalobuněčného karcinomu plic, kde byli zařazováni pacienti, kteří neměli žádnou předchozí protinádorovou léčbu. Histologie byla neskvamosní typ, bez větší hemoptýzy azbest mozkových metastáz. Primární cíl studie bylo zjišťování celkového přežívání. celkem 878 pacientů bylo randomizováno do dvou větví - buď měli paklitaxel s karboplatinou, nebo byli randomizováni do větve se stejnou chemoterapií, a s přidáním Avastinu v dávce 15 mg/kg. Avastin byl potom po skončení chemoterapie, která byla v počtu šesti cyklů, podáván až do progrese nemoci. Na tomto diapozitivu vidíme profil toxicity. Hlavními typy toxicity byla hypertenze, proteinurie a zvýšené krvácení. Tento diapozitiv ukazuje celkové přežívání a přežití do progrese a četnost léčebných odpovědí. Jak vidíte, na křivkách přežívání je větev s avastinem podstatně... má podstatně delší přežívání. Medián je u větve bez Avastinu 10,3 měsíce, u větve s Avastinem 12,3 - čili Avastin vlastně prodloužil medián doby přežívání o 20 %. Pokud se podíváme na medián přežití bez progrese, ten byl u větve se samotnou chemoterapií 4,5 měsíce, u větve s Avastinem 6,2 měsíce. Rovněž i tento rozdíl byl statisticky signifikantní. Když se podíváme na analýzu různých podskupin, vidíme, že nejvíce profitovali pacienti, u kterých byl malý pokles hmotnosti v době diagnózy. Muži profitovali více než ženy. Pacienti, kteří byli mladší 65 let, měli rovněž větší profit té léčby, a pacienti, kteří byli kavkazské rasy. Jinak samozřejmě všichni nemocní dohromady, bez rozdělení do podskupin, měli statisticky signifikantní výhodu v celkovém přežívání. Když se podíváme na podskupiny na tomto diapozitivu, ukazující rozdíly mezi muži a ženami, tak vidíte, že muži profitovali z podávání Avastinu více. Tam byl rozdíl v mediánech přežívání 8,7 měsíce u pacientů s placebem a 11,7 u pacientů mužského pohlaví s Avastinem, zatímco u žen ty rozdíly v mediánech nebyly statisticky signifikantní. 13,1 a 13,3. Když se ale podíváme podrobněji na tento rozdíl, vidíme, že vlastně ženy mají - ať s Avastinem nebo bez Avastinu - vlastně další medián přežívání než muži i s Avastinem, takže ženské pohlaví vlastně je typicky prognostický faktor a nikoliv prediktivní. Další podskupina nemocných s adenokarcinomem, to byla rovněž podskupina, která profitovala podstatně více než ostatní typy neskvamozního nemalobuněčného karcinomu plic. U podskupiny s adenokarcinomem bylo doba medián přežívání 14,2 měsíce, čili vlastně o 40 % oproti celé populaci bez Avastinu. Toxicita nemusí nutně být špatným znamením. Podobně jako je tomu s účinností u Tarcevy, pokud se vyskytuje kožní toxicita, tak i tady se vlastně zjistilo, že pacienti, kteří měli hypertenzi, měli významně vyšší profit z toho podávání Avastinu, kdy u pacientů s hypertenzí byl medián přežívání 15,9 a progression-free survival 7 měsíců. Čili vlastně téměř o 60 % byl u pacientů s hypertenzí prodloužen medián přežívání. Další významná studie třetí fáze klinického zkoušení byl AVAiL... To byla studie koncipovaná tak, že byly do studie rovněž zařazovaní nepředléčení pacienti s nedlaždicovým nemalobuněčným karcinomem plic, a chemoterapie použitá v této studii byla cisplatina s gemcitabinem, což je kombinace více používaná v Evropě než kombinace karboplatiny s paklitaxelem, která je více používaná ve Spojených státech. Primárním cílem této studie bylo přežívání bez progrese, čili progression-free survival. Pacienti byli randomizováni do větve s bevacizumabem v dávce 7,5 mg/kg, plus chemoterapeutický režim cisplatina s gemcitabinem, nebo bevacizumab 15 mg/kg se stejnou chemoterapeutickou kombinací, anebo třetí větev byla s placebem. Na tomto diapozitivu vidíme, přežívání bez progrese, což byl vlastně primární cíl této studie, a vidíte, že rozdíly v mediánu přežívání bez progrese jsou statisticky signifikantní - u placeba bylo 6,1 měsíce, u větve s bevacizumabem 7,5 mg/kg 6,7, a u vyšší dávky bevacizumabu s chemoterapií 6,5 měsíců. Pokud se podíváme na celkové přežívání, což byl sekundární cíl této studie, tak zde byl medián přežívání ve větvi s placebem 13,1 měsíce, ve větvi s bevacizumabem 13,6, a ve větvi s bevacizumabem s vyšší dávkou bevacizumabu 13,4. Tyto rozdíly nedosáhly statistické významnosti, ale jak vidíte, je to přežívání ve všech těch větvích podstatně velmi dobré, přes třináct měsíců vlastně ve všech těch třech větvích. Co bylo důvodem, že se vlastně ten progression-free survival promítnul do prodloužení celkového přežívání, když byl profit v tom přežívání bez progrese? Vysvětlení může být to, že většina pacientů měla po skončení studie ještě další následnou léčbu, která patrně ovlivnila to celkové přežívání. Zde v této tabulce vidíte typ léčby, který měli ti pacienti po ukončení studie. Většina těch pacientů měla chemoterapii, a nebo inhibitory tyrosinkinázy. Když se podíváme potom na exploratorní analýzu ukazující vlastně celkové přežívání nemocných bez následné léčby, tak vidíme, že ty křivky přežívání vypadají mnohem lépe ve smyslu výhody přežívání u větve s Avastinem, ale protože ta studie nebyla designovaná, neměla dostatečnou statistickou sílu pro průkaz tohoto faktoru, který byl vlastně až dodatečně zkoumán, a těch pacientů, kteří vlastně neměli žádnou následnou léčbu, nebylo dost, tak ten rozdíl nedosáhnul statistické významnosti. Zde vidíme četnost objektivních léčebných odpovědí. V té americké studii E4599 byla větev se samotnou chemoterapií, měla procento léčebných odpovědí 15, u té větve s Avastinem 35 %. A v té evropské studii AVAiL větev s placebem měla 21 %, a větev s bevacizumabem 15 mg/kg 35 % a 7,5 mg/kg 38 %, takže ty rozdíly jsou vysoce statisticky významné. Když se podíváme na analýzu podskupin v AVAiLu, tak vidíme, že tady ti pacienti profitují, ať jsou pod 65 let věku nebo nad 65 let věku. Stejně jako v té ECOG studii mají větší profit z léčby pacienti s adenokarcinomem (oproti tedy velkobuněčného karcinomu), rovněž muži mají významnější profit než ženy, rovněž kavkazská rasa má větší výhodu než asijská rasa nebo ostatní rasy. Tady máme publikaci ukazující, nebo srovnávající, pacienty pod 65 let věku a nad 65 let věku, a vidíme, že objem, pokud budeme mluvit o dávkování Avastinu 7,5 mg/kg, tak vidíme, že není nějaký rozdíl mezi pacienty mladšími a staršími, čili profit z toho mají všechny věkové kategorie. Profil bezpečnosti je ukázán v této tabulce. Zde jsou ty nejčastější typy toxicity, jako je krvácení, hypertenze, proteinurie, ale také febrilní neutropenie, arteriální trombózy a gastrointestinální perforace, tak vidíte, že nejčetnější zde byl výskyt hypertenze. Ten dosahoval, pokud hovoříme o grade 3 a více, maximálně 9 %, čili ty četnosti těch projevů toxicity jsou velmi, velmi dobré, jsou přijatelné. V běžné takové té rutinní, klinické praxi, se používaly nebo hodnotily používání Avastinu studie SAIL a ARIES, které se zaměřovaly hlavně na profil bezpečnosti a účinnost. Dohromady do obou těch studií bylo zařazeno přes 4000 pacientů. Tady vidíme účinnost ve smyslu přežití bez progrese. Vidíte, že ať už ti pacienti v té studii ARIES nebo v tom SAIL měli velmi dobrý progression-free interval anebo dobu do progrese, a pokud se podíváme na různé typy chemoterapie, které byly kombinovány s Avastinem, vidíte, že i ten parametr progression-free survival je velmi dobrý. Když se podíváme na celkové přežívání v té studii SAIL, tak vidíme, že jsou při použití různých kombinací ty mediány přežívání poměrně dobré, pokud nemluvíme o dubletu bez platiny, ale tam bylo zařazeno jenom velmi malý počet lidí, takže obvykle se pohybuje přes 14 měsíců medián celkového přežívání, což je pro pokročilý nemalobuněčný karcinom velmi dobré číslo. Když se podíváme v té studii FAIL na profil toxicity Avastinu, tak vidíme, že i při tomto velkém počtu pacientů zařazených do studie je to procento těch nežádoucích účinků velmi nízké. Ty krvácivé, což je vlastně taková nejobávanější komplikace, ty krvácivé projevy byly do 1,8 %, pokud hovoříme o toxicitách stupně tři a vyšší, hypertenze a proteinurie byly jenom v zanedbatelném počtu pacientů. Tromboembolické příhody byly u 4,8 % pacientů. na základě těchto dvou velkých studií fáze tři se podávání Avastinu k chemoterapii doporučuje podle různých národních guidelinů, tady například v NCCN guidelinech se doporučuje přidat Avastin k chemoterapeutickému režimu s platinou v první linii léčby nemocných s neresekabilním pokročilým, metastazujícím nebo rekurentním nemalobuněčným karcinomem plic jiného histologického typu, než predominantně z dlaždicových buněk. To doporučení je už zahrnuto i v našich i českých doporučeních České onkologické společnosti. Vlastně většina těch pacientů s neskvamozním nemalobuněčným karcinomem plic je pro léčbu Avastinu vhodných. Takové ty dřívější kontraindikace, jako byly například metastáze do CNS, dnes už neplatí. Za takovou kontraindikaci je možné pokládat stav, kdy ten nádor je v těsném vztahu s velkými cévami, nebo pacient s klinicky významnou hemoptýzou nebo nekorigovanou hypertenzí, nebo samozřejmě těhotné ženy a nemocní s alergii na látku, Avastin takto také nemohou dostávat. Ale většina těch pacientů, jak je uvedeno na levé části této tabulky, jsou k tomu podávání Avastinu indikováni. Čili závěrem lze říct, že velké studie fáze tři ECOG 4599 i AVAiL jsou pozitivní ve smyslu průkazu primárního cíle studie, ta americká studie ECOG prokázala prodloužení progression-free survival i celkového přežívání, u AVAiLu bylo prokázáno prodloužení, statisticky signifikantní prodloužení, jen u toho přežívání bez progrese, to celkové přežívání prodlouženo nebylo z důvodů, o kterých jsem mluvil. Čili účinnost Avastinu u nemalobuněčného karcinomu je prokázána, léčba je bezpečná, a od března tohoto roku je schváleno používání Avastinu u nemalobuněčného karcinomu plic i v České republice.

Podcast

Přehrajte si zvukovou stopu videa:

Podívejte se i na další přednášky webcastu Onkologický videoseminář.

Vložit komentář

Autor komentáře
Text komentáře
Akce

Související články

Portál MojeMedicína Vám přináší onkologický videoseminář, připravený na jaře a v létě roku 2010. Seminář obsahuje 11 přednášek od epidemiologie až po biologickou léčbu zhoubných nádorů prsu, kolorekta, plic a pankteratu.

U příležitosti kongresu ESMO IASLC (International Association for the Study of Lung Cancer) 2008 se konalo satelitní symposium Roche zaměřené na plicní nádory. V příloze naleznete prezentace z tohoto sympozia.

Bevacizumab v kombinaci s chemoterapií na bazi platinového derivátu v 1. linii zlepšuje výsledky léčby nedlaždicobuněčného NSCLC. Přednáška přináší přehled klinických studií i observačních tuzemských dat z registru TULUNG.