Avastin v léčbě metastatického karcinomu prsu - naše zkušenosti

Avastin v léčbě metastatického karcinomu prsu - naše zkušenosti

Přednáška, která zazněla také v hlavním programu Brněnských onkologických dnů 2014, podává přehled klinických studií v léčbě metastatického karcinomu prsu přípravkem Avastin, představuje také vlastní soubor 17 pacientek s metastatickým triple negativním invazivním duktálním karcinomem prsu, kterým byla ve FN Motol podána léčebná kombinace paklitaxel s bevacizumabem. Na závěr přednášky se seznámíte s kazuistikou. Kombinace paclitaxel s bevacizumabem v první linii metastatického HER2 negativního karcinomu prsu je účinná, bezpečná a velmi dobře tolerovaná pacientkami s metastatickým „triple-negativním“ karcinomem prsu. Přednášku jsme pro vás dotočili v červenci 2014.  

TIP: Pro lepší zážitek zvolte režim "Celá obrazovka" (ikonka vpravo dole na liště)

Video

Textový přepis

Tip: Kliknutím na místo v textu, přetočíte přehrávané video.

Dobrý den, dámy a pánové. Dovolte, abych Vás seznámila s našimi zkušenostmi v léčbě metastatického karcinomu prsu kombinací paklitaxel, Avastin. Úvodem mi dovolte pár obecných slov o karcinomu prsu. To znamená, že incidence karcinomu prsu je asi 120 žen na 100 tisíc. Bohužel je trvale stoupající incidence, ovšem mortalita je stabilní. Je to dáno tím, že se zlepšuje onkologická léčba, zavádí se nové léčebné postupy a můžeme podávat i léčbu biologickou. Bohužel metastatický karcinom prsu je stále nevyléčitelné onemocnění. A cílem naší léčby je prodloužení života pacientky při zachování či zlepšení jeho kvality. Základním předpokladem této léčby je dobrá tolerance s minimální toxicitou. Bevacizumab je monoklonální protilátka proti vaskulárnímu endotelovému faktoru, která působí významnou inhibici angiogeneze. A je to látka nám velmi dobře známá z léčby kolorektálního karcinomu, nádorů plic, ledviny a teď nově i z léčby nádorů centrálního nervového systému a ovárií. U karcinomu prsu se tato látka používá v kombinaci s paklitaxelem. A statisticky významně prodlužuje přežití bez progrese oproti paklitaxelu samotnému. Jeho nežádoucí účinky jsou nám velmi dobře známé, a je to hypertenze, arteriální a žilní tromboembolismus, proteinurie, gastrointestinální krvácení, píštěle, perforace, ale jmenujme i zhoršené hojení ran, srdeční selhání, cytopenii a únavu s astenií. Registrační studii, kterou se bevacizumab dostal do povědomí a do léčby metastatického karcinomu prsu v první linii, byla studie E2100, kde bylo zařazeno 722 pacientek, kde v jednom rameni se podával paklitaxel s bevacizumabem a ve druhém rameni paklitaxel samotný. Došlo zde k významnému prodloužení přežití bez progrese na téměř 6 měsíců. Tuto registrační studii potvrdily další 2 studie, AVADO a RIBBON, kde bylo též zařazeno více pacientek, 736 a 1237. A bevacizumab zde byl podáván v kombinaci s docetaxelem nebo docetaxel samotný. V RIBBONu potom byly podávány kapecitabin, taxány s antracykliny s bevacizumabem versus zase kapecitabin, taxány nebo antracykliny samotné. V obou těchto studiích došlo též ke zlepšení přežití bez progrese, ale ty rozdíly již nebyly tak významné. Byly v řádu 2, 3 měsíců. Další studií byla ATHENA a potom metaanalýza všech těchto 3 výše zmiňovaných. A ty výsledky sice byly velmi příznivé, ale již nedosáhly té první studie E2100, té registrační. Bohužel nebylo prokázáno prodloužení celkového přežití. Takže FDA, americká agentura schválila v roce 2008 bevacizumab v léčbě metastatického karcinomu prsu, ovšem na základě výsledků zmiňovaných studií toto schválení v USA bylo zrušeno. Ovšem EMEA neštěstí tuto registraci potvrdila, a tím pádem můžeme tuto kombinaci podávat. Přesto bevacizumab i přes toto zrušení v USA nebyl zatracen a studie s tímto lékem nadále probíhají. A jsou to jak v neoadjuvanci, adjuvanci, první či druhé paliaci. Jmenujme například studii BAT, BEATRICE, AVEREL, GEICAM a další. U bevacizumabu nutno určit nebo zjistit podskupinu pacientek s největším profitem z léčby. V první řadě by to měly být pacientky, které budou v optimálním stádiu choroby. Musíme zjistit fenotyp karcinomu a zároveň zjistit nějaké prediktivní faktory odpovědi na léčbu. Cirkulující angiogenní faktory, izoforma VEGF-A či cirkulující endotelové buňky. Tato nezbytnost prediktivních markerů pro co nejvyšší účinnost pro pacientky je též ekonomická. Triple negativní karcinom prsu je karcinom s negativními hormonálními receptory a HER2-negativitou. Jedná se o velmi agresivní nádory s vysokým rizikem vzdálených metastáz. A onemocní tímto karcinomem nejčastěji mladší pacientky, často nosičky mutace BRCA. Tyto pacientky mají špatnou prognózu, velmi omezené léčebné možnosti, prakticky můžeme použít pouze chemoterapii. A tyto nádory vykazují zvýšenou hladinou VEGF. A proto by mohly být k této léčbě paklitaxelem s bevacizumabem vhodné. Tato skutečnost vychází ze subanalýz zmiňovaných studií E2100 a dalších. Nyní bych chtěla předvést charakteristiku souboru našich pacientek, kterým jsme podali tuto léčebnou kombinaci, paklitaxel s bevacizumabem. Podali jsme to 17 pacientkám s metastatickým triple negativním invazivním duktálním karcinomem prsu, které onemocněly ve věku 34 až 72 let, kdy medián byl 50 let. Pacientky byly ve velmi dobrém biologickém stavu. V 15 případech se jednalo o relaps do 2 let od adjuvantní léčby, 2krát se jednalo o primární generalizaci. V tomto případě jsme podali tuto kombinaci na prvním místě, protože tyto ženy nebyly vhodné k podání antracyklinu. Jaká byla lokalizace metastáz. Celkem nepřekvapující, v 8 případech to byla játra, skelet 6krát, lymfatické uzliny, plíce, kontralaterální prs či centrální nervová soustava. Zajímavým a ne zcela častým místem metastázy byla sítnice, taktéž peritoneální dutina a 2krát ovária. Jak jsme postupovali. Pacientky dostávaly paklitaxel s bevacizumabem ve 4týdenním režimu. Paklitaxel 90 miligramů na metr čtvereční, den 1, 8 a 15. A bevacizumab 10 miligramů na kilogram, den 1 a 15. Vzhledem k výskytu vedlejších účinků, hlavně cytopenie, jsme modifikovali tento režim na 3týdenní, kdy pacientky dostávaly paklitaxel 175 miligramů den 1 a bevacizumab 15 miligramů den 1. Premedikace byla standardní jako před chemoterapií, to znamená setrony, kortikoidy a antihistaminika. Všechny ženy mohly tuto léčbu absolvovat ambulantně. Jaké byly výsledky. K 15. dubnu letošního roku ty pacientky absolvovaly celkem 132 cyklů léčby. Medián byl 6 cyklů, 1 až 27. Vedlejší účinky byly celkem jasné. Hematotoxicita, která s největší pravděpodobností vycházela z podání paklitaxelu. Neutropenii grade 3 jsme zaznamenali 5krát, což znamenalo redukci v dávkování o 25 procent. Dále jsme zaznamenali anemii. Z bevacizumabu vycházející toxicita spočívala v proteinurii a gastrointestinální toxicita se objevila 3krát. Dále jsme zaznamenali neuropatii, která opět vycházela s největší pravděpodobností z paklitaxelu. Dále si pacientky velmi často stěžovaly na únavu nevýkonnost. 2krát jsme zaznamenali krvácení ze zažívacího traktu, jednou melénu při postižení žaludku metastázou karcinom prsu. Jednou se jednalo o hemorhagickou gastritidu po úporném zvracení po 1 cyklu z chemoterapie. 7 nemocných léčbu ukončilo pro progresi onemocnění, z toho 4 již zemřely. 10 nemocných v léčbě pokračuje bez redukce v dávkování. Medián doby trvání do progrese onemocnění byl 4 měsíce, 3 až 18. A hodnotili jsme již těch 7 pacientek, které ukončily léčbu. Tolerance, terapie byla všemi pacientkami velmi dobře tolerovaná. Hodnotily ji kladně a kvalita života byla zachována. Závěrem možno říci, že kombinace paklitaxel s bevacizumabem v první linii metastatického HER2-negativního karcinomu prsu je účinná, bezpečná a velmi dobře tolerovaná. Podávali jsme pacientkám s metastatickým triple negativním karcinomem prsu. Na závěr mi ještě dovolte krátkou kazuistiku. Jednalo se o pacientku, ročník 1971, která si první rezistenci v prsu nahmatala již v roce 2010. Ovšem na mamografu a sonu byl hodnocen nález jako negativní. V říjnu 2010 se tato rezistence zvětšila již na 5 krát 5 centimetrů a byla potvrzená i na mamografii a sonu. Byla nalezena i axilární lymfadenopatie velikosti circa 3 centimetrů v paketu. V listopadu 2010 byla pacientka bioptována a histologie potvrdila invazivní duktální karcinom, kde byla slabá pozitivita 90 procent buněk u estrogenových receptorů, progesteronové receptory byly negativní. Ki-67 bylo 5 procent a HER2 byla negativní. Pacientce jsme podali neoadjuvantní chemoterapii 4krát AC a 4krát docetaxel v monoterapii. Došlo k regresi, sice parciální, ale zmizela zcela axilární lymfadenopatie. A pacientka byla indikována k operačnímu výkonu. To znamená, že v květnu 2011 jsme provedli segmentektomii s exenterací axily. Histologicky se jednalo opět o invazivní duktální karcinom grade 1 s lymfangioinvazí. Estrogenní receptory byly silně pozitivní u 90 procent buněk, progesteronové receptory byly negativní. Proliferační aktivita Ki-67 byla nízká, 5 procent. Ovšem ve 4 uzlinách se našly 2 metastázy, HER byl opět negativní. Tudíž hodnoceno jako ypT1b ypN1. Pacientka absolvovala jednak adjuvantní lokoregionální radioterapii a užívala tamoxifen v kombinaci se Zoladexem. V červenci 2012 došlo k elevaci markeru CA 15-3 na 8, CEA bylo v normě. A podle CT břicha byly nalezeny mnohočetné metastázy v játrech. Hrudník a skelet byly bez postižení. V srpnu 2012 jsme indikovali biopsii jaterní metastázy, kde histologie prokázala ložisko adenokarcinomu, kde metastatický původ z karcinomu prsu je možný. Ovšem již došlo ke změně hormonálního statusu. A to ER a PR byly negativní a HER byl opět negativní, ovšem došlo ke zvýšení proliferační aktivity na 10 až 15 procent. Proto jsme v září 2012 zahájili první linii paliativní chemoterapie paklitaxel s bevacizumabem. V listopadu 2012 a únoru 2013 podle kontrolního stageingu, podle CT jater došlo k parciální regresi velikosti metastáz a k normalizaci markerů. Další vyšetření v srpnu a listopadu 2013 prokázalo stabilizaci choroby. Markery zůstávaly na nízkých hodnotách. V listopadu 2013 začíná pomaličku elevace markerů a objevili jsme metastázu v kyčelní kosti. Tato metastáza byla ošetřena radioterapií, protože jiná metastatická ložiska nebyla nalezena. Léčba této pacientky pokračuje, trvá již 18 měsíců. Aplikovali jsme zatím 28 cyklů chemoterapie. Pacientka léčbu toleruje výborně a žádné významné vedlejší účinky nejsou pozorovány. Děkuji Vám za pozornost.

Podcast

Přehrajte si zvukovou stopu videa:

 

Podívejte se na seznam přednášek natočených přímo na Brněnských onkologických dnech 2014

Přednášky a rozhovory, které zazněly na Brněnských onkologických dnech v roce 2014, najdete v tématu BOD2014

Související články

Kazuistika léčby 44-letá nemocné s karcinomem prsu v diseminovaném stádiu byla představena na BOD 2011.