Bevacizumab v terapii karcinomu prsu

Kazuistika léčby 44-letá nemocné s karcinomem prsu v diseminovaném stádiu byla představena na BOD 2011.

Úvod

Karcinom prsu v diseminovaném stádiu je nevyléčitelné onemocnění s definovanou dobou přežití, která v rámci jednotlivých studií zejména v případě viscerálních metastáz dosahuje jen několika měsíců. U tumorů hormonálně dependentních lze volit paliativní endokrinní terapii, základem léčby nádorů HER2/neu pozitivních je trastuzumab, jinak ale v léčebném algoritmu (u rychle progredujících, symptomatických nebo viscerálních metastáz) dominuje chemoterapie. Optimální režim neexistuje a je nutno se při jeho volbě řídit celkovým stavem nemocné, zvažovat její komorbidity, věk, imunohistochemickou charakteristiku tumoru i lokalizaci a rozsah postižení. Paliativní chemoterapie může být často zatížena až nepřijatelnou toxicitou a při velmi omezeném ovlivnění parametrů přežití je tedy nutno brát v úvahu také kvalitu života. U pacientek HER2/neu by mohla své místo nalézt antiangiogenní cílená léčba bevacizumabem, která je schválena v první linii léčby metastatického HER2 negativního karcinomu prsu v kombinaci s paclitaxelem.

Kazuistika

44-letá nemocná, kromě základního onemocnění pouze na hormonální substituci při autoimunitní hypothyreose. Na MMG a SONO vyš. v 6/06 ložisko 22×13 mm v DZK pravého prsu, bez generalizace (scinti skeletu, Rtg plic a SONO břicha negat.). V 7/06 parc. resekce pr. prsu s exenterací axily.

Histol. duktální invazivní karcinom G2, pT1cpN2M0 s metastázou v 6 ze 12 odstraněných lymfatických uzlin, ER 70%, PgR 80%, MiB1 50% a HER2/neu 2+ (následně doplněné stanovení FISH negat.). Následně zjištěna BRCA1 pozitivita.

Léčba:

V období 8–10/2006 podány 4 cykly adjuv. chemoterapie TAC s profylaktickým zajištěním růstovým faktorem (Neulasta). Léčba komplikována GIT intolerancí (protrahovaná nausea, pálení žáhy), bolestmi celého těla, včetně epigastria a narůstající elevací jaterních testů (postupně transaminázy 5–10krát norma). Bylo nutno podávat hepatoprotektiva i.v. a od pokračování v CHT ustoupit.

Sekvenčně zahájena kompletní estrogenní blokáda Zoladexem a Tamoxifenem s postupnou úpravou JT s výhledově plánovanou chir.kastrací pro BRCA+. Počátkem r. 2007 pak bylo provedeno klasické pooperační ozáření prsu a svodné lymfatiky 50 Gy se zvýšením dávky v lůžku tumoru do 66 Gy.

Další průběh onemocnění:

Dispenzární vyšetření norm. V 10/2008 pro bolesti zad provedena hemilaminektomie
L3 s odstraněním tumoru tohoto obratlového těla. Biopticky nález nejistý, neurochirurgem nález hodnocen jako jednoznačná metastáza.

Obr. 1: PET/CT
řez  se zachycením
několika jaterních
metastáz

Zahájeno podávání bisfosfonátu (Zometa) a provedeno ozáření této solitární lokalizace 37,5Gy/15 fr. Nadále bez další diseminace. PET/CT vyšetření doplněné pro elevaci nádorových markerů (CA15–3 43,0, CEA 13,7 po předchozích výsledcích vždy v mezích normy) v 9/2009 však konstatovalo masivní generalizaci do skeletu a především jater (min. 23 ložisek od 6 do 37 mm – obr. 1 a 2).

Obr. 2: PET/CT vyšetření s
metastázami v játrech a skeletu

Ukončena léčba hormonální, pokračováno v bisfosfonátu a zahájena paliat. chemoterapie I. linie – vzhledem k předchozí intoleranci od 10/09 podáván týdenní paclitaxel.

Rovněž nyní si zhoršená tolerance s opakovanými leukopeniemi G2-3 vynutila modifikaci na podávání v dvoutýdenním intervalu, přesto panovaly značné obavy z možné těžké nesnášenlivosti v případě zintenzivnění klasické chemoterapie. Po schválení úhrady bevacizumabu v této nové indikaci jsme tedy využili možnost jej podat ve snaze zlepšit dosavadní PR a udržet její efekt dlouhodobě. Pacientka tedy pokračovala v kombinaci paclitaxelu s bevacizumabem a po cca 10 měsících kombinované chemobioterapie dále jen v samostatném podávání bevacizumabu s bezproblémovou tolerancí. Pro progresi byla převedena na Xelodu s Vinorelbinem (do 3/11 absolvovala 5 cyklů).

Diskuze

Prognoza onemocnění je velmi vážná a dlouhodobější přežití nebylo očekáváno. Bevacizumab je schválen v této indikaci v kombinaci s paclitaxelem na základě významného prodloužení PFS ve studii III. fáze E2100. Výsledky léčby kombinovanou chemoterapií ve většině studií publikovaných dokladují intervaly PFS/TTP mezi 4–7 měsíci a jen výjimečně o zhruba měsíc déle, čemuž odpovídá i komparativní rameno E2100 (5,8 měsíce). Naše pacientka v dobrém celkovém stavu nyní přežívá již 19 měsíců. Přičemž lze tento efekt přinejmenším částečně připsat efektu bevacizumabu, jehož podání umožnilo i limitovat špatně tolerovanou chemoterapii. S nejčastěji udávanými nežádoucími účinky jsme se nesetkali, pouze 1× se při zánětu horních dýchacích cest objevila drobná epistaxe, kterými však nemocná trpěla již v minulosti. Další projevy toxicity se neobjevily vůbec. Otázkou zůstává, proč je přidání bevacizumabu limitováno pouze na kombinaci s paclitaxelem, nebyly zkoušeny jiné kombinace a výsledky s docetaxelem (všeobecně lepší, ale méně statisticky významné) nejsou považovány za přesvědčivé (obr. 3, 4).


Obr. 3: PFS ve studiích bevacizumabu s
paclitaxelem (E2100) a docetaxelem
(AVADO).
Menší benefit u docetaxelu je způsoben
nejspíše vyšší odpovědí na docetaxel
proti paclitaxelu


Obr. 4: srovnání PFS ve studiích
s monoterapií taxany, u
kombinacích na bázi taxanů a
kombinaci taxanu s bevacizumabem

Závěr

Díky kombinaci monochemoterapie a cílené léčby bevacizumabem došlo k významnému synergnímu efektu s výsledným prodloužením přežití ve velmi dobré kvalitě. Léčba byla nemocnou tolerována navíc velmi dobře, na rozdíl od jakékoliv klasické polychemoterapie, jež byla již v minulosti u této pacientky spojena se závažnou toxicitou a non-compliancí.

Poslední vyšetření prokazují výrazné zlepšení kostního postižení (scinti) a mírnou progresi v játrech na SONO. Budeme indikovat změnu léčby na PLD (Myocet) s cyklofosfamidem, ale lze připustit, že opakované přidání bevacizumabu by mohlo být opět efektivní, zejména s přihlédnutím k netoleranci cytostatik. Pro zařazení v této linii však chybí dostatek dat.

Výhodné by rovněž bylo poznání markerů definujících skupinu nemocných s největším očekávatelným benefitem z cílené léčby, zatím však nemáme k dispozici žádné.

Související články

Významnou skutečností zjištěnou ve studii AVADO je, že nebyl potvrzen zrychlený nádorový růst po vysazení anti-VEGF léčby, jak se zdálo z preklinických testů. PFS bylo i v takovém případě delší a počty metastatických lézí v době progrese nižší než v rameni s placebem.