Bevacizumab v léčbě nemalobuněčného plicního karcinomu

Pro léčbu karcinomu plic byl bevacizumab registrován na základě dvou studií III. fáze, které prokázaly jeho účinnost v kombinaci s klasickou chemoterapií a zabývaly se jeho potenciálním účinkem v dalším podávání po ukončení chemoterapie. Studie přinesly cenné informace o vedlejších účincích, použití u vybraných skupin nemocných a jsou podkladem pro kategorizační proces.

PDF verze

prof. MUDr. Vítězslav Kolek, DrSc.
přednosta Kliniky plicních nemocí a tuberkulózy FN Olomouc

Karcinom plic mění své charakteristické vlastnosti v čase, podobně jako jiné zhoubné nádory. Zjevně stoupající výskyt v závislosti na epidemiologii kuřáckého návyku je spojen i se stále častějším výskytem u žen. V západních zemích registrujeme také změnu v prezentaci histologických typů nádorů s výraznějším zastoupením adenokarcinomu na úkor dlaždicobuněčného typu. Sledujeme rozpačité postoje směřující k účinné prevenci formou protikuřáckých zákonů, doposud nepříliš úspěšné pokusy o efektivní časnou detekci a zklamání z možností profylaxe. Na druhé straně jsou nepochybné podstatné úspěchy při zlepšování diagnostiky a první zprávy o spolehlivých ukazatelích prognózy a predikce léčebných možností. V těchto souvislostech se také zdůrazňují i výrazné léčebné pokroky, kterých bylo dosaženo. A je otázkou úhlu pohledu, zda se tyto úspěchy posuzují jako adekvátní, nebo nedostatečné.
Ještě před 100 lety patřil plicní karcinom k výjimečným onemocněním. V roce 1912 si americký profesor I. Adler ve své monografii položil řečnickou otázku: „Je smysluplné psát monografii na téma primárních maligních nádorů plic?" Jeho odpověď byla poměrně skeptická: „...Je téměř naprostá shoda názorů v jednom bodě, a to že primární maligní nádory plic patří k nejvzácnějším formám nemoci. Tento názor o extremní vzácnosti primárních nádorů plic je po století neměnný." Autor by byl nepochybně překvapen současnou situací, kdy je plicní karcinom na čelném místě mezi nádory jak v incidenci, tak i pokud se týče mortality.
Před zavedením platiny do léčby pokročilého nebo metastatického onemocnění přežívali nemocní jen 2-4 měsíce, léčba platinou prodloužila přežívání na 6-8 měsíců a dublety platiny s léky 3. generace na 8-10 měsíců. Lepších výsledků se dosahuje multimodálními způsoby léčby u hraničně operabilních nádorů, přesto však se objevují názory, že klasická chemoterapie zřejmě dosáhla maxima své účinnosti, a jakýkoliv nový přístup v léčbě je tedy významným přínosem.
Přelom tisíciletí je ve znamení nástupu takzvaných cílených (biologických) léků. Ty neovlivňují obecné buněčné struktury, jako jsou DNA či mikrotubuly dělícího vřeténka, ale blokují jednotlivé molekuly buněčných signálních systémů, které jsou aktivní pouze nebo převážně v buňkách nádorových. Pro pacienty znamenají cílené léky výhodnější formu aplikace a zcela odlišný profil toxicity s převahou méně závažných nežádoucích účinků. V biologické léčbě se uplatňují také léky, které neovlivňují přímo nádor, ale nádorovou cévní síť. Nejvýznamnějším lékem s antiangiogenními účinky je bevacizumab. Tento lék je již od roku 2005 používán k léčbě pacientů s karcinomem tlustého střeva a konečníku a v roce 2007 byl registrován ve třech dalších diagnózách: nemalobuněčný karcinom plic, karcinom prsu a karcinom ledviny.
Pro léčbu karcinomu plic byl bevacizumab registrován na základě dvou studií III. fáze, které prokázaly jeho účinnost v kombinaci s klasickou chemoterapií a zabývaly se jeho potenciálním účinkem v dalším podávání po ukončení chemoterapie. Studie přinesly cenné informace o vedlejších účincích, použití u vybraných skupin nemocných a jsou podkladem pro kategorizační proces. Následně uvádíme výsledky zmíněných studií a současné názory na možnosti biologické léčby karcinomu plic bevacizumabem.

Studie E4599

Studie E4599 byla provedena v USA. Zařazeno do ní bylo 878 nemocných s rekurentním nebo pokročilým NSCLC stadia IIIB/IV, se stavem tělesné výkonnosti (PS) 0-1. Vyloučeni byli nemocní s nádory predominantně dlaždicobuněčnými, s hemoptýzou a metastázami do CNS. Nemocní byli randomizováni buď k léčbě samotnou chemoterapií režimem paklitaxel 200 mg/m2 + karbo-platina AUC 6 mg/ml/min každé 3 týdny, nebo k léčbě stejným režimem s přidáním bevacizumabu v dávce 15 mg/kg každé 3 týdny. Bylo podáváno maximálně 6 cyklů chemoterapie, léčba bevacizumabem pokračovala vždy až do progrese onemocnění nebo projevů nesnášenlivosti. Primární cílem studie bylo prokázat prodloužení doby celkového přežívání při přidání bevacizumabu k chemoterapii. Tento cíl byl splněn - střední doba celkového přežívání činila 12,3 měsíce v rameni s bevacizumabem v porovnání s 10,3 měsíce v rameni se samotnou chemoterapií.
Poměr rizik úmrtí (HR - hazard ratio) byl 0,79 při vysoké statistické významnosti (p = 0,003). Jedná se o první velkou studii, ve které bylo dosaženo přežívání nemocných s pokročilým NSCLC delšího než 12 měsíců. Četnost odpovědí (15 vs. 35 %) a doba přežívání bez progrese onemocnění (4,5 vs. 6,2 měsíce, HR = 0,66; p < 0,001) byly rovněž příznivější v rameni s bevacizumabem.

Studie AVAiL

Studie AVAiL byla provedena v centrech celého světa mimo USA. Vstupní kritéria byla obdobná jako ve studii E4599, navíc byli vyloučeni nemocní s invazí nádoru do velkých cév a s míšní kompresí. Do studie bylo zařazeno 1 043 nemocných, kteří byli léčeni chemoterapeutickým režimem cisplatina 80 mg/m2 ve dni 1 s gemcitabinem 1 250 mg/m2 ve dnech 1 a 8 každé 3 týdny, maximálně bylo podáno 6 cyklů. Ve třech ramenech byly k chemoterapii přidány buď placebo, nebo Avastin, a to ve dvou různých dávkách - 7,5 nebo 15 mg/kg každé 3 týdny. Léčba Avastinem nebo podávání placeba pokračovaly do progrese onemocnění nebo do projevů nesnášenlivosti. Primárním cílem bylo prokázat prodloužení doby přežívání bez progrese onemocnění při přidání bevacizumabu k chemoterapii. Tento cíl byl splněn v obou ramenech s bevacizumabem v dávce 7,5 i 15 mg/kg. Střední doba přežívání bez progrese v rameni s placebem dosáhla 6,1 měsíce, v rameni s bevacizumabem v dávce 7,5 mg/kg 6,7 měsíce (HR = 0,75; p = 0,0026) a v rameni s bevacizumabem vdávce 15 mg/kg 6,5 měsíce (HR 0,82; p = 0,0301). Četnost odpovědí v jednotlivých ramenech dosáhla 20 %, 34 %, resp. 30 %. Doba přežívání nebyla při krátké době sledování nemocných dosud hodnocena, výsledky jsou očekávány v průběhu roku 2008.

Je léčba nemocných s NSCLC bevacizumabem bezpečná?

Ve studii II. fáze došlo k několika případům závažného plicního krvácení, a to především u nemocných s dlaždicobuněčným karcinomem. Z tohoto důvodu byli nemocní s tímto typem nádoru ze studií III. fáze vyloučeni. Ve studii E4599 se krvácivé příhody 3.-5. stupně vyskytly u 4,4 % nemocných, v 1,9 % se jednalo o hemoptýzu. Ve studii AVAiL byly krvácivé příhody 3.-5. stupně hlášeny u 4 % nemocných, výskyt hemoptýzy nepřekročil 1,5 %. Výběrem vhodných nemocných bylo tedy riziko závažného krvácení sníženo na úroveň, která je při léčbě tohoto infaustního onemocnění přijatelná.

Jaká jsou další rizika léčby Avastinem?

Vedle krvácení patří k nejčastějším nežádoucím účinkům Avastinu hypertenze a proteinurie.
Hypertenze je jedním z nejčastěji se vyskytujících nežádoucích účinků Avastinu. Je zpravidla dobře korigovatelná běžnými antihypertenzivy, doporučují se především inhibitory ACE. Při hodnotách krevního tlaku nad 150/100 mg Hg se doporučuje léčbu Avastinem přerušit a pokračovat v ní až po korekci krevního tlaku. Příčiny hypertenze, která se vyskytuje rovněž při léčbě dalšími antiangiogenními léky, nejsou dosud zcela jasné. Uvažuje se o zvýšeném odporu cévního řečiště při snížení hustoty krevních kapilár, zvýšení objemu krve při snížené propustnosti cév a o vlivu snížené koncentrace endogenních oxidů dusíku.
Proteinurie je dalším častým nežádoucím účinkem, zpravidla nebývá závažná a není důvodem k ukončení léčby. Před zahájením léčby a v jejím průběhu je nutno opakovaně vyšetřovat moč, při proteinurii 2+ (při opakovaném nálezu 3+) se doporučuje kvantitativní vyšetření ztrát bílkovin v moči, přerušení léčby se doporučuje při ztrátách vyšších než 2 g/24 hodin. Vzácněji se vyskytují další příhody.
Městnavá srdeční nedostatečnost byla pozorována zejména u pacientek s karcinomem prsu, které byly dříve léčeny antracykliny. Při ukončení léčby Avastinem a zavedení příslušné kardiologické léčby se u většiny pacientek stav upravil.
Perforace trávicího ústrojí se vyskytovala především u nemocných s nádory tlustého střeva a konečníku a souvisela zpravidla s patologickými stavy (primární nádor střeva, zánětlivé změny apod.). Ve studiích E4599 a AVAiL byla tato komplikace výjimečná. U nemocných s karcinomem prsu se rovněž vyskytovala jen výjimečně - ve studii E2100 byla zaznamenána u dvou nemocných (0,6 %) s divertikulitidou a s erozí střeva metastázou nádoru. Při jejím výskytu je nutno léčbu ukončit.
Arteriální a žilní tromboembolické příhody: není zcela jasné do jaké míry souvisejí s léčbou Avastinem, s vlastním nádorem nebo s jinými vlivy. Při symptomatické plicní embolizaci je nutno léčbu Avastinem ukončit. V případě nezbytnosti antikoagulační léčby se doporučuje přerušení léčby, v léčbě je možno pokračovat po stabilizaci koagulačních parametrů. Ve studii AVAiL s Avastinem u nemalobuněčného plicního karcinomu bylo 9 % nemocných léčeno terapeutickými dávkami antikoagulancií, u žádného z nich nedošlo k závažnému krvácení.

Který nemocný je vhodný pro léčbu Avastinem?

Avastin je kontraindikován u nemocných se známou přecitlivělostí a samozřejmě u těhotných. Jedinou další kontraindikací jsou neléčené mozkové metastázy, a sice proto, že tito nemocní byli ze studií vyloučeni, a není tedy známa míra rizika krvácení do mozku.
Jak již bylo uvedeno, ze studií III. fáze byli vyloučeni nemocní s dlaždicobuněčným karcinomem (nebo se smíšenými nádory s převahou dlaždicobuněčné složky) - rovněž u těchto nemocných není léčba Avastinem indikována. U všech ostatních nemocných, u kterých je indikována chemoterapie první linie režimem s platinou, je nutno o léčbě Avastinem uvažovat. Hypertenze je sice jedním z nejčastějších nežádoucích účinků léčby, korigovaná hypertenze však není její kontraindikací, stejně jako jí není samotný věk nemocného. U nemocných ve věku nad 65 let pouze musíme pečlivě zvažovat další možná rizika léčby. U starších nemocných je totiž zvýšené riziko tromboembolických příhod, a to zejména v případě, že takovou příhodu (cerebrovaskulární příhody, přechodná ischemická ataka, infarkt myokardu apod.) již prodělali. Ve snaze o individualizovanou léčbu jsou hledány klinické či biochemické faktory, které by předpovídaly účinnost konkrétního léku či režimu u konkrétního nemocného. V současné době však neexistuje žádný faktor (například stanovení exprese VEGF), který by umožňoval výběr nemocných.

Proč se Avastin používá v kombinaci s chemoterapií?

Hypoxie nádoru při nedostatečném cévním zásobení vede k produkci růstového faktoru cévního endotelu (vascular endothelial growth factor - VEGF). Pod jeho vlivem vznikají nové cévy a vytváří se nádorová cévní síť. Jelikož však chybějí další faktory, jež se podílejí na formaci cévní sítě v normálních tkáních, má cévní síť v nádoru řadu nedostatků. Kromě jiného je v cévách řada otvorů, kterými unikají bílkoviny a další velké molekuly, a to vede ke zvýšení tlaku v intersticiálním prostoru. Zvýšený tlak pak brání dostatečnému průniku kyslíku, ale i například léků, k nádorovým buňkám. Pod vlivem Avastinu dochází k zániku některých cév a k „normalizaci" zbývajícího krevního řečiště, intersticiální tlak klesá a k nádoru lépe pronikají i protinádorové léky. Pokud je tedy protinádorová chemoterapie podávána současně s Avastinem, zvyšuje se její účinek.

Proč je nutná léčba až do progrese onemocnění?

Avastin brání vzniku nových cév, které nádor potřebuje, aby mohl dále růst - progredovat. V preklinických studiích bylo pozorováno rychlé obnovení růstu cév po ukončení blokády VEGF, ve všech klinických studiích byl proto Avastin podáván až do progrese nemoci, a to i v případě, že podávání chemoterapie bylo ukončeno dříve. Jedinou výjimkou byla jedna studie u nemocných s kolorektálním karcinomem, jejíž protokol nepožadoval striktně pokračování léčby až do progrese. Doba přežívání bez progrese v rameni s Avastinem byla v této studii prodloužena méně než v další studii, ve které byl Avastin podáván až do progrese. Z provedených klinických studií tedy nejsou důkazy o dostatečné účinnosti léčby podávané kratší dobu. Byly vysloveny hypotézy, že léčba Avastinem by mohla pokračovat i po progresi. V té době pravděpodobně působí i další proangiogenní faktory, nádor pod vlivem hypoxie však stále produkuje VEGF, který je i nadále nejdůležitějším faktorem. Ukončení jeho blokády umožní rychlý růst nových cév se všemi nedostatky (včetně zhoršeného průniku léků k nádorovým buňkám), a progrese nádoru by tak mohla být urychlena.
V plánu je ověření této hypotézy v klinické studii.

Jaké je správné dávkování Avastinu?

Ve studiích I. a II. fáze bylo hodnoceno různé dávkování Avastinu. U řady nádorů byla jako nejvhodnější určena dávka odpovídající 5 mg/kg tělesné hmotnosti týdně, ve studii E4599 bylo proto zvoleno dávkování 15 mg/kg každé 3 týdny (Avastin lze při dlouhém biologickém poločasu podávat každé 2 nebo 3 týdny, v závislosti na režimu chemoterapie). Pouze v případě karcinomu tlustého střeva a konečníku byla na základě studie II. fáze zvolena dávka poloviční, jejíž účinnost byla prokázána v několika studiích III. fáze. Z tohoto důvodu byla ve studii AVAiL s placebem porovnávána jak dávka 15 mg/kg každé 3 týdny, tak dávka 7,5 mg/kg každé 3 týdny. Avastin v obou dávkách vedl k signifikantnímu prodloužení doby přežívání bez progrese (při porovnání s placebem). Cílem této studie nebylo prokázat rozdíl mezi oběma rameny sAvastinem, nelze tedy říci, že by použití některého dávkování bylo vhodnější. Obě dávky jsou také registrovány pro léčbu NSCLC.

Je možno nemocné léčené Avastinem operovat?

Doporučuje se nezahajovat léčbu Avastinem dříve než za 4 týdny po chirurgickém výkonu nebo před zhojením operační rány, blokáda VEGF totiž může vést ke komplikacím při hojení ran. Rovněž se doporučuje přerušení léčby Avastinem nejméně 4 týdny před plánovanou operací, u nemocných indikovaných k akutnímu výkonu však nebyly pozorovány závažnější komplikace. Drobné výkony, jakým je například zavedení portu nebo centrálního katetru, je možno provádět bez obav.

Kam směřuje další vývoj Avastinu?

Nevyřešenou otázkou je použití Avastinu v léčbě dlaždicobuněčného karcinomu, na tuto oblast se zaměřilo několik studií. Avastin by mohl být účinný především v adjuvantní léčbě, kde by blokádou vzniku cév zabránil růstu mikrometastáz. Budoucnost má kombinace cílených léků s vyloučením chemoterapii. Naznačila to nedávno publikovaná studie II. fáze, porovnávající samotnou chemoterapii, chemoterapii plus Avastin a kombinaci Avastinu s Tarcevou. Kombinací biologických léků bylo dosaženo obdobné délky přežívání bez progrese a celkového přežívání jako při chemoterapii v kombinaci s Avastinem.

Jaké bude postavení Avastinu v léčbě karcinomu plic?

V EU je pro léčbu karcinomu plic registrována indikace: „Avastin přidaný k chemoterapeutickému režimu s platinou je indikován k léčbě první linie nemocných s neresekabilním pokročilým, metastazujícím nebo rekurentním nemalobuněčným plicním karcinomem jiného histologického typu, než predominantně z dlaždicových buněk." Vzhledem k tomu, že v roce 2007 byl zastaven proces kategorizace, nebylo dosud rozhodnuto o úhradě Avastinu pro tuto diagnózu, léčba by byla možná pouze na základě schválení individuální žádosti revizním lékařem. Jeho zavedení do běžné praxe bude nesporně přínosem, který rozšíří možnosti léčby tohoto zákeřného onemocnění a nemocným přinese novou naději. Je možné namítat, zda je prodloužení života o „pouhé" dva měsíce dostatečným důvodem k použití nákladné léčby. Z pohledu nemocných je však odpověď zřejmá. Argumentem je jistě retrospektivní pohled na jiné historické pokroky v klasické chemoterapii, jako bylo prodloužení přežívání nemocných po zavedení platinových derivátů - a to nehledě na závažné vedlejší nežádoucí účinky - nebo zavedení cytostatik 3. generace. Ani v těchto případech nešlo o průlomové změny, ale jejich význam je neoddiskutovatelný.
V USA je nyní režim s Avastinem považován za standard, se kterým budou porovnávány další režimy v klinických studiích. Můžeme doufat, že i u nás bude kategorizace brzy rozumným způsobem vyřešena a že uvážlivé podávání Avastinu v komplexních pneumoonkologických centrech bude standardem péče o nemocné s nedlaždicobuněčným nemalobuněčným plicním karcinomem.

Od. 1.3.2010 je Avastin hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění v indikacích kolorektální karcinom (první i vyšší linie léčby), karcinom prsu, NSCLC a karcinom ledviny.

Vytištěno jako dodatek časopisu The Lancet Oncology č. 1/2008.

Vložit komentář

Autor komentáře
Text komentáře
Akce

Související články

U příležitosti kongresu ESMO IASLC (International Association for the Study of Lung Cancer) 2008 se konalo satelitní symposium Roche zaměřené na plicní nádory. V příloze naleznete prezentace z tohoto sympozia.

Bevacizumab v kombinaci s chemoterapií na bazi platinového derivátu v 1. linii zlepšuje výsledky léčby nedlaždicobuněčného NSCLC. Přednáška přináší přehled klinických studií i observačních tuzemských dat z registru TULUNG.

Hostem satelitního sympózia o přínosu bevacizumabu v léčbě specifických skupin pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic byl také doktor Niels Reinmuth z Pneumoonkologické kliniky v německém Grosshansdorfu, který se spolu s našimi odborníky zamýšlel nad profilem pacienta vhodného pro léčbu bevacizumabem. Obsáhlá přednáška se zabývá účinností, bezpečností, udržovací léčbou a problematikou prediktivních markerů na základě dat z klinických studií. Po přednášce následuje krátká diskuse. Přednáška je opatřena českými titulky (bublina na dolní liště pod prezentací).