Molecularly unselected NSCLC patients - role of the treatment with bevacizumab

Hostem satelitního sympózia o přínosu bevacizumabu v léčbě specifických skupin pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic byl také doktor Niels Reinmuth z Pneumoonkologické kliniky v německém Grosshansdorfu, který se spolu s našimi odborníky zamýšlel nad profilem pacienta vhodného pro léčbu bevacizumabem. Obsáhlá přednáška se zabývá účinností, bezpečností, udržovací léčbou a problematikou prediktivních markerů na základě dat z klinických studií. Po přednášce následuje krátká diskuse. Přednáška je opatřena českými titulky (bublina na dolní liště pod prezentací). 

České titulky se zapínají symbolem bubliny na liště pod prezentací. 

TIP: Pro lepší zážitek zvolte režim "Celá obrazovka" (ikonka vpravo dole na liště)

Video

Textový přepis

Tip: Kliknutím na místo v textu, přetočíte přehrávané video.

Děkuji velmi mnoho za milé uvedení a za pozvání na toto nádherné místo. Rozhodně je pro mě čest přednášet tomuto auditoriu, protože vím, že je to výběr takřka čistě pneumo-onkologů, já sám jsem pneumo-onkolog a vím, jak je těžké získat obě kvalifikace a myslím si, že vnesení obou pohledů, pohledu onkologa a pohledu pneumologa, je velmi důležité a pomáhá nám k lepšímu pochopení onemocnění, protože se pro nás stávají více a více komplikované, a je opravdu těžké pro onkologa pochopit, co v jádru plicní krvácení znamená. Takže vnímám jako velmi zajímavé mít oba ty pohledy, a myslím, že je to velmi nápomocné. Takže děkuji ještě jednou. Jak vidíte na prvním slidu, v průběhu posledních let již k nějakému pokroku došlo a další setrvalé prodloužení celkového přežívání vidíme ve výsledcích těchto studií díky správné selekci a lepší léčbě pacientů. Tato lepší léčba v sobě zahrnuje také zavedení antiangiogenních preparátů do každodenní klinické praxe a rozvoj udržovací léčby a v neposlední řadě samozřejmě výběr preparátů na základě definování molekulární genetiky. Tady vidíme aktuální guidelines a není zde žádná změna ve vztahu k bevacizumabu v porovnání s předešlými guidelines z roku 2012. Tento slide už jste určitě také viděli. Stává se více a více komplikovaný. Vidíte zde, že parametry, které se přímo odráží v rozhodovacím procesu v klinice, jsou molekulární selekce, že by se měl dělat molekulární screening EGFR a ALK, pak samozřejmě, že performance status je velmi důležitý, histologické parametry, proto, které preparáty by měly být užity, které by neměly… a v neposlední řadě samozřejmě klinicky zhodnotit, zdali je pacient sám o sobě k bevacizumabu vhodný nebo není. Co to znamená, řeknu v zápětí. Tady jsou vyjmenována témata, kterých bych se chtěl dotknout: účinnost, bezpečnost, udržovací léčba, léčba 2. linie a několik slov k aktuálním prediktivním markerům. Tento slide už jste také někdy viděli. Je známo několik typických znaků nádorů (hallmarks of cancer) a angiogeneze je jedním z nich. A samozřejmě anti-VEGF terapie má různé účinky. Povětšinou se jedná o regresi existující nádorové vaskulatury, o inhibici růstu nových cév – to je vlastně ten opravdový význam současné antiangiogenní terapie, a velmi důležitým faktorem působení je efekt anti-permeability – anti VEGF je nejsilnější působek proti permeabilitě, který doposud byl poznán; a několik dalších mechanismů účinku, včetně imunomodulačního účinku, inhibice maturace dendritických buněk, které bevacizumab brání. Tudíž tady máme několik spojek k dalším „hallmarks of cancer“ znakům nádoru a všechny tyto dohromady ve finále vedou ke zvýšení response rate, kontrola nádorového růstu je zlepšena, a samozřejmě zmenšení velikosti nádorových ložisek. Tady máme souhrn všech doposud provedených studií, vidíme, že došlo k signifikantnímu zlepšení celkového přežívání (overal survival) a přežívání bez progrese (progression free survival). Samozřejmě, pouze jedna studie – ECOG 4599 – se zaměřila přímo na overal survival a ukázala zlepšení overal survival a proto hazard ratio je poněkud limitované. Pokud si položíte otázku k těmto stěžejním výsledkům – promítají se tyto výsledky do každodenní klinické praxe? Ano, promítají. Jak vidíte, studie ECOG 4599 ve studii SAiL, což byla studie fáze IV., zabývající se kontinuitou dat. A tady vidíte, že ta křivka se skutečně potkává s křivkou pacientů léčených bevacizumabem ze studie ECOG 4599. Čili tyto výsledky skutečně mají svůj význam a mohou být přeneseny do každodenní klinické praxe. Co říci k nežádoucím účinkům? Samozřejmě, nežádoucí účinky jsou přítomny. V úvodu jsme se obávali plicního krvácení, ale samozřejmě víme, že pacienti s plicními nádory tak či tak jsou v jistém riziku krvácení z plic, což je dáno základní chorobou. A lepším výběrem pacientů, lepším screeningem a lepším follow-upem pacientů vidíme, že riziko krvácivé příhody je stále o trochu zvýšené, v případě léčby bevacizumabem, ale ne o tolik. A víme, že ve většině případů je to zvladatelné. Pak je tady samozřejmě riziko hypertenze a proteinurie, a tyto nežádoucí účinky musí být monitorovány. Samozřejmě, také máme pacienty, u kterých se po několika měsících léčby bevacizumabem vyvine takový stupeň proteinurie, který již není reversibilní, pak léčbu zastavíme a vidíme, že je reversibilní. Je potřeba k těmto nežádoucím účinkům být pozorný, ale kromě těchto případů, většina nežádoucích účinků je v mezích, kde stačí je monitorovat. Což nás přivádí k mému druhému bodu – bezpečnost. Měli jsme pacienta, 77letého muže, kuřáka s několika komorbiditami, ale kontrolovanými: koronární nemoc, diabetes mellitus, hypertenze. Ale všechny tyto komorbidity byly vcelku pod kontrolou, dobrý performance status – 1, odpovídající věku 77 let, a samozřejmě dyspnea, způsobená tumorem v levém horním laloku. Tady máme bronchoskopii. Jednalo se o málo diferencovaný adenokarcinom s několika metastázami v nadledvinách a kontralaterální plíci. A tady mozek. A my jsme si položili otázku, bude tento 77letý pacient, s hypertenzí a metastázou na mozku vhodný kandidát k léčbě bevacizumabem? Začněme s posouzením věku: 77 let. Ze studií k tomuto věku moc dat nemáme. Ve studii SAil pacienti nad 65 a pod 65 měli stejné nežádoucí účinky, co se týče pulmonárního krvácení a hypertenze. Takže tady nebylo nalezeno žádné konkrétní riziko pro starší pacienty při podání bevacizumabu. A co účinnost? Tady ve studii SAil a ARIES, obě studie fáze II., které si kladou za cíl pouze účinnost a bezpečnost bevacizumabu v Evropě a Americe, vidíte, že není rozdíl v overal survival a progression free survival v závislosti na věku, když zkombinujeme obě tyto studie, takže bevacizumab starším pacientům může být dáván a vede ke stejným výsledkům. Co centrální lokalizace nádoru? Jak jsme viděli v bronchoskopii, tumor byl viditelný a vedl k okluzi levého horního laloku. Existuje expertní panel, věnující se centrálně lokalizovaným nádorům, který došel k závěru, že nemáme k tomuto tématu mnoho konkrétních dat; nemáme jasnou definici centrálního tumoru, nemáme přesná data ohledně bezpečnosti, v případě, že je přítomna kavitace, nebo není. A ve skutečnosti, my pokud před sebou máme pacienta s kavitujícím tumorem, jsme trochu zdrženliví v použití bevacizumabu. Nicméně, panel expertů došel k závěru, že incidence závažného plicního krvácení je velmi nízká, že nebyla nalezena žádná korelace s lokalizací nádoru jako takovou. Nicméně, nemáme jasnou definici centrálně uloženého nádoru, takže stále naše rozhodování musí být více postaveno na klinickém úsudku. CNS metastázy. Víme, na základě zhodnocení dat 13 000 pacientů, že hodně pacientů má mozkové metastázy. V tomto souboru to bylo 543 pacientů, kteří měli mozkové metastázy. A byl jim podán bevacizumab, a nebylo nalezeno zvýšené riziko krvácení do CNS. A spolu s touto studií – BRAIN (ML21823) – která se zaměřovala čistě na bezpečnost bevacizumabu u pacientů s plicními nádory, buď chemonaivními, nebo předléčenými chemoterapií – kdy dostávali buď bevacizumab a erlotinib nebo standardní režim – bevacizumab + karboplatina + paklitaxel. Obě studie jasně ukázaly – jak tady vidíme – charakteristiky pacientů a klinický výsledek – za prvé, že odpověď jak intrakraniálních, tak extrakraniálních metastatických ložisek byla v obou ramenech, jak v prvoliniové léčbě, tak léčbě 2. linie, srovnatelná. Nebyla inferiorní, vlastně odpověď v druhé linii byla superiorní. I overal survival byl stejný jako v jiných publikovaných výsledcích. Bezpečnost podání rovněž byla zvladatelná. Tyto výsledky vedly k závěru, že pacienti s intrakraniálními metastázami mohou být léčeni bevacizumabem. Kontrolovaná hypertenze a kuřáctví rovněž nejsou problémem. Takže na závěr můžeme říci, že tento náš pacient by byl kandidátem pro bevacizumab. Což také odráží tento závěrečný konsenzus. Pacienti s nemalobuněčným plicním karcinomem jsou ve zvýšeném riziku plicního krvácení. Pacienti s převážně skvamózní histologií a anamnézou plicního krvácení grade 2 by neměli dostat bevacizumab. Nicméně, nebyl nalezen charakteristický klinický nebo radiologický znak, který by byl spolehlivým prediktivním faktorem závažného plicního krvácení u pacientů léčených bevacizumabem. Infiltrace velkých plicních cév zůstává prediktorem plicního krvácení a tyto pacienty bychom vyloučili. Nicméně, není rozhodování ovlivněno věkem pacienta, performance statem, antikoagulační ani protidestičkovou léčbou. Samozřejmě bychom měli monitorovat tyto pacienty, protože pokud trombocyty poklesnou v průběhu chemoterapie, měli bychom alespoň odložit protidestičkovou léčbu. A samozřejmě aktivní kardiovaskulární onemocnění či nekontrolovaná hypertenze jsou rizikovými faktory a tito pacienti by neměli dostat bevacizumab. Zpět k našemu pacientovi: dostal 6 cyklů karboplatina/pemetrexed/bevacizumab, v redukované dávce, byly tam nějaké nežádoucí účinky, ale byly poměrně zvladatelné a mírné. Poté měl udržovací léčbu bevacizumabem, s žádnými nežádoucími účinky. Tady vidíte dobře odpovídající centrální tumor – toto bylo CT 2 cykly po chemoterapii – a mozkové metastázy téměř neznatelné po léčbě. Závěrem máme 11 měsíců života s dobrým performance statem, v dobré kvalitě života a s kontrolou nádoru. Vyvstává zde samozřejmě otázka – měl by tento pacient vůbec podstoupit ozáření krania? A pokud ano, tak kdy? A dále zde zůstává otázka – jaká je role udržovací léčby? Udržovací léčba. Jistá věc je, že žádná klinická studie si nepoložila přímo otázku významu udržovací léčby u nemalobuněčného plicního karcinomu. Toto je studie u ovariálních nádorů, která byla prezentována na ASCO před třemi lety, byla zde 3 ramena, 1. prostá chemoterapie, 2. chemoterapie s bevacizumabem pouze po dobu trvání chemoterapie, 3. chemoterapie s bevacizumabem, včetně udržovací léčby bevacizumabem. Výsledek byl poměrně působivý a to v tom smyslu, že jen kombinace bevacizumabu s chemoterapií nevedla k nikterak zlepšenému celkovému přežívání. Nicméně pokud přidáte udržovací léčbu, pak uvidíte rozdíl. Toto byla v pravdě jediná studie ze všech solidních nádorů, která adresovala efekt udržovací léčby. Tuto studii ECOG 4599 jste už také viděli, retrospektivní analýza dat pacientů, kteří nezprogredovali po celou dobu do dokončení chemoterapie s nebo bez bevacizumabu – zda nedostávali nic nebo bevacizumab – a tady vidíte zlepšení u těch pacientů, kteří byli na udržovací léčbě bevacizumabem. Je to pouze retrospektivní analýza, která nebyla původně plánována, takže vždy je zapotřebí na význam těchto výsledků hledět s opatrností, ale všechno to vede k závěru, že udržovací léčba skutečně má smysl. A já osobně, když se zamyslím nad filozofií antiangiogenní léčby, dává mi to takto smysl. A také SAIL , studie fáze IV., se retrospektivně dívala na výsledky těch pacientů, kteří nedostali udržovací léčbu bevacizumabem, versus ty, kteří byli na udržovací léčbě, samozřejmě jiná populace, jiná kritéria výběru, prosté klinické rozhodování, nicméně, pacienti, kteří nedostali udržovací léčbu, měli inferiorní výsledky vůči těm, kteří ji dostali. Co léčba 2. linie? Doposud jsme hovořili pouze o prvoliniové léčbě a udržovací terapii. Nicméně, jen v posledních 2 letech vidíte obrovský nárůst studií s antiangiogenními preparáty v 2. linii. A to nám zase na to celé přináší úplně jiný pohled, protože nyní se více myslí na kontinuitu antiangiogenní léčby. První studie byla opět u jiného typu nádoru, byl to kolorektální karcinom, prezentována na ASCO před 2 lety. Pacienti s kolorektálním karcinomem dostávali chemoterapii s bevacizumabem, následně udržovací léčbu bevacizumabem, a pak začali léčbu 2. linie, jakýkoliv režim s nebo bez bevacizumabu – čili pokračování bevacizumabu po progresi. A zajímavé bylo, že overal survival, což byl primary endpoint této studie, byl signifikantně zlepšen v případě pokračování s bevacizumabem – u kolorektálního karcinomu. Tento koncept je nyní studován i u plicních nádorů. AvaALL studie, které my jsme se také účastnili, nabírala pacienty, kteří v první linii dostali chemoterapii a bevacizumab, pak pokračovali libovolným režimem, dle volby lékaře, s nebo bez bevacizumabu. Bude velmi zajímavé sledovat, jaké výsledky nám tato studie přinese. Po pravdě, nějaká data k antiangiogenní léčbě už máme. Tento rok se odkryla data studie REVEL, chemoterapie docetaxelem s nebo bez ramucirumabu, což je protilátka proti VEGF 1 a 2 u nemalobuněčného plicního karcinomu, včetně skvamózního. Předléčení bevacizumabem nebylo mandatorní. Ve skutečnosti jen 5 % pacientů zahrnutých v této studii bylo předléčeno bevacizumabem. V posledních řádcích máme LUME-Lung 1 a 2 studii, opět pro nemalobuněčné plicní karcinomy, docetaxel +/- nintedanib, což je tyrozin kinázový inhibitor, který inhibuje různé receptory, včetně VEGFR, ale také PDGFR a FGF receptor. Tady vidíme REVEL data, tady vidíte signifikantní trend ke zlepšení overal survival v rameni s ramucirumabem, což se potvrdilo, u skvamózních i neskvamózních pacientů. LUME-Lung data: tady pouze pro adenokarcinom, opět pozitivní data ve smyslu celkového přežívání pro kombinaci docetaxel a nintedanib versus samotný docetaxel. Takže toto vše nám naznačuje, že antiangiogenní léčba má svůj význam i v dalších liniích, po té první. Situace je nyní taková, že bevacizumab v první linii, včetně udržovací léčby, je v Evropě schválen. A že anti-VEGF tyrozinkinázové inhibitory a protilátky v 2. linii by mohly být efektivní možností. Otázka je, co udržovací léčba VEGF tyrozinkinázovými inhibitory nebo protilátkami? Takové studie běží. Definitivně potřebujeme studii, která zodpoví otázku kontinuální antiangiogenní léčby bevacizumabem, s možnou léčbou druhé linii s tyrozinkinázovými inhibitory nebo jinou protilátkou. Co bevacizumab po progresi? Tuto otázku si klade studie AvaALL. A na závěr, měli bychom pomyslet na kombinaci antiangiogenních protilátek, jako je bevacizumab, s tyrozin-kinázovými inhibitory, nebo bevacizumab plus ramucirumab. Nyní tady máme několik možností. A na závěr, to na co bychom neměli zapomínat, je kombinace antiangiogenní léčby s imunoterapií. Tato kombinace již je studována u melanomu a bohužel zatím nemáme větší studie u plicních nádorů, ale já si myslím, že taková studie by měla přijít. Je to velmi zajímavá otázka. Tady máme druhou kasuistiku. 65 let starý lékař s adenokarcinomem – metastazující nemalobuněčný karcinom. Dostal 4 cykly karboplatina/paklitaxel/bevacizumab, pak pokračoval udržovací léčbou bevacizumabem, přes 25 cyklů, čili poměrně pěkná odpověď na prvoliniovou léčbu. Pak v březnu 2012 měl progresi s pneumonií. A my jsme si kladli otázku, jak dále postupovat. Tady máme jeho rentgenové snímky. Úvodní snímky, pak vidíme v průběhu léčby velmi dobrá kontrola nádoru, a tady je progrese s pneumonií. To, co my jsme udělali, bylo, že jsme léčili pneumonii, a pak jsme pacienta zahrnuli do studie AvaALL, pemetrexed a bevacizumab, v určitém bodě jsme zastavili pemetrexed a pokračovali jenom s bevacizumabem. A tady vidíte, že stále je pacient ve stabilní remisi, na léčbě 2. linie, nyní to budou 4,5 roku přežívání, v dobré kvalitě života. To je naprosto úžasný výsledek. Samozřejmě, ne každý pacient má takovouto anamnézu, bohužel. Ale jak vidíte, najdou se pacienti, kteří opravdu profitují z takovéhoto typu léčby. Tady vidíte odpovídající RTG snímky. Takže nám zůstává zásadní otázka, jak můžeme vybrat, nebo předvybrat pacienty, jak můžeme identifikovat ty pacienty, kteří opravdu profitují z přidání antiangiogenních preparátů? A bohužel musím říci, že doposud žádný marker nebyl nalezen. A jsem docela pesimistický k tomu, že vůbec kdy bude nalezen. Problém je v tom, že angiogeneze je opravdu komplexní děj. Je zde několik faktorů, které přispívají, tumor escape mechanismy, pro stále zvyšující se angiogenezi. Proběhlo několik studií, včetně PET analýzy, DCE MRI, alternativní RECIST kritéria, atd. Infiltrace myeloidních buněk by mohlo být něco přínosného, protože bevacizumab nepůsobí na VEGF receptor pouze v nádoru, ale také v kostní dřeni. Cirkulující endotelové buňky byly zkoumány, včetně mé vlastní skupiny v Heidelbergu, když jsem tam pracoval. Máme nějaká data k VEGF polymorfismům. Jsou to zajímavá data, ale musí prokázat svou reprodukovatelnost v konkrétních prospektivních studiích. A něco k cirkulujícím vaskulárním markerům, několik prací se jim věnovalo, nicméně žádný opravdový marker neprokázal prediktivní hodnotu. Takže na závěr můžeme říci, že bevacizumab je účinný u pacientů s NSCLC, s neskvamózní histologií. Bezpečnost je akceptovatelná u dobře zvolených pacientů. Nemáme zatím žádný prediktivní marker, jeví se to jako nekonečný příběh. Optimální klinický postup nám stále zbývá definovat. Probíhají studie ohledně podávání po progresi. Nicméně, antiangiogenní léčba rozhodně prodělala své obrození, včetně zavedení léčby druhé linie, a možná i dál. A myslím, že zejména důležité budou kombinace s imunoterapií nebo erlotinibem. Ty by mohli přinést značný benefit. Proběhla jedna studie kombinovaného schématu bevacizumab + erlotinib, byla prezentována letos na ASCO, u pacientů s mutací EGFR. V současné době pacienti s mutací EGFR jsou léčeni pouze samotným erlotinibem nebo gefitinibem, ale zkrátka jen TKI. Data z této kombinované studie vám budou prezentována později na tomto meetingu. Výsledky jsou velmi zajímavé. Je to jen další úvaha o tom, jak bychom dále měli pokračovat, jak následně postupovat v antiangiogenní léčbě. Myslím, že ta story ještě není dokončena. Děkuji vám za pozornost. Loučím se s vámi pozdravem z Hamburgu, odkud já pocházím. Toto je fotografie z oslav otevírání přístavu. Děkuji vám ještě jednou. Děkuji za fantastickou přednášku. Ohromná data jste nám ukázal k účinnosti a bezpečnosti bevacizumabu, a velmi instruktivní kasuistiky. Otvírám tuto přednášku k diskuzi a myslím, že to bude zajímavé pro nás pro všechny. Prof.Skřičková: Děkuji za krásnou prezentaci. Chci se zeptat k prvnímu případu pacienta, který byl léčen kombinací bevacizumab/pemetrexed/cisplatina. Je to pro vás obecný postup? A pokud ne, jak volíte takového pacienta, pro tuto kombinovanou léčbu? Ano, děkuji. Toto je velmi zajímavá otázka. Byly dva režimy, které byly testovány oproti placebu: karboplatina/paklitaxel a cisplatina/gemcitabin. Kombinace cisplatina/pemetrexed pochází ze studie AvaALL, kde tento se režim se prokázal jako efektivní. Ve skutečnosti, můžete podávat v podstatě cokoliv, a my to tak děláme. Nicméně pokud podáváme karboplatinu, vždy v kombinaci s paklitaxelem. A když dáváte cisplatinu, může jít do kombinace s pemetrexedem, s nebo bez bevacizumabu, anebo možná cisplatinu/gemcitabin. V takovém případě my bychom si raději vybrali cisplatinu/pemetrexed, pro lepší účinnost. Problémem, který v Německu máme, všichni máme doporučení a problémy s doporučeními a ty se vztahují zejména na kombinaci pemetrexed/bevacizumab. Protože pokud tuto kombinaci dáváte na lůžku u hospitalizovaného pacienta, a my raději cisplatinu dáváme za hospitalizace, z bezpečnostních důvodů, jednodenní podání, zpravidla nám to pojišťovna zaplatí tak za půl roku. A pak jsme tedy ve ztrátě kvůli pemetrexedu a bevacizumabu. Takže pemetrexed/bevacizumab dáváme ambulantně. Anebo dáváme jen cisplatinu/pemetrexed. Určitě, všechny varianty jsou správné. Pouze bevacizumab nebyl testován oproti placebu, takže toto s jistotou nevíme. A další otázkou je, v jaké dávce? 15 mg/kg bývá užíváno ve standardních režimech, nicméně ve studii AvaALL to byla 2 dávková schémata – 15mg/kg nebo 7,5 mg/kg. Oficiálně by se mělo říci - kombinace s paklitaxelem/karboplatinou prokázala svou účinnost v dávce bevacizumabu 15mg/kg. Nicméně, v naší nemocnici podáváme v dávce 7,5 mg/kg, protože řada studií prokázala, že tady není žádný rozdíl, když se použije vyšší dávka – byť to bylo prokázáno s kombinací cisplatina/gemcitabin, zde se jistě dá argumentovat. My si ten efekt vysvětlujeme jako biologický princip, nezávislý na dávce. Nicméně pokud ve své studii použijete dávku 15 mg/kg, je to jistě obhajitelné. - Vaše první kasuistika se týkala 77letého pacienta. Co vás vedlo k tomu vybrat si takto postaršího pacienta pro léčbu bevacizumabem? Co ten centrálně uložený tumor? Jaké tady vnímáte léčebné varianty? - První otázka – starší pacient. Já si myslím, že stěžejné je položit si otázku – je pacient vhodný k léčebnému režimu založenému na platině? To je ta hlavní otázka. A samozřejmě v tomto věku bychom nikdy cisplatinu nepoužili. Raději volíme karboplatinu. Je to postarší pacient, který je ale jinak naprosto fit. Všechny studie prokázaly, že postarší pacienti, kteří jsou v dobré celkové kondici, mohou být léčeni jako mladší pacienti. Problém není ve věku jako takovém. A já osobně bych to také nezavrhoval. Pokud svého pacienta klinicky zhodnotíte tak, že je vhodný k režimu karboplatina – bevacizumab, může ho dostat. Existují studie, které opravdu toto potvrzují. Nemáme definovanou věkovou hranici, přes kterou bychom nemohli podávat platinový režim, nebo nemohli podávat bevacizumab. V Německu probíhala studie, která kombinovala monoterapii s bevacizumabem versus monoterapie samotná. Takže může to takto být. Centrálně uložené tumory – je dobrá a obtížná otázka. Já když mám před sebou pacienta, první otázka, kterou si kladu je, zda má plicní krvácení? Vždy se ptáme na hemoptýzu. Pak dělám bronchoskopii a dívám se na ten nádor. Pokud tam jasně vidím krevní cévy, a někdy vidíte, že jsou takové napěchované, pak bych takto tyto tumory neléčil. A třetí podstatná věc – invaduje tumor do velkých cév? Pokud ano, nepodával bych tuto léčbu. Toto jsou v zásadě ty rozhodující faktory. Centrální lokalizace sama o sobě by mě neodradila od podání bevacizumabu. Ale první tři uvedené faktory zcela jistě ano. A v případě velmi drobné hemoptýzy bych byl trochu skeptický. - My jsme na minulém meetingu měli diskuzi na téma – co to vlastně znamená – centrálně uložený nádor? A byl zde prezentován také úhel pohledu radiologa, protože tumor by měl být oddělený od hilu, to je jedno z kritérií. Ale máte pravdu, že když to vidím zevnitř, je to pro mě mnohem spolehlivější. Prof. Ryška: Bevacizumab je cílená protilátka proti cévám. Takže máme nějaký vědecky podložený důvod, proč by nemohl být užíván u skvamózních nádorů? Nebo je to jenom založené na zkušenostech? - Řekl bych – to druhé. Proběhlo několik studií fáze II u skvamózních plicních nádorů. A byla by zde asi data proto to podat. To je opravdu v zásadě těžká otázka, protože nikdo opravdu neví. Byly nějaké pokusy podávat bevacizumab také u skvamózních karcinomů, ale myslím, že se to nikdy nestane. A zajímavé je, že ve studii s nintedanibem, pacienti se skvamózními nádory profitovali z léčby méně než ti s adenokarcinomy, co se týče celkového přežívání. Takže jeví se mi zde určitá kontinuita: REVEL data opět dokázala, že docetaxelový režim je bezpečný a přináší benefit i u pacientů se skvamózními nádory. Ne výlučně, ale benefit tu je. Takže vaši otázku vlastně nemůžu vpravdě zodpovědět. Vědecké podklady nemáme. Myslím, že mnohem zajímavější je, že my vlastně vůbec nevíme, co bevacizumab dělá. Atakuje VEGF, to je jasné, ale co dál. Co imunomodulace? Zcela jistě tady nějaký takový efekt je, jenom jsme mu doposud nevěnovali moc pozornosti. Nyní se otázky imunomodulace stává velmi populární. Další zajímavou oblastí jsou dřeňové kmenové buňky; co iniciace tvorby nových cév; co procesy vaskulogeneze a metastazování – všechny tyto bevacizumab může ovlivňovat. - Vy jste nám ukázal, jak angiogeneze je velmi komplexní problém. Proto se vyskytují také diskuze o tom, v jaké fázi kancerogeneze by efekt bevacizumabu mohl být největší? Úplně na začátku, nebo někdy v době, kdy nádor má průměr okolo 1 cm, protože tady probíhá neovaskularizace, nebo ještě o něco déle? Jak vy si představujete ten efekt bevacizumabu? V adjuvantní chemoterapii? - V adjuvantní bych řekl, že svůj efekt neprokázal. Myslím, že u metastatického nádoru kombinace chemoterapie s bevacizumabem zvyšuje celkový response rate, takže tady zcela jistě má svůj efekt. Otázka efektu v udržovací léčbě nebyla nikdy přesně postavena, ale myslím si, že udržovací léčba svůj efekt také mít bude – tady to stojí na dormantních nádorových buňkách. Máme alespoň preklinická data o tom, že anti-VEGF terapie má efekt na dormantní nádorové buňky. A adjuvantní podání by mohlo také ovlivňovat dormantní nádorové buňky. Ale otázka stojí, jak dlouho bychom adjuvantně léčili pacienta bevacizumabem? 2, 3 nebo 4 roky? Se všemi těmi nežádoucími účinky. Jsou studie, ve kterých jsme neviděli benefit erlotinibu – u EGFR a ALK mutovaných pacientů. Možná byli léčeni příliš krátkou dobu, možná potřebujeme léčit déle. A možná to stejné bude s bevacizumabem. A pak bych si položil otázku – kdybych já měl nádor plic, byl jsem operován a byla to kompletní resekce – chtěl bych po dva nebo tři roky, pět let, nebo jak dlouho, dostávat bevacizumab? S šancí nějakých 5-10 % léčebného benefitu? Nevím. To je otázka, na kterou je třeba hledat odpovědi. Dr.Koubková: Kde tady je role radioterapie? - Toto je velmi dobrá otázka, protože to je oblast, která se v poslední době velmi mění. Dříve tento pacient by byl kompletně ozářen, ozáření celého mozku. My v dnešní době neozařujeme celý mozek. Pokud se jedná o jedno nebo dvě ložiska, raději jdeme cestou stereotaktické radioterapie. A tento pacient, jehož mozkové metastázy byly asymptomatické, byl léčen bevacizumabem a jeho mozkové metastázy téměř úplně vymizely, tak ho nebudeme léčit zářením vůbec, budeme jen monitorovat. - Poslední otázka. Jaká je klinická praxe v Německu, tedy ve vztahu k bevacizumabu? Užíváte udržovací léčbu? - Pokud podáváme bevacizumabem, podáváme včetně udržovací léčby. Samozřejmě neléčíme každého pacienta bevacizumabem, o těch hlavních vylučovacích kritériích jsme hovořili, ale pokud se již rozhodneme bevacizumab použít, vždy se snažíme i s udržovací léčbou. A samozřejmě, pokud pacient má stabilní chorobu, a je na udržovací léčbě, půl roku, nebo tak, a přeje si jet na dovolenou, můžeme to tak udělat. Myslím si, že v tomto případě nějaký interval 4-5 týdnů nehraje roli. - Děkuji vám ještě jednou, myslím, že to bylo velmi zajímavé pro nás pro všechny. Přeji vám, ať tu v Plzni a okolí strávíte příjemný večer, a doufám, že příště přijedete opět. - Děkuji také ještě jednou, a mile rád zodpovím jakékoliv dotazy v kuloárech.

Podcast

Přehrajte si zvukovou stopu videa:

Související články

U příležitosti kongresu ESMO IASLC (International Association for the Study of Lung Cancer) 2008 se konalo satelitní symposium Roche zaměřené na plicní nádory. V příloze naleznete prezentace z tohoto sympozia.

Bevacizumab v kombinaci s chemoterapií na bazi platinového derivátu v 1. linii zlepšuje výsledky léčby nedlaždicobuněčného NSCLC. Přednáška přináší přehled klinických studií i observačních tuzemských dat z registru TULUNG.

Dne 4.12.2010 se v Praze uskutečnil seminář a kulatý diskusní stůl na téma léčby metastazujícího nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC).