Postavení bevacizumabu u pacientů s NSCLC v současnosti

Bevacizumab v kombinaci s chemoterapií na bazi platinového derivátu v 1. linii zlepšuje výsledky léčby nedlaždicobuněčného NSCLC. Přednáška přináší přehled klinických studií i observačních tuzemských dat z registru TULUNG.

TIP: Pro lepší zážitek zvolte režim "Celá obrazovka" (ikonka vpravo dole na liště)

Video

Textový přepis

Tip: Kliknutím na místo v textu, přetočíte přehrávané video.

Vážené kolegyně, vážení kolegové, vážení spolupředsedající, dovolte mi pár slov o nemalobuněčném karcinomu plic v souvislosti s léčbou bevacizumabem. Já pro ty, kteří nebyli na pneumoonkologické sekci dopoledne, si dovolím ukázat pár epidemiologických dat. Tady vidíte data z roku 2009, kdy vidíte, jak vypadá incidence a prevalence karcinomu plic jako celku. Tady už je speciálně zvlášť incidence a prevalence nemalobuněčného karcinomu plic. A všimněte si, že ta prevalence je prakticky dvojnásobná jako incidence. Což znamená, že v podstatě ti naši pacienti přežívají podstatně delší dobu, než je 1 rok. A mají na tom svojí zásluhu nové léky, které máme k dispozici. Tady to ještě jednou vidíte v křivkách. Já zdůrazňuji tento rozdíl mezi tou incidencí a mortalitou, protože když se ty 2 křivky od sebe oddalují, tak to právě znamená to zlepšené přežití. Jenom pro ty, jejichž denní chleba není nemalobuněčný karcinom, tak toto jsou základní histologické typy. Takto ty základní histologické typy vypadají v běžné denní praxi podle dat z Národního onkologického registru. Vidíte, že kolem 63 procent jsou ty nemalobuněčné karcinomy. A my se dnes budeme bavit převážně o neskvamózních karcinomech, což je tedy adenokarcinom, ten nepřesně specifikovaný, a nebo neskvamozní jiný. A vidíme, že těch je zhruba kolem 40 procent. Česká republika je v tom trochu jiná. Pokud se týká toho nemalobuněčného karcinomu plic, tak šanci na déle než pětileté přežití mají pacienti nízkých klinických stadií. My se v té naší přednášce ale budeme věnovat především těm pacientům, kde u toho dlouhodobého přežití je pomlčka. To jsou stádia III B a IV, kterých v té naší České republice je nejvíce. Vidíte, že těch, kteří mají šanci být vyléčeni operačním řešením, je zhruba do 20 procent. A my se dnes budeme bavit o preparátu, který se v podstatě podílí na tomto posledním žlutém sloupečku, kde jsou uvedeny nové strategie a nové léky, který se řídí určitými zákonitostmi. My jsme ještě před deseti lety tady přednášeli, že je v podstatě úplně jedno, jak nemalobuněčný karcinom léčíme. Mezi těmi novými léky máme samozřejmě biologickou léčbu. A já se dnes budu soustředit na monoklonální protilátku, která se jmenuje bevacizumab. Ten bevacizumab ovlivňuje tento proces, který vidíte před sebou, který všichni dobře znáte. A ukazuje, že ta angiogeneze má zásadní význam pro zakládání, růst nádoru, výživu nádoru. A cílem toho preparátu je tento proces, co jste viděli na tom předchozím obrázku, přerušit. Ten bevacizumab je lék, který máme k dispozici od 1. 3. 2010. Je indikován pro léčbu nemocných s adenokarcinomem a velkobuněčným karcinomem. Od 1. 1. 2013 ho máme k dispozici jako lék centrový. A na základě studií, o kterých budu hovořit, bylo ukázáno, že celkové přežití bylo nad 12 měsíců, při léčbě tímto lékem. Ta cílená inhibice tím bevacizumabem toho receptoru pro endoteliální růstový faktor cév znamená, že dochází k regresi nádorového cévního řečiště, normalizuje se stav těch přežívajících cév a je inhibovaná tvorba nových cév, které potom vyživují ten nádor a zakládají se díky nim i nové metastázy. Když se podíváme na to, co se dnes běžně rutinně vyšetřuje nebo mělo by se vyšetřovat u nemalobuněčných karcinomů plic, tak vidíme, že by se měly vyšetřovat mutace genu EGFR - proto, aby pacienti mohli dostat inhibitory tyrosinkinázy. A že by se měl také vyšetřovat stav genu EML4-ALK, aby se zjistilo, zda pacient je vhodný pro léčbu crizotinibem. Na tomto obrázku je ale vidět, že z velkého počtů analyzovaných pacientů (vidíte, že jich bylo 10 tisíc s nedlaždicobuněčným karcinomem) vlastně u více než 53 procent nebyl zjištěn ten prediktivní marker, podle kterého by tedy tito pacienti mohli být léčeni tou léčbou, která vlastně je prediktivní. Nebo na základě prediktivních faktorů. U většiny pacientů s tím nedlaždicobuněčným karcinomem my můžeme zvažovat léčbu bevacizumabem. Má to samozřejmě určitá svoje pro a proti. Já jen chci zdůraznit, že nemůžeme tuto léčbu zvažovat tam, kde máme dlaždicový karcinom, významné kardiovaskulární dysfunkce a významnou hemoptýzu v anamnéze. Ale můžeme ji zvažovat tam, kde jsou metastázy do mozku, kde je kontrolovaná hypertenze a hodně diskutované centrální uložení toho nádoru se ukazuje, že také není zásadní kontraindikací pro podání bevacizumabu. Toto je registrační studie, která byla zahájena v roce 2001 a publikována byla v roce 2006. A byla to studie zaměřená na celkové přežití. Do té studie byli zařazeni pacienti III B, IV, byli to pacienti s nedlaždicobuněčným karcinomem. V jednom rameni dostávali paklitaxel s karboplatinou, ve druhém rameni dostávali bevacizumab a karboplatinu s paklitaxelem. Když se podíváte na výsledky té studie, tak vidíte, že se od sebe v podstatě celkové přežití v těch dvou skupinách lišilo o více než 2 měsíce, což u těchto pacientů není nepodstatné. A bylo tady vlastně dosaženo toho více než ročního přežití. A vlastně se tím smázl tento obrázek, který ukazuje, jak do té doby fungovala léčba nemocných s nemalobuněčným karcinomem, když se podával preparát třetí generace dohromady s platinovým derivátem. Toto je ještě jednou shrnutí těch klíčových výsledků. Tady vidíte čas do progrese. Vidíte 4,5 měsíce proti 6,2. A zase to celkové přežití, které samozřejmě je ovlivněno i následnou léčbou, ale to i v obou těch ramenech. A jak to vypadalo u pacientů jenom s adenokarcinomem? U pacientů jenom s adenokarcinomem to celkové přežití bylo přes 14 měsíců - zdůrazňuji, mohlo to být ovlivněno i další léčbou ve druhé a třetí linii. Toto byla studie, která byla stejná. Byla zaměřená na čínskou populaci, byla stejně designovaná. A v podstatě tato studie prokázala, že i na té čínské populaci to funguje. Vidíte skupinu pacientů, kteří dostali k chemoterapii bevacizumab. Tak vidíte, že jenom čas do progrese byl 9,2 měsíce proti 6,5 měsíci u té skupiny, která bevacizumab nedostala. Toto je schéma, které když se použije u léčby nemocných s pokročilým nemalobuněčným karcinomem, tak vlastně díky tomu schématu té udržovací léčby my se snažíme dosáhnout toho, aby se oddálila progrese při dobrém klinickém stavu pacienta a udržel se vlastně ten nemocný v tak dobrém stavu, že by byl schopen eventuálně při progresi absolvovat další linie léčby. V České republice pro tuto léčbu máme k dispozici dva preparáty. Jedním z nich je bevacizumab, který máme k dispozici od toho roku 2010. Druhým z nich je pemetrexed, který má stanovenou úhradu pro tu udržovací léčbu od 1. 5. 2013. Když se ještě jednou podíváme zpět na tu původní registrační studii pro ten bevacizumab, na tu populaci, která byla vhodná potom pro tu pokračovací léčbu, a podíváme na to detailněji, tak u té populace, která byla vhodná, vlastně ti pacienti, kteří nedostali bevacizumab, tak měli přežití 15 měsíců; ti, co dostali k tomu bevacizumab, měli přežití 17 měsíců. Což rozdíl určitě je. Tady se podívejte na studii, která jakoby je určitě inspirativní a stojí za zamyšlení. Má to jeden malý háček, který já tady zmiňovat nebudu, ale Vám to určitě v hlavě teď běhá. Jak by to vypadalo, kdybychom k nejlepší léčbě, která je doporučovaná pro adenokarcinom z oblasti konvenční chemoterapie, to je k pemetrexedu a cisplatině, přidali ten bevacizumab? A potom pokračovali tou udržovací léčbou. Na toto byla zaměřená na studie AVAPERL, kde potom po ukončení té indukční léčby byli pacienti randomizováni do ramene, které dostalo bevacizumab, do ramene, které dostalo pemetrexed s bevacizumabem. A podívejte se, jak to dopadlo. Toto je čas do progrese. Jednoznačně to rameno, které dostávalo v té udržovací léčbě oba tyto preparáty, to znamená bevacizumab i pemetrexed, mělo delší přežití, než to rameno, které bylo léčeno samostatným bevacizumabem. A tady už vidíte i celkové přežití, 19 měsíců nebo prakticky 20 měsíců proti necelým 16 měsícům. Rozdíl 4 měsíců pro tu skupinu, která v té udržovací léčbě dostávala oba tyto preparáty. Tady ještě jednou je obrázek, který ukazuje všechny studie té pokračovací léčby, ať už byly randomizace v indukci, nebo randomizace před zahájením té pokračovací léčby. Já chci jenom říct, že tady to přežití je jenom o trošičku vyšší, ale že na všech těch obrázcích vidíte, na všech těch sloupečcích, že tam, kde byla podávána ta udržovací léčba, že to dosažené přežití bylo opravdu takové, na jaké nejsme u těch nemalobuněčných karcinomů zvyklí. Toto je studie, která byla vlastně fáze čtyři, kdy o chemoterapii, která bude probíhat tím bevacizumabem, si mohli rozhodnout investigátoři. A bylo do této studie zařazeno více než 2 tisíce pacientů. A tady už vidíte medián přežití u pacientů léčených chemoterapií a bevacizumabem. Vidíte, že ten medián přežití je 19 měsíců. Tady ještě jednou znovu studie, které ukazují výsledky, které ukazují, jak vysoký je čas do progrese u pacientů, kteří byli léčeni bevacizumabem a chemoterapií. Vidíte, že ten čas do progrese se všude pohybuje nad 6 měsíců, což je velice pěkné číslo. A tady ještě jednou pacienti, kteří přežívali déle než rok. Vidíte, že v podstatě ve všech těch studiích to přežití bylo nad 12 měsíců. A jedná se o pacienty s pokročilým nemalobuněčným karcinomem, čili hlavně tam byli pacienti stádia IV, méně III B. Na základě výsledků těch studií do Evropských doporučení byla přijata tato tvrzení, mají hodnotu 1A čili jsou podložená, která říkají, že bevacizumab zlepšuje celkové přežití v kombinaci s režimem paklitaxel a karboplatina. A že kombinace bevacizumabu a jiné platinu obsahující chemoterapie je v podstatě léčba, která je podpořená právě tou hodnotou 1A. A jak to vypadá v České republice? Jak jsem říkala, my máme možnost podávat ten bevacizumab prakticky od roku 2010. Právě proto, že v tom roce 2013 začal být VZP hrazen jako centrový lék, tak proto ten nárůst těch pacientů v tom roce. Léčili jsme hlavně muže, tady nepřevládaly ženy, jako v těch studiích s inhibitory tyrosinkinázy. Vidíte, že ti pacienti byli relativně mladí. Medián 59 let neodpovídá mediánu věku, který je v České republice pro naše pacienty s nemalobuněčným karcinomem. V České republice je ten medián podstatně vyšší. Kuřáctví, samozřejmě naši pacienti kouří, u toho bych se tak zastavovala, ale když se podíváme na histologický typ nádorů, tak vidíte, že 90 procent pacientů, kteří dostali ten bevacizumab, opravdu byly to adenokarcinomy. Převažoval adenokarcinom bez specifikace, ale to znamená... Je to dáno i tím, že tam jsou i pacienti, kteří byli diagnostikováni dříve, než vlastně přišla ta nová klasifikace adenokarcinomu. Léčili jsme pacienty převážně klinického stádia IV. Vidíte, že tam byla většina těch našich pacientů. Stav výkonnosti. Ten stav výkonnosti je velice dobrý. Vite dobře, že stav výkonnosti 1 znamená, že ten pacient je prakticky bez potíží. A já musím přiznat, že my jsme pro tuto léčbu, protože jsme měli strach z určitých nežádoucích účinků, které byly avizovány, takže pro tuto léčbu jsme vybírali pacienty opravdu v dobrém stavu výkonnosti. A jak to vypadalo s důvody ukončení léčby? Tady byly kdysi zajímavé ty ekonomické důvody. To bylo z doby, kdy vlastně ten bevacizumab nebyl hrazený jako centrový lék. Ale co je důležité, pro nežádoucí účinky byla ukončena léčba u necelých 5 procent pacientů, což je velice dobré číslo. Ta léčba trvala, ten medián trvání léčby bevacizumabem byl 17,5 týdne, což v podstatě je 5 měsíců. Nebo 4,5. A takto vypadaly chemoterapie, které byly používány v České republice. V České republice byla nejčastěji s bevacizumabem podávána ta kombinace karboplatina, paklitaxel. A takto už vypadají odpovědi. Takto vypadají odpovědi, kompletní remise 2 procenta, parciální remise 39 procent, stabilizace nemoci 34 procent. Samozřejmě to hodnocení není tak přesné, jak v klinických studiích. Je to dáno tím, jak se hodnotí v tom registru, ale ty výsledky jsou i tak velice dobré. Ty nežádoucí účinky, to je zajímavé, protože mezi těmi nežádoucími účinky jsou často uváděna krvácení. A když se podíváte na ty nežádoucí účinky u 134 pacientů z České republiky, tak necelých 5 procent mělo tromboembolismus a krvácení těžšího typu pouze u 1 pacienta. Čili ani ne u 1 procenta nemocných, taktéž perforace GITu. Pravděpodobně u té perforace bylo i to krvácení, nicméně i ta čísla jsou podstatně nižší, než se očekávalo. Toto jsou nežádoucí účinky stupně III a vyšší. Vidíte na prvním místě tromboembolie, ale kolitidy, perforace GIT, po jednom pacientovi. Důležité je, že bez nežádoucích účinků takto vysokých bylo přes 90 procent pacientů, což svědčí, že ta léčba byla velice dobře snášená. Přežití bez progrese 7,1 měsíce. Když si vzpomenete na ty sloupečky, co jsem Vám ukazovala před chvílí, tak tam se to přežití do progrese pohybovalo většinou 6 a něco měsíce. Když se podíváme na celkové přežití, tak ten medián toho celkového přežití v České republice k březnu 2014 je 16,5 měsíce. Samozřejmě jenom u 134 pacientů, ale určitě to stojí k zamyšlení. A toto už je to, co asi tak dokládá ty určité zkušenosti s bevacizumabem. Vidíte snímek pacienta před zahájením léčby. Jednoznačně metastatické onemocnění. Po 4 cyklech chemoterapie s bevacizumabem takováto regrese, která potom následně přetrvávala. Co tedy říct závěrem? Bevacizumab v kombinaci s chemoterapií na bázi platinového derivátu v první linii zlepšuje výsledky nedlaždicobuněčného karcinomu plic. Ty platinové deriváty s cytostatikem třetí generace, medián přežití se pohybuje u této kombinace 8 až 11 měsíců. Když se přidává bevacizumab, dostáváme se na medián přežití 12,3 až 14,6 jenom pro adenokarcinomy. A v České republice je to v podstatě 16,5 měsíců. Toto jsou ta data z registrační studie. Řekla bych, že proto jsou ta doporučení ESMO v kategorii A a že proto, jaký lék my zvolíme hned po stanovení diagnózy, to je vlastně důležité pro celý další osud toho pacienta. Závěrem chci říci, že morfologická diagnóza - to znamená u těch našich pacientů, jestli je to dlaždicobuněčný, nebo nedlaždicobuněčný karcinom, nemalobuněčný, je velice důležitá. Protože u toho nedlaždicobuněčného karcinomu máme před sebou další testování a máme před sebou i účinnou léčbu, byť se nedává podle jednoznačného molekulárního prediktoru. A proto si myslím, že pro nás jsou důležité metody, které slouží k odběru materiálu a velice dobrá spolupráce s patologickou anatomií. A já Vám tímto děkuji za pozornost.

Podcast

Přehrajte si zvukovou stopu videa:

Podívejte se i na další přednášky webcastu Brněnské onkologické dny 2014 - webcast.

Podívejte se i na další přednášky webcastu Současná role VEGF protilátek v léčbě nádorových onemocnění - webcast.

Související články

U příležitosti kongresu ESMO IASLC (International Association for the Study of Lung Cancer) 2008 se konalo satelitní symposium Roche zaměřené na plicní nádory. V příloze naleznete prezentace z tohoto sympozia.

Hostem satelitního sympózia o přínosu bevacizumabu v léčbě specifických skupin pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic byl také doktor Niels Reinmuth z Pneumoonkologické kliniky v německém Grosshansdorfu, který se spolu s našimi odborníky zamýšlel nad profilem pacienta vhodného pro léčbu bevacizumabem. Obsáhlá přednáška se zabývá účinností, bezpečností, udržovací léčbou a problematikou prediktivních markerů na základě dat z klinických studií. Po přednášce následuje krátká diskuse. Přednáška je opatřena českými titulky (bublina na dolní liště pod prezentací). 

Dne 4.12.2010 se v Praze uskutečnil seminář a kulatý diskusní stůl na téma léčby metastazujícího nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC).