Bevacizumab v kombinaci s taxany v první linii léčby metastatického karcinomu prsu

Článek hodnotí proběhlé studie s Avastinem, a to registrační studii E2100, AVADO, Ribbon-1 a ATHENA.

PDF verze
Převzato z Farmakoterapie

Úvod

Taxany, především paclitaxel a docetaxel, patří mezi dobře zavedené léky používané v terapii pokročilého karcinomu prsu – jejich účinnost byla v minulosti prokázána mnoha klinickými studiemi i metaanalýzami studií, podobně jako účinnost taxanů v kombinaci s doxorubicinem, gemcitabinem či capecitabinem. Použití kombinovaných režimů je však poznamenáno nárůstem výskytu nežádoucích účinků (např. při léčbě kombinací taxanů a doxorubicinu je limitujícím faktorem kardiotoxicita).
V léčbě metastatického karcinomu prsu (MBC – metastatic breast cancer) s HER2- -pozitivitou (HER2+) (human epidermal growth factor receptor) se používá humanizovaná protilátka inhibující HER2 trastuzumab, nebo tyrosinkinázový inhibitor receptorů HER2 a HER1 lapatinib, které je též možno kombinovat s chemoterapií na bázi taxanů či capecitabinu s dobrými terapeutickými výsledky.
Pro 1. linii léčby MBC s HER2-negativitou (HER–) dosud neexistuje jednotné doporučení. Preferováno je podávání antracyklinů, u pacientů s rezistencí vůči antracyklinům nebo jejich nesnášenlivostí je indikována monoterapie taxany či kombinované režimy na bázi taxanů. Účinné je i podání bevacizumabu, monoklonální protilátky vázající VEGF (vascular endotelial growth factor) a blokující jeho působení, neboť VEGF je klíčovým proangiogenním faktorem, a angiogeneze je nezbytná pro růst i šíření nádoru. Signalizační kaskádu VEGF je dále možno inhibovat také tyrosinkinázovými inhibitory.

Bevacizumab v kombinaci s taxany

Na základě preklinických studií se zdá, že taxany mají nejen cytotoxický, ale také antiangiogenní účinek, což naznačuje jejich možný synergismus s bevacizumabem. Tato kombinace byla zkoušena v několika studiích III. fáze.
Ve studii E2100 byla porovnávána účinnost paclitaxelu samotného a v kombinaci s bevacizumabem u 722 pacientů s lokální recidivou nádoru prsu (LRBC) nebo MBC – při kombinované léčbě ve srovnání s monoterapií došlo k prodloužení přežití bez progrese onemocnění (PFS – progression-free survival) – 11,4 vs 5,8 měsíce (HR: 0,42; p < 0,0001) a zvýšení četnosti objektivních odpovědí (ORR – overall response rate) – 48 % vs 23 % (p < 0,0001) i jednoletého přežití – 81,4 % vs 74,0 % (p = 0,017).
Ve studii AVADO (AVastin And DOcetaxel) byla srovnávána účinnost docetaxelu podávaného spolu s placebem oproti docetaxelu v kombinaci s různými dávkami bevacizumabu (15 mg/kg a 7,5 mg/kg) u 736 pacientů s LRBC nebo MBC, přičemž při léčbě docetaxelem a bevacizumabem bylo opět pozorováno signifikantně delší PFS (10,0 měsíce [pro 15 mg] a 9,0 měsíce [pro 7,5 mg] vs 8,1 měsíce).
Účinnost bevacizumabu v 1. linii léčby LRBC a MBC byla prokázána i v dalších studiích, např. v rozsáhlé multicentrické studii ATHENA (v kombinaci s chemoterapií založenou na taxanech) nebo ve studii RIBBON-1 (zde v kombinaci s chemoterapií na bázi taxanů, antracyklinů či capecitabinu). Výsledky všech těchto studií ukázaly, že bevacizumab je účinný u širokého spektra pacientů, včetně seniorů nad 70 let, nemocných s HER2– MBC, a dokonce i s triple- -negativním MBC (tito pacienti měli ve studiích AVADO i E2100 podobné PFS jako celková populace pacientů), nezávisle na prognostických faktorech (např. počtu metastaticky postižených míst) či předchozí adjuvantní chemoterapii (obrázek 1).

Na základě výsledků preklinických studií se v poslední době objevily obavy, že vysazení inhibitorů VEGF, tedy i bevacizumabu, by mohlo vést ke zvýšení růstu tumoru. Subanalýza studie AVADO však tuto domněnku vyvrátila, neboť PFS po přerušení léčby bevacizumabem bylo delší než PFS po přerušení podávání placeba.

Bezpečnost a snášenlivost bevacizumabu v kombinaci s taxany

Nežádoucí účinky (NÚ) léčby bevacizumabem jsou obecně známé, většinou jsou dobře zvládnutelné a typicky se liší od NÚ spojených s chemoterapií – jedná se o riziko hypertenze, arteriálního nebo žilního tromboembolismu, kardiotoxicity, krvácení, gastrointestinální perforace, komplikovaného hojení ran, fistuly či abscesu. Nejčastěji se však objevují NÚ pouze mírné nebo jen středně závažné, které nevedou k přerušení léčby (výskyt NÚ je obecně ovlivněn také délkou chemoterapie). Výsledky studií E2100, AVADO a ATHENA dále ukazují, že při léčbě kombinací bevacizumabu s taxany se nezvyšuje výskyt NÚ taxanů, a dokonce že léčba kombinací taxany + bevacizumab je provázena nižším výskytem NÚ než chemoterapie dublety, především co se týká hematotoxicity (anemie, neutropenie). Léčba kombinací taxany + bevacizumab byla navíc spojena s delším PFS a vyšší ORR než monoterapie taxany.

Závěr

Byla prokázána účinnost kombinace bevacizumabu s taxany v 1. linii léčby MBC u širokého spektra pacientů, o čemž svědčí zvýšení četnosti léčebných odpovědí i prodloužení PFS. U pacientek s MBC tak může být kombinace bevacizumabu s taxany, vzhledem ke své účinnosti a dobrému bezpečnostnímu profilu, významnou alternativou chemoterapie taxany či jejich kombinacemi s dalšími cytostatiky.

Literatura

  1. Chan A, Miles DW, Pivot X. Bevacizumab in combination with taxanes for the first-line treatment of metastatic breast cancer. Ann Oncol 2010 Mar 24. [Epub ahead of print]

Komentář ke studii (Svoboda)

Související články

Významnou skutečností zjištěnou ve studii AVADO je, že nebyl potvrzen zrychlený nádorový růst po vysazení anti-VEGF léčby, jak se zdálo z preklinických testů. PFS bylo i v takovém případě delší a počty metastatických lézí v době progrese nižší než v rameni s placebem.

Kazuistika léčby 44-letá nemocné s karcinomem prsu v diseminovaném stádiu byla představena na BOD 2011.