Komentář ke studii: Bevacizumab v kombinaci s taxany v první linii léčby metastatického karcinomu prsu

Významnou skutečností zjištěnou ve studii AVADO je, že nebyl potvrzen zrychlený nádorový růst po vysazení anti-VEGF léčby, jak se zdálo z preklinických testů. PFS bylo i v takovém případě delší a počty metastatických lézí v době progrese nižší než v rameni s placebem.

PDF verze
Převzato z Farmakoterapie

I přes nepochybný přínos spojený se zavedením mammografického screeningu v České republice (nutno však podotknout, že především ve Spojených státech v poslední době probíhají vážně míněné diskuse o jeho smyslu, kdy údajný malý přínos není v korelaci s vynaloženými náklady) je stále u části pacientek karcinom prsu diagnostikován v pozdním nebo metastatickém stadiu (podle našich statistik v o něco více než 20 %) a u řady dalších dochází k relapsu v různém odstupu od předchozí léčby. U všech je nutno indikovat systémovou terapii. Přesto se zdá, že doba přežití je přinejmenším ve většině případů omezená a žádnou dostupnou terapií není významněji ovlivnitelná, velký důraz je tedy třeba klást na zajištění kvality života. Samozřejmě se vše odvíjí od počtu a lokalizace vzdálených metastáz, kdy nejpříznivější prognózu mají nemocné s postižením skeletu, a nejhorší naopak nemocné s metastázami ve vnitřních orgánech, především pokud tyto metastázy nejsou řešitelné chirurgicky.
Zřejmě nejjednodušší je volba léčebného postupu u žen s nádory výrazně hormonálně závislými, u nichž lze přistoupit k nasazení nebo změně hormonální terapie Účinek této léčby je srovnatelný s kombinovanou chemoterapií, léčba je ale výrazně levnější a až na ojedinělé výjimky je výborně snášena, prakticky bez výraznější toxicity. Jasná je situace rovněž ve skupině pacientek s nádory HER2-pozitivními. Zde se v jakémkoliv zařazení – nejdéle a zřejmě nejvýrazněji v léčbě paliativní – stal standardem léčby téměř libovolný režim s přidáním trastuzumabu. Ten je spojen s přínosem ve všech sledovaných parametrech – tedy v počtu odpovědí a prodloužení bezpříznakového i celkového přežití.
Zejména v případě postižení vnitřních orgánů je na většině pracovišť upřednostňováno zařazení chemoterapie. Jelikož není odpověď na monoterapii dostatečná ani při použití nejúčinnějších látek, mezi které patří taxany, antracykliny, ale i např. vinorelbin a u triple-negativních nádorů platinový derivát, je tedy vhodné přistoupit k chemoterapii kombinované v podobě dubletu, nebo dokonce tripletu. Problémem je volba optimálního režimu u pacientek touto metodou již v minulosti léčených. Z klinické praxe lze potvrdit, že nejvíce relapsů se objevuje u žen s vysokým rizikem (větší tumory, s postižením uzlin, ER/PR– a HER2/neu-negativní), které byly s velkou pravděpodobností z tohoto důvodu právě těmito látkami již předléčeny v adjuvanci, a je tedy nutno brát v úvahu výrazný nárůst kumulativní toxicity – v případě antracyklinů především kardiální, s vhodným upřednostněním alespoň jejich liposomálních forem, u taxanů např. neurotoxicity apod. Vybrat tedy dostatečně účinnou, nepříliš toxickou a dobře snášenou kombinaci může být značně obtížné.
Východiskem mohou být dva základní postupy – první založený na zařazení nových cytostatik s lepším bezpečnostním profilem, a druhý známý z terapie řady dalších nádorových onemocnění (kolorektálního karcinomu, nádorů ledvin a plic), jehož základem je přidání cílené biologické léčby jakožto jiné léčebné modality s odlišným působením i spektrem vedlejších účinků. Na scéně se tak vedle zmíněných liposomálních forem antracyklinů objevuje také zástupce epothilonů ixabepilon (zatím schválený FDA pro monoterapii ve 2. linii léčby metastatického karcinomu prsu), řada novějších taxoidů – XRP6258, laterotaxel nebo paclitaxel vázaný na nanočástice albuminu. Tyto léky jsou podle studií účinné i v případě rezistence nebo nízké odpovědi na klasicky používané taxany, některé nevyžadují premedikaci, umožňují rychlejší aplikaci, a další jsou připravovány i ve výhodné perorální formě, která je obvykle spojena s lepší compliance pacientek.
Výhodnější se však jeví varianta založená na kombinaci cytostatika s cílenou léčbou. Ta má u metastatických nádorů kolorekta (v případě bevacizumabu, ale i cetuximabu a panitumumabu) v uvedené kombinaci velmi dobré výsledky a umožňuje dosažení nejdelšího DFS (disease-free survival – přežití bez projevů onemocnění), a především OS. Pokud není známa žádná kontraindikace, měla by být použita již v 1. linii léčby, neboť nejúčinnější postup zařazený od počátku terapie dává nemocným nejlepší naději na dosažení dobrých výsledků. Zcela shodným způsobem při generalizaci karcinomu prsu v případě potvrzení HER2-pozitivity byl jednoznačně doložen prospěch kombinace s léčivem cíleným na tento receptor – trastuzumabem i duálním inhibitorem lapatinibem. O studie s inhibitory tyrosinkinázy sunitinibem, sorafenibem a dalšími látkami se zatím nelze opírat.
Opodstatnění je možno nalézt i ve studiích adjuvantní léčby karcinomu prsu, kde kombinace chemoterapie a cílené léčby trastuzumabem má největší přínos, dokonce je doporučována jejich souběžná aplikace, protože výsledky u sekvenčního podání vyznívají hůře. U většiny nádorových onemocnění, zejména pokročilých a metastatických, je naším cílem zabránit dalšímu nádorovému růstu. Výsledky chirurgicky prováděné devitalizace před několika lety dopadly sice dosti nepříznivě, přesto je tato cesta bezpochyby správná, jak nám dokazují dlouholeté zkušenosti s embolizacemi v oblasti např. ledvin nebo jater. V dnešní době máme možnost bránit nádorové progresi farmakologicky pomocí antiangiogenních látek. Dlouhodobě podávaný bevacizumab jako jejich hlavní představitel byl ve všech studiích u všech diagnóz poměrně dobře snášen – nežádoucí účinky typické pro chemoterapii (kardiotoxicita, hematotoxicita nebo GIT toxicita) prakticky zcela chyběly a ani ostatní průvodní projevy nebyly ve většině případů závažné – hypertenze je medikamentózně dobře ovlivnitelná, frekvence krvácivých projevů a perforace střeva jsou minimální, obtížím s hojením ran lze zabránit časným vynecháním léčiva před plánovaným operačním výkonem, a v případě výskytu tromboembolických komplikací lze sotva jednoznačně potvrdit, že vznikly v souvislosti s anti- -VEGF léčbou, protože mohou být stejnou měrou spojeny s konkomitantně podávanou chemoterapií jako se samotným pokročilým nádorovým onemocněním.
Na rozdíl od řady těchto moderních léčiv, kdy je třeba přesně selektovat populaci, u které bude možno očekávat odpovídající léčebný účinek, nejsou takovéto prediktivní faktory u bevacizumabu známy. Lék lze tedy podat v případě metastatického karcinomu prsu bez ohledu na postižení uzlin, pozitivitu hormonálních receptorů, stav HER2/neu a další dosud známé faktory, tedy i pacientkám s triple-negativními nádory. To představuje obrovskou výhodu, díky které bylo zařazení bevacizumabu schváleno již do 1. linie léčby a po zajištění jeho úhrady plátci zdravotní péče by se tato nová indikace měla stát obecně doporučenou.
Lze totiž najít dostatečnou oporu pro kombinaci bevacizumabu s taxany jakožto nejúčinnějšími představiteli cytostatik v terapii karcinomu prsu. Výsledky studií E2100 s paclitaxelem a AVADO s docetaxelem (v rameni s běžnou dávkou bevacizumabu odpovídající 5 mg/kg/týden) jsou statisticky významné, a dokládají tak velmi dobrou účinnost této kombinace, která současně zvyšuje počty léčebných odpovědí. Také volněji koncipované studie ATHENA a RIBBON-I (díky širším možnostem volby souběžné chemoterapie, povětšinou ale založené opět na taxanech) beze zbytku potvrdily, že účinek cytostatické léčby v kombinaci s bevacizumabem je vždy vyšší, než je-li chemoterapie podávána v kombinaci s placebem (tedy vlastně samotná).
Významnou skutečností zjištěnou ve studii AVADO je, že nebyl potvrzen zrychlený nádorový růst po vysazení anti-VEGF léčby, jak se zdálo z preklinických testů. PFS bylo i v takovém případě delší a počty metastatických lézí v době progrese nižší než v rameni s placebem. Toto zjištění by mohlo zmírnit obavy některých onkologů z alespoň krátkodobějšího podání bevacizumabu (jinak zůstává samozřejmě v platnosti léčba do progrese), a vést tak k dalšímu rozšíření jeho klinického využití. V této studii překvapivě nebyly zjištěny ani rozdíly ve výskytu nežádoucích účinků typických pro bevacizumab proti placebu, což bylo následně potvrzeno i závěry studie ATHENA, a incidence hypertenze, krvácivých projevů a tromboembolických příhod byla dokonce výrazně nižší, než jak je uváděno v pivotních studiích s bevacizumabem u kolorektálního karcinomu nebo nemalobuněčného karcinomu plic. Částečný vliv by mohla mít i volba taxanu – podávání v kombinaci s docetaxelem by mohlo být v takovém případě zřejmě bezpečnější.
Lze tedy doufat, že tato nová možnost 1. linie léčby metastatického karcinomu prsu najde své místo i na našich pracovištích a svojí účinností přinese delší a kvalitnější přežití především takto postiženým pacientkám. Nižší toxicita a lepší snášenlivost v porovnání s jakoukoliv samostatnou polychemoterapií (včetně v práci uvedených režimů taxan + gemcitabin, capecitabin + gemcitabin nebo taxan + antracyklin) by tomu měla dále napomoci, stejně jako očekávané závěry dalších studií na podobné bázi, které v současné době probíhají.

Komentovaná studie

Vložit komentář

Autor komentáře
Text komentáře
Akce

Související články

Článek hodnotí proběhlé studie s Avastinem, a to registrační studii E2100, AVADO, Ribbon-1 a ATHENA.

Kazuistika léčby 44-letá nemocné s karcinomem prsu v diseminovaném stádiu byla představena na BOD 2011.