Bevacizumab v léčbě karcinomu prsu

Karcinom prsu je nejčastější zhoubný nádor u žen v České republice. Tvoří přibližně čtvrtinu všech zhoubných nádorů a postihuje 6 % ženské populace.

PDF verze

MUDr. Katarína Petráková
Klinika komplexní onkologické péče, Masarykův onkologický ústav, Brno

Úvod

V roce 2003 bylo hlášeno celkem 5 784 nových případů zhoubného nádoru prsu a celkem 2 032 žen v důsledku tohoto onemocnění zemřelo (ÚZIS nebo SVOD). Incidence má v posledních letech výrazně stoupající tendenci, mortalita nicméně stagnuje. Znamená to, že v důsledku karcinomu prsu umírá relativně méně žen. Tuto příznivou skutečnost lze připsat jak zavedení mammárního screeningu, a tedy vyhledávání časných stadií karcinomu prsu, tak i zlepšení léčebných výsledků adjuvantní léčby; snížení úmrtnosti je rovněž výsledkem léčby metastatického onemocnění, ke které nepochybně přispívá i léčba biologická. Karcinom prsu byl první zhoubný nádor v historii, u kterého byla cílená biologická léčba použita. Již od osmnáctého století se u tohoto nádoru ovarektomie stala součástí léčebné strategie.
Další pokrok do léčby karcinomu prsu přinášejí léky zaměřené na cévní síť nádoru, tedy antiangiogenní látky. Bevacizumab, protilátka proti vaskulárnímu endoteliálnímu růstovému faktoru, patří k nejlépe prozkoumaným lékům této skupiny – bylo s ním provedeno nejvíce studií III. fáze u řady diagnóz.

Klinické studie III. fáze

V klinických studiích II. fáze prokázal bevacizumab přínos v léčbě pacientek s metastatickým karcinomem předléčených chemoterapií. Je zajímavé, že nejlepšího léčebného účinku bez zvýraznění nežádoucích účinků bylo dosaženo při dávce 10 mg/kg. Tato dávka je dvakrát vyšší než dávka bevacizumabu doporučená pro léčbu kolorektálního karcinomu.

Klinická studie AVF2119g

Randomizovaná studie III. fáze porovnává capecitabin (v dávce 2 500 mg/m2 1.–14. den každé tři týdny) s kombinací capecitabin (ve stejné dávce) plus bevacizumab (v dávce 10 mg/kg každé tři týdny) u nemocných s již léčeným metastatickým karcinomem prsu. Do studie bylo zařazeno celkem 462 nemocných. Z tohoto souboru bylo 85 % nemocných předléčeno jednou nebo více liniemi chemoterapie. Primárním cílem studie byla doba přežívání bez progrese onemocnění. Nebyl pozorován signifikantní rozdíl v incidenci průjmů, plantárního a palmárního erytému, tromboembolických příhod a závažného krvácení. Kombinovaná léčba vedla k signifikantnímu zvýšení procenta léčebných odpovědí (19,8 % vs 9,1 %; p = 0,001), což se však neodrazilo v prodloužení doby přežívání bez progrese (4,86 vs 4,17 měsíce; poměr rizik [hazard ratio – HR]: 0,098) ani v celkovém přežívání (15,1 vs 14,5 měsíce). S velikostí nádoru však roste i počet exprimovaných proangiogenních růstových faktorů. Navíc většina pacientek ve studii měla pokročilé nádorové onemocnění, což může být příčinou toho, že i při zvýšené četnosti odpovědí nebylo dosaženo prodloužení doby přežívání bez progrese onemocnění.1

Studie E2100

Bevacizumab (Avastin) je schválen pro první linii léčby metastatického karcinomu prsu v kombinaci s paclitaxelem. Podkladem pro registraci byly výsledky studie III. fáze E2100, která porovnávala paclitaxel (90 mg/m2 1., 8. a 15. den každé čtyři týdny) s kombinací paclitaxel (ve stejném režimu) plus bevacizumab (10 mg/kg každé dva týdny). Primárním cílem studie bylo stanovení doby přežívání bez progrese onemocnění, a ta byla v rameni s bevacizumabem téměř dvojnásobná – 5,9 vs 11,8 měsíce. Poměr rizik 0,60 znamená snížení rizika progrese nebo úmrtí o 40 % a je vysoce signifikantní (p < 0,001). Významné je, že prodloužení doby do progrese onemocnění bylo pozorováno i ve všech předem definovaných podskupinách nemocných. Pozoruhodný je výsledek u nemocných léčených taxany v adjuvanci, u nichž bylo zaznamenáno prodloužení střední doby přežívání bez progrese onemocnění o 207 % – ze 4,6 na 14,1 měsíce.
Celková četnost odpovědí u pacientek s měřitelným onemocněním byla v rameni s bevacizumabem více než dvojnásobná (23 % vs 48 %; p < 0,001). Při hodnocení doby celkového přežívání byl stanoven poměr rizik 0,82, nedosáhl však statistické významnosti (p = 0,16). Četnost jednoletého přežívání je u pacientek léčených bevacizumabem signifikantně vyšší (73,4 % vs 81,2 %; p = 0,01). Ve studii nebyly shromažďovány údaje o léčbě v dalších liniích, a proto nelze stanovit, proč se tento rozdíl v době přežívání v dalším průběhu vytrácí.
Výskyt nejvýznamnějších nežádoucích účinků léčby je shrnut v tabulce 1. Při hodnocení údajů je třeba zohlednit délku léčby, která byla u pacientek léčených bevacizumabem téměř dvojnásobná. Kromě toho některé známé nežádoucí účinky bevacizumabu byly povinně sledovány pouze v jednom rameni. Podle očekávání se výrazně zvýšila incidence hypertenze.2



Studie AVADO

Pochybnosti, zda by dávka 5 mg/kg nebyla stejně účinná, měla vyloučit především randomizovaná, dvojitě zaslepená studie III. fáze s bevacizumabem v kombinaci s docetaxelem v první linii léčby nemocných s HER2-negativním lokálně rekurentním nebo metastatickým karcinomem prsu – AVADO. Do studie byly zařazeno celkem 736 pacientek s lokálně pokročilým nebo metastatickým karcinomem prsu. Pacientky léčené adjuvantní chemoterapií mohly být zařazeny pouze v případě relapsu onemocnění více než 6 měsíců po skončení adjuvantní léčby s antracykliny a 12 měsíců po skončení léčby taxany. Pacientky byly randomizovány do 3 skupin: docetaxel 100 mg/m2 + placebo à 3 týdny, docetaxel + bevacizumab 7,5 mg/kg à 3 týdny, nebo docetaxel + bevacizumab 15 mg/kg à 3 týdny. Primárním cílem studie bylo přežití bez progrese onemocnění (PFS), sekundárními cíli celková četnost odpovědí, trvání odpovědi, doba do selhání, celkové přežití, bezpečnost a kvalita života. Výsledky jsou uvedeny na obrázku 1 a v tabulce 2 a 3. Studie AVADO potvrzuje klinický přínos kombinace bevacizumabu v kombinaci s taxany v první linii léčby nemocných s HER2-negativním metastatickým karcinomem prsu. Obě dávky – 7,5 i 15 mg/kg – významně prodlužují dobu do progrese nemoci a četnost odpovědí ve srovnání s placebem. Údaje o celkovém přežití nejsou dosud konečné. Bevacizumab měl minimální vliv na profil toxicity docetaxelu.

Závěr

Na základě výsledků klinické studie E2100 byl bevacizumab doporučen pro léčbu karcinomu prsu u pacientek bez nadměrné exprese HER2 nebo u pacientek s kontraindikací k léčbě trastuzumabem pro první linii léčby metastatického karcinomu prsu. V současné době není znám prediktivní faktor odpovědi na léčbu bevacizumabem ani podskupina pacientek, které by měly z léčby větší prospěch. Léčbu lze tedy zvažovat u všech pacientek, které nemají kontraindikaci k léčbě bevacizumabem. Vzhledem k tomu, že hlavním cílem léčby metastatického karcinomu prsu je především kontrola symptomů a zlepšení kvality života, je nutné ocenit délku doby do progrese onemocnění ve studii E2100: 11,8 měsíce je výrazně lepší výsledek, než jakého je dosahováno při většině režimů s kombinovanou chemoterapií. Preklinické studie prokázaly, že po ukončení blokády angiogeneze se velmi rychle obnoví nádorová cévní síť, která umožní růst nádoru. Proto je v současné době léčba bevacizumabem doporučena až do progrese onemocnění nebo výskytu závažných nežádoucích účinků.

Další výzkum bevacizumabu u karcinomu prsu

U metastatického karcinomu prsu, kromě již zmíněné studie AVADO, probíhá řada dalších studií. Komplex studií RIBBON hodnotí účinnost bevacizumabu v kombinaci s různými režimy chemoterapie, a to jak v první, tak ve druhé linii. Další studie bude sledovat účinnost bevacizumabu podávaného i po progresi onemocnění společně s další linií chemoterapie. Studie AVEREL porovnává kombinaci docetaxel + trastuzumab ± bevacizumab, v dalších dvou studiích budou bevacizumab nebo placebo přidány k hormonální léčbě (tamoxifen nebo inhibitor aromatázy).
Preklinické testy prokázaly, že bevacizumab významně snižuje počet i velikost jaterních metastáz; to je spolu s mechanismem účinku racionálním základem výzkumu bevacizumabu v adjuvantní léčbě časného onemocnění. Jedna z plánovaných studií vyhodnotí přidání bevacizumabu ke standardní chemoterapii u nemocných s „triple negativitou“, tedy negativními estrogenními i progesteronovými receptory a negativitou HER2. Studie E5103, do které má být zařazeno téměř 5 000 nemocných, hodnotí sekvenci AC (doxorubicin, cyclophosphamid) – paclitaxel ± bevacizumab, a v plánované studii BETH bude bevacizumab přidán ke standardní adjuvantní léčbě s trastuzumabem.
Studie B-40 hodnotí účinnost bevacizumabu v neoadjuvantním podání společně se sekvenční chemoterapií docetaxel ± capecitabin nebo gemcitabin – AC.

Literatura

  1. Miller K, Chap L, Frankie A, et al. Randomized phase III trial of capecitabine compared with bevacizumab plus capecitabine in patients with previously treated metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2005:23:792–9.
  2. Miller K, Molin W, Gralow J, et al. Paclitaxel plus bevacizumab versus paclitaxel alone for metastatic breast cancer. N Engl J Med 2007;357:2666–76.

Převzato ze speciálního vydání Farmakoterapie, listopad 2008

Celý dokument v PDF

Vložit komentář

Autor komentáře
Text komentáře
Akce

Související články

Kazuistika léčby 44-letá nemocné s karcinomem prsu v diseminovaném stádiu byla představena na BOD 2011.