Biologická léčba –další možnost protinádorové léčby

Přednáška o biologické léčbě zazněla na 2. pražském mezioborovém kolokviu 28. ledna v Praze.

TIP: Pro lepší zážitek zvolte režim "Celá obrazovka" (ikonka vpravo dole na liště)

Video

Textový přepis

Tip: Kliknutím na místo v textu, přetočíte přehrávané video.

Mým úkolem je seznámit Vás s principy biologické léčby obecně a jejím využitím u karcinomu prsu, protože pokud máme uvažovat o tom, že se pacientky stanou aktivními účastníky vztahu mezi lékařem a pacientem a budou ovlivňovat více, než to je doposud, volbu své léčby, tak o ní musí něco vědět. Hlavním problémem onkologické léčby, jak dobře víte, je její malá cílenost. Chemoterapie ničí jak zdravé, tak nemocné buňky, a organismus v průběhu léčby výrazně trpí. Takže takovým snem o ideální terapii je léčba, která bude zacílená... pardon, já jsem trochu apraktická... která bude zacílená na pouze nádorové buňky. Biologická terapie je historický název, který je relativně nepřesný, ale zahrnuje celou skupinu léků, které mají fungovat tak, že působí přímo na nádorové buňky, zpomalují jejich růst nebo ho poškozují, a zároveň umožňují imunitnímu systému hostitele nádoru, čili toho pacienta, aby se zase mohl vzpamatovat a s nádorem se vyrovnat. To znamená, že proti chemoterapii je to léčba daleko delikátnější, která je zaměřena úzce speciálně nejenom proti nádoru, ale také proti určitému typu nádoru. Záleží tam potom i na synergizmu, což je vzájemná spolupráce mezi biologickou léčbou a chemoterapií, a na načasování léčby, aby efekt terapie byl co nejlepší. Čili, když si chcete představit účinek biologické léčby, nejlépe k tomu poslouží jako příklad klíč a zámek. Ten nádor, který má na povrchu ten správný marker, funguje jako recipient, příjemce té biologické léčby, a jenom ta nádorová buňka je tou léčbou zlikvidovaná. Každý pacient, u kterého se vyvine zhoubný nádor, je z hlediska imunity nějakým způsobem hendikepován. Znamená to, že jeho imunitní dozor, jehož úkolem je také zlikvidovat případné nádorové buňky, prostě selhal. Aby se zase nastavila ta obvyklá rovnováha, která nám zajišťuje, že nádorem neonemocníme, protože u každého zdravého člověka se najdou jednotlivé nádorové buňky, jenom se prostě nedostanou k tomu, aby mohly dát základ zhoubnému nádoru, imunita je zlikviduje. Čili to je ideální stav, který chceme i u nemocných zase zpátky navodit. Tak k tomu nám pomáhá také biologická léčba. Ta klasická biologická léčba, o které chceme mluvit, vlastně tvoří jenom malou součást celé té skupiny biologických preparátů, které, jak vidíte, mají sáhodlouhou historii. Léčba vakcinací proti tuberkulóze, léčba interferony, je terapie, která je používaná už mnoho desítek let. Ta moderní biologická léčba představuje především monoklonální protilátky, a potom inhibitory tyrosinkináz, což jsou léky, které představují přímý zásah do nějaké metabolické cesty, která vede ke vzniku nádoru. Aby vůbec nádor vznikl, tak se z normální buňky musí stát buňka nádorová, což není žádná skoková změna, ale je to proces, který se vyvíjí různě dlouhou dobu a vyžaduje, aby těch poškození té buňky většinou následovalo několik za sebou. Ta poškození potom je možné využít v rámci léčby k tomu, že ty buňky jsou poškozené a tvoří nádor, ale zároveň jsou i daleko méně životaschopné a proto jsou citlivé k léčbě. Celý ten proces regulace, dělení buněk a vzniku nádoru je strašně komplikovaný, jak vidíte. Ale některé ty cesty, které jsou přímo zodpovědné za vznik nádoru, můžeme využít k tomu, že je přerušíme, a pak se nádor nemůže dál dělit. To je příčina, proč biologická léčba přestává fungovat - protože prostě jsme sice přerušili tu správnou cestu, ale ta nádorová buňka se okamžitě adoptovala na to, že tam je nějaká chyba, našla si jinou cestičku ke svému dělení a začne zase růst. Biologická léčba kromě toho, že přímo působí na buňky, tak také se vyrovnává s nádorem tím, že spolupracuje s imunitou organismu, čili využívá zbraně, které máme vrozené. Pomáhá označit nádorové buňky a ty potom ta imunita lépe rozpozná, ty imunitní mechanismy buněčné, vrhnou se na ně a sežerou je. Biologickou léčbu můžeme rozdělit na tu, která není zacílená na nějaký určitý jeden méně obvyklý cíl, ale která má cíl, který je vlastně přítomný v celém organismu. Příkladem může být protilátka proti růstovému faktoru pro cévy, respektive jeho receptoru, která se jmenuje bevacizumab, Vy ji znáte jako Avastin. To je lék, který je schopen redukovat vznik nádorových cév a působí vlastně nezávisle na nějakém cíli. Proto je také použitelný u větší škály nádorů než ta cílená terapie. Z té cílené léčby potom využíváme léky, které přímo působí na nějaký terč buď na povrchu nádoru, nebo uvnitř. Než se rozhodneme o indikaci té léčby, tak musíme vědět, že ten nádor opravdu ty parametry splňuje. To znamená, že má na povrchu tu značku, podle které vybereme tu správnou léčbu. K tomu slouží řada různých metod, kterými obarvujeme ty cíle, které jsou žádoucí pro léčbu. A podle toho zjistíme, jestli je pacient pro tu terapii vhodný nebo ne. Monoklonální protilátky - jako vlastně taková první nejmodernější forma biologické léčby - jsou podobné svým složením protilátkám, které jsou tělu vlastní, které využíváme v rámci imunity, humorální imunity protilátkové, které běžně používáme při vakcinaci a v těchto imunologických procedurách. Problém monoklonálních protilátek, které se využívají v rámci biologické léčby, je ten, že jejich výroba probíhá většinou jako kombinace vzniku protilátky, která je částečně lidská, ale částečně zvířecí. Což usnadňuje a zlevňuje výrobu těch protilátek, což je jinak velice složitá a nákladná procedura. Mluvím o tom takle podrobně proto, že s tím potom souvisejí některé nežádoucí účinky. Ty malé molekuly tyrosinkinázových inhibitorů, které se většinou užívají v tabletkách, nepotřebují cíl, který by byl vystrčený ven z buňky, protože to nejsou protilátky, vstřebají se do buňky a najdou si ten terč, který je vždycky na určitém jednom místě, a ten nějakým způsobem zasáhnou. Než se biologická léčba uplatní v praxi a mohou ji využít pacienti, prodělá strašně dlouhou cestu klinických studií, a předtím ještě laboratorních studií, které se provádějí v rámci testování správné dávky, správného účinku a nežádoucích účinků. Další fáze je potom fáze pokusů na zvířatech, která zase znovu ozřejmí bezpečnost léčby a její účinnost. Když si představíte, že biologická léčba funguje tak, že si musí ta léčebná látka najít svoji buňku, kterou má zlikvidovat, tak je celkem selským rozumem pochopitelné, že čím je ten nádor větší, tak tím je ten úkol pro tu biologickou léčbu náročnější. Z toho důvodu je velmi výhodné kombinovat biologickou léčbu s chemoterapií, protože ta funguje jako kladivo, hlava nehlava rozbijí nádorové buňky, a biologická léčba velmi delikátní a decentně vyčistí ty zbytky, které tam zůstanou, což by chemoterapie nebyla schopná udělat právě pro tu svoji malou selektivitu, čili obě dvě ty modality léčebné se spolu velmi dobře doplňují. Ty povrchové markery na buňkách, které využíváme jako cíl, se mohou v průběhu vývoje nádorů měnit. Mohou se tak, jak se nádor pozměňuje, také pozměňovat, a proto pokud potřebujeme biologickou léčbu použít znova a znova, tak se vždycky znova a znova ubezpečujeme, že tam ty cíle zůstaly, abychom pacientku nebo pacienta neléčili špatně. Teď jsem se snažila vysvětlit všechny podmínky toho, jak odborně volíme indikaci biologické léčby. Ale samozřejmě, jestli pacient bude biologickou léčbou léčený nebo ne, ovlivňuje ještě celá řada dalších faktorů. Jednak faktory související ze zdravotním, s celkovým zdravotním stavem nemocného, to znamená jeho celková kondice, stáří, případné další nemoci, a potom čím dál větší význam při volbě naší léčby má samotné rozhodnutí pacienta. Proto je právě hrozně důležité, aby nemocní věděli, o čem se vlastně rozhodují. Co si mohou vybrat, co to pro ně znamená, jaké riziko, jaký možný přínos. Biologická léčba, přestože je taková velmi cílená a delikátní, má také nežádoucí účinky. Když jsem se tak dlouze zmiňovala o monoklonálních protilátkách, bylo to proto, abych Vám vysvětlila, že nejčastější možnou nežádoucí reakcí je alergická reakce, právě reakce na cizorodou bílkovinu. A ta může mít úplně rozdílnou podobu, může to být drobná svědivá vyrážka, ale může to být taky anafylaktický šok, který může pacienta připravit o život nebo mu ho alespoň hodně zkomplikovat, a proto všechny nemocné, které dostávají léčbu poprvé, vždy velmi důsledně monitorujeme. Dřív se dokonce podávala biologická léčba, v jejích začátcích, především v době, kdy se podávaly první monoklonální protilátky, jimiž byly rituximab a posléze trastuzumab, za hospitalizace. Teď už ty zkušenosti jsou takové, že je možné zahájit léčbu i ambulantně. Nicméně pacienta velmi přísně sledujeme, dostává premedikaci a léčba probíhá poprvé daleko déle, než když vyzkoušíme, že ji zvládá dobře. Paradoxní je, že u některých typů biologické léčby ta kožní reakce není známkou alergie, ale naopak účinnosti terapie, protože jako cíle využíváme receptory, které nejsou v organismu nesmyslné, a kromě různých patologických funkcí mají i řadu fyziologických funkcí. Jedním z těch receptorů je receptor pro epidermální růstový faktor, který je zásadní pro obnovu kožních buněk, a pokud léčba zasahuje tento cíl, tak vlastně ta vyrážka, ta kožní reakce, je známkou účinnosti terapie. Některé monoklonální protilátky mohou poškodit srdce. To je důležitá informace jak pro ošetřujícího lékaře, tak pro pacienta, protože musíme srdce pravidelně kontrolovat, většinou pomocí ultrazvukového vyšetření, musíme znát funkci srdce před zahájením léčby, a pokud dojde k snížení funkce srdce, tak musíme léčbu nějakým způsobem modifikovat. Naštěstí všechny projevy kardiálního poškození jsou vratné. To znamená, že pokud léčbu včas ukončíme, tak se zase funkce srdce vrátí do normy. A proto také, přestože víme o tomto riziku, tak fakticky těch pacientů, kteří by měli skutečně problémy s poškozením je minimální počet. Tohle je můj oblíbený diapozitiv, který jste už viděli opakovaně, který ukazuje všechny fáze léčby onemocnění, které se nevyvíjí úplně příznivě. A ve všech fázích terapie můžeme biologickou léčbu použít. Klinické studie nám dokonce ukazují, že čím dříve se biologická léčba uplatní, tím je efektivnější. První informace o použití biologické léčby byly samozřejmě u pacientů s pokročilým onemocněním, a tady vidíte takový příklad použití trastuzumabu, Herceptinu, u pacientky s pozitivním nádorem, která měla metastázy v plicích. Tady na téhle straně je celá plíce nacpaná vlastně nádorem, který tam nemá co dělat, a tady vidíte, jak se projasňuje zpátky ten plicní parenchym po použití herceptinu. Čili ta léčba byla velice efektivní a to byl také důvod toho, proč se posunula do léčby zajišťovací, do léčby adjuvantní. Největší riziko pro návrat nemoci a pro recidivu choroby je krátce po ukončení primární léčby, tak zhruba do dvou let po jejím ukončení. Vidíte, že tady se ta křivka potom láme. A až do pěti let je pořád relativně vysoké a pak začíná pomalinku, pomalinku klesat, ale ani po deseti letech není nulové. Čili my nikdy nemluvíme o tom, že by pacientka byla uzdravená, ale mluvíme o takzvané remisi. To znamená, že pořád tam cítíme to nebezpečí, že by se onemocnění mohlo vrátit. Čili pokrýt léčbou nemocnou v téhleté fázi je smysluplné, protože potom můžeme tohle riziko nějakým způsobem eliminovat. Ta adjuvantní, zajišťovací léčba, je hrozně problematická, protože se podává vlastně pacientům, když už nemají žádný nádor, čili ji dáváme jakoby naslepo. Podáváme ji v době, kdy nevíme, jestli vůbec ji nemocný potřebuje, jenom na to soudíme z informací, které máme v rozsahu a povahy toho původního nádoru. Zavedení trastuzumabu do adjuvantní léčby bylo pro pacientky s HER2 pozitivním nádorem zcela zásadní. U nás se začal podávat - podobně jako v Evropě - trastuzumab v adjuvanci v roce 2005. A vzhledem ke své efektivitě se předpokládá, že do roku 2015, což bude už za chvíli, zachrání v celé Evropě skoro 28 000 žen před recidivou, před relapsem, a tedy pravděpodobně i před smrtí. Takže právě v té adjuvanci indikovat biologickou léčbu, pokud to dovolují výsledky klinických studií, je pro nemocné zásadní. Na tomto grafu, který je Vám zatím dost nesrozumitelný, chci demonstrovat, že opominout podání biologické léčby znamená možnost poškození pacientky. Nezáleží teda jenom na tom, jestli usoudíme, že biologickou léčbu nemocná potřebuje, ale hlavně, kdy ji dostane. Toto je graf ze studie, která posuzovala nemocné, které nemohly být primárně operovány pro nádor, který byl rozsáhlý, a dostávaly předtím systémovou léčbu, aby se nádor zmenšil a mohl být operovaný. Tu léčbu dostávaly v různé podobě. Buď chemoterapii s antracykliny, tenhle sloupek, chemoterapii s taxány, a chemoterapii s antracykliny, taxány a s herceptinem. Všechno to byly pacientky, které měly HER pozitivní nádor. A vidíte, že jakmile nemocné měly přidanou biologickou léčbu k chemoterapii, tak najednou pravděpodobnost, že jejich nádor bude úplně vygumovaný z jejich prsu, se zvýšila vlastně skoro dvojnásobně. Čili, pokud bychom tady nepoužili biologickou léčbu, tak celé této části nemocných znemožníme dosáhnout tohoto výsledku, který jim umožňuje dostat se do daleko lepší prognostické skupiny a zlepšuje jim výhled na celkovou úzdravu. Čili, Vaše rozhodování jako pacientek v rámci toho léčebného algoritmu je také zcela zásadní. Nikdy není na škodu, když se připomene ošetřujícímu lékaři: A nebyla bych vlastně já vhodná kandidátka také pro nějakou jinou léčbu, než je chemoterapie, kterou mně nabízíte? Protože naše ordinace praskají ve švech a i když máme nejlepší snahu pro pacienty udělat všechno, tak jsme také jenom lidé. Zapomínáme, chybujeme, někdo z nás už je i starý, třeba já. Takže prostě pomoc z Vaší strany v tomhle směru je žádoucí a všechno, co se odehrává v rozhodování o onkologické léčbě, je tak strašně závažné, že platí dvakrát měř a jednou řež, a radši se desetkrát zeptat, než něco pominout. Skončit bych chtěla informací o tom, že jestliže jsem na začátku ukazovala stíhačky zaměřené na terč, tak na konci chci ukázat šití pánského obleku - ale mohly by to být i dámské šaty - protože naším snem je mít k dispozici léčbu, kterou každé pacientce ušijeme přímo na míru. Podle toho, jak vypadají její nádorové buňky, jaký je pravděpodobný vývoj jejího onemocnění. A zatímco chemoterapie byla konfekce, tak biologická léčba znamená už podstatný krok k ???. Není to ještě úplně ono, ale rozhodně taková lepší modelová konfekce už to je. Takže já doufám, že se přes svůj věk dožiju toho, že se biologická léčba bude rozvíjet a že Vám jednou budeme moct nabídnout nějaké modely, které budou na úrovni těch nejkrásnějších modelů ???. Děkuju za pozornost.

Podcast

Přehrajte si zvukovou stopu videa:

Podívejte se i na další přednášky webcastu Pacientská sekce na Prague ONCO 2011 - webcast.

Související články

Přednáška shrnuje pomocí dat z lékových registrů celkové přežití a přežití bez známek progrese u hlavních onkologických diagnóz a srovnává reálný stav léčených pacientů s polulačními predikcemi České onkologické společnosti v letech 2011 a 2012.  V druhé části se přednášející zamýšlí na otázkou, zda by neměl regulátor rozlišovat mezi pojmy VILP (Vysoce inovativní léčebné prostředky) a oprhan drugs. 

Ve čtvrtek 17. října 2013 byla v Galerii Egona Schieleho v Českém Krumlově slavnostně pokřtěna Monografie Kolorektální karcinom 2013. Publikace je speciální přílohou časopisu Farmakoterapie vydavatelství Farmakon Press, který uspořádal slavnostní křest v rámci XX. Jihočeských onkologických dnů. Natočili jsme slavnostní křest a rozhovor s hlavním autorem a pořadatelem celé publikace prof. MUDr. Lubošem Petruželkou, CSc.

 

Biologická léčba v onkologii

Co to je biologická léčba, jaké nemoci se s ní léčí a s jakými výsledky vám vysvětlí prof. MUDr. Rostislav Vyzula, CSc., přednosta Kliniky komplexní onkologické péče Masarykova onkologického ústavu v Brně.