Triple negativní karcinom prsu – problematika terapie

V rozvinutých zemích došlo k pozoruhodnému snížení úmrtnosti na rakovinu prsu, ale k velké většině tohoto pokroku došlo díky zlepšení výsledků u hormonálně dependentního a/nebo HER2 pozitivního karcinomu prsu.

PDF verze
Publikováno v Lékařské listy speciál (Zdravotnické noviny) 4/2011. Navštivte www.zdravky.cz.

Triple negativní karcinom prsu, definovaný jako nádor bez pozitivity estrogenních, progesteronových a HER2 receptorů, představuje malou část všech invazivních karcinomů prsu, přesto je velmi významný pro svou agresivitu a špatnou prognózu. Triple negativních karcinomů prsu (TN) je asi 10–20 % ze všech, ale představují nepoměrně větší procento mezi metastatickými karcinomy prsu a mezi úmrtím na karcinomy prsu.

Charakteristika triple negativních karcinomů

V terapii a diagnostice invazivního karcinomu prsu došlo v posledních letech k velkému pokroku a již dávno se nespokojíme s pouhým dělením na lobulární a duktální karcinom. Podle imunohistochemických charakteristik rozlišujeme nádory exprimující receptor pro estrogen (ER), progesteron (PR), HER2 a ty, které neexprimují ani jeden z nich – triple negativní karcinomy (TNBC – triple negative breast cancer). Molekulární rozlišení nám umožňuje základní rozdělení na luminal A, luminal B, HER2 pozitivní a hormon negativní karcinom, basal-like a claudin-low.

Triple negativní karcinomy prsu zahrnují více než jenom jeden molekulární subtyp. Největší část TNBC tvoří tzv. basal- like typ a claudin-low molekulární subtyp. Basal-like karcinom prsu má více molekulárních charakteristik. Většinou, i když to neplatí absolutně, tyto tumory neexprimují ER, PR a HER2. Velmi často exprimují proliferační geny a speciální shluky genů, tzv. bazální clustery, které zahrnují bazální cytokeratiny a receptor pro epidermální růstový faktor (EGFR – epidermal growth factor receptor). Zpravidla mají mutaci p53 a jeví genomickou nestabilitu. Asi 25 % triple negativních karcinomů prsu není basal-like a asi 25 % basal-like tumorů není zároveň triple negativních.

Velmi málo informací máme zatím o claudin-low sub typu, který tvoří necelých 5 % všech karcinomů prsu a patří do spektra TNBC. Vykazuje některé vlastnosti kmenových buněk a některá data poukazují na to, že tyto vlastnosti jsou získány během protinádorové terapie. Zejména basal-like tumory mají velmi špatnou prognózu. TNBC se zpravidla prezentují v časném stadiu onemocnění. Pokud má pacientka stejné vstupní charakteristiky onemocnění (věk, TNM, grading, histologický typ) a liší se pouze v pozitivitě hormonálních receptorů a HER2, pak u stadia IIB má reziduální riziko (po primárním operačním výkonu) recidivy 60 %. Po adekvátní adjuvantní terapii u pacientek s hormonálně dependentním karcinomem prsu se toto riziko sníží na 25 %, totéž u HER2 pozitivních (přidáním Herceptinu k adjuvantní chemoterapii), zatímco u TNBC zůstává riziko 30–40 % absencí další cílené terapie.

Na rozdíl od karcinomů luminal A nebo B, které v různé míře exprimují ER a/nebo PR, triple negativní karcinomy jen zřídka metastazují do skeletu. Predilekční lokalitou vzdálených metastáz u TNBC jsou plíce (40 %), mozek (30 %) a játra (20 %).

Chemoterapie je účinnou součástí léčby triple negativních karcinomů, ale řada pacientek utrpí časnou recidivu nebo generalizaci onemocnění během prvních tří let, a pak je jejich prognóza velmi špatná. Medián přežití u pacientky s recidivou TNBC je pouhý jeden rok. Oproti hormonálně dependentním nebo HER2 pozitivním karcinomům neexistuje dosud žádná cílená léčba u TNBC, a tak v případě selhání primární chemoterapie máme zatím jen omezené možnosti léčby.

Epidemiologie a rizikové faktory

TNBC Neexistuje žádná epidemiologická studie zaměřená speciálně na rizikové faktory spojené s určitým molekulárním subtypem karcinomu prsu. Nicméně řada retrospektivních studií se soustředila na zjištění, jaké pacientky zpravidla onemocní TNBC. Průměrný věk pacientek s TNBC je nižší než u ostatních žen s karcinomem prsu. Rizikovým faktorem je také patrně vyšší body mass index (BMI), vyšší poměr pasu k bokům, multiparita a krátkodobé kojení, nízký věk menarche a příslušnost k afroamerické etnické skupině. Zdá se, že při vzniku TNBC jde o souhru genetických a socioekonomických faktorů.

Souvislost s mutací BRCA1, 2 genu

Většina karcinomů prsu spojených s mutací BRCA1 genu má charakteristiky TNBC. Přibližně 80–90 % z nich má negativní hormonální receptory a méně než 5 % exprimuje HER2. Z tohoto důvodu by u pacientek s diagnózou TNBC mladších 50 let měla být vyšetřena mutace BRCA1. Pokud žena s mutací BRCA1 onemocní karcinomem prsu, většinou jde o basal-like molekulární subtyp. Nicméně většina basal-like tumorů vzniká u žen bez mutace tohoto genu. Některé charakteristiky jsou však společné. Patří sem například mutace p53, exprese EGFR a z terapeuticky důležitých charakteristik je to senzitivita k poškození DNA (a z toho vyplývající senzitivita k látkám způsobujícím DNA poškození, jako jsou alkylační činidla). Pokud je DNA buňka bez mutace BRCA poškozena například platinovými deriváty během terapie, dojde k její reparaci, a tak k rezistenci. U BRCA1 mutace tato reparační schopnost buňce chybí a dochází k jejímu letálnímu poškození.

Radiologický obraz TNBC

TNBC se zpravidla prezentuje na mamografu jako hladce ohraničená léze, obvykle bez přítomnosti mikrokalcifikací a v ultrazvukovém obraze chybí echogenické „halo“. Na MRI je vidět jako léze s ohraničenými okraji a vysokým intratumorózním signálem v T2 váženém obraze. Při CT-PET je vidět mnohem vyšší aktivita signálu v tumoru než u jiných karcinomů prsu, což je způsobeno agresivní biologií TNBC.

Léčebné možnosti

Multidisciplinární přístup k ženám s karcinomem prsu výrazně zlepšil výsledky léčby a TNBC v tomto ohledu není výjimkou. V terapii se uplatní chirurgie, radioterapie i chemoterapie. Při neoadjuvantní chemoterapii je mnohem vyšší procento pCR (patologická kompletní odpověď) než u nádorů non-TNBC. Dosažení pCR je významným prognostickým faktorem pro tyto pacientky. Na druhou stranu pacientky s TNBC, které nedosáhnou pCR, mají významně horší prognózu než non-TNBC se stejnou odpovědí k neoadjuvanci. Chemoterapeutických režimů byla vyzkoušena celá řada, standardní jsou režimy obsahující antracykliny s taxany sekvenčně nebo konkomitantně, jak v neoadjuvantním, tak v adjuvantním podání (např. TAC, AC-T).

Při recidivě onemocnění TNBC, ať už lokální, nebo metastatickém onemocnění, je další volba terapie velmi svízelná, protože dosud neexistuje žádný prediktivní faktor. Důkazy z preklinických i klinických studií ukazují, že tumory s defektem BRCA1 nejsou schopny oprav dvojitých zlomů DNA (kterou způsobují například platinové deriváty). Protože je známa asociace mezi TNBC a BRCA1, předpokládá se, že i TNBC budou mít tyto vlastnosti a tak se v této indikaci doporučuje podávání cisplatiny v monoterapii jednou za tři týdny v dávce 75 mg/m2. Pro nedostatek validních dat však není možné doporučit tento režim do rutinní adjuvantní nebo neoadjuvantní léčby TNBC.

Cílená léčba

Dosud neznáme žádný specifický receptor pro TNBC, a tak jsou zkoušeny různé látky cíleně proti EGFR, antiangiogenní látky, multiinhibitory tyrosinkinázy a inhibitory poly (ADP-ribosa) polymerázy (PARP inhibitory).

EGFR exprese je pozorována asi u 60 % TNBC. Přesto studie s cetuximabem – inhibitorem EGFR – neprokázaly markantní zlepšení osudu pacientek. PARP jsou nukleární enzymy, které hrají klíčovou úlohu v proliferaci buněk a opravě DNA. Při jejich inhibici není buňka schopna opravit poškozenou DNA a dochází k jejímu úmrtí.

PARP inhibitory (např. olaparib, iniparib). Studie fáze II s iniparibem vykázala příznivé výsledky (celkové přežití prodlouženo ze 7,7 měsíce při samotné chemoterapii na 12,3 měsíce v rameni s iniparibem), tyto výsledky však nebyly potvrzeny ve studii fáze III, jejíž podrobné výsledky dosud nebyly zveřejněny. Podle mechanismu účinku lze předpokládat, že PARP inhibitory budou účinné zejména u nosiček BRCA1 mutace, kde je primárně snížena schopnost reparace poškozené DNA.

Pacientky s TNBC vykazují rovněž zvýšenou hladinu VEGF (vascular endotelial growth factor), což je spojeno se snížením DFS (disease free survival) a PFS (progression free survival). Rozumnou strategií se tak zdá zavedení cílené léčby proti VEGF, jako je monoklonální protilátka bevacizumab. Studie s bevacizumabem a paclitaxelem vykázala zlepšení PFS a stala se registrační studií pro relabující a/ nebo metastatické onemocnění, včetně TNBC, u kterého bylo dosaženo významného zlepšení PFS (poměr rizik – HR = 0,49). Metaanalýza tří velkých studií fáze III pak prokazuje prodloužení přežití nemocných s TNBC předléčených taxany v adjuvanci při přidání bevacizumabu k taxanu (15,0 versus 25,6 měsíce). Další studie probíhají např. se sunitinibem nebo dasatinibem.

Kazuistika

Účinnost bevacizumabu u TNBC dokládá i kazuistika z našeho pracoviště. 72letá pacientka přišla do mamární poradny po předchozím osmiletém léčení nádoru v pravém prsu u léčitele, kdy užívala Iscador a extrakt z hlívy ústřičné, v březnu 2007 však pro výraznou exulceraci pravého prsu již vyhledala lékaře. PS podle WHO 1, anamnesticky bez pozoruhodností, kuřačka, s výraznými varixy dolních končetin.

Při vyšetření v březnu 2007 byl pravý prs v horních kvadrantech zcela spotřebován exulcerovaným tumorem, v pravé axile paket uzlin, mamograf pravého prsu nebylo možné provést, vlevo byl bez patologie.

Provedli jsme stagingová vyšetření (ultrazvukové vyšetření jater a scintigrafie skeletu negativní, CT plic bez patologie a bez známek prorůstání tumoru do hrudní stěny), core biopsie pravého prsu prokázala invazivní duktální karcinom grade 1–2, exprese estrogenních i progesteronových receptorů negativní, mitotická aktivita Ki67 do 20 % a negativní exprese HER2. Onemocnění uzavřeno jako stadium cT4aN2M0 a pacientka zahájila neoadjuvantní chemoterapii v dubnu 2007.

Po 4 cyklech chemoterapie FAC s parciální odpovědí pacientka další chemoterapii odmítla, odmítla i operaci a radioterapii a léčila se nadále Iscadorem a extraktem z hlívy ústřičné. V listopadu 2007 došlo k progresi onemocnění s lymfedémem pravé horní končetiny a pacientka souhlasila s účastí ve studii a svou terapii ukončila. 29. 11. 2007 byla podána první terapie paclitaxel 175 mg/m2 á 3 týdny a bevacizumab 15 mg/kg hmotnosti á 3 týdny.

Pacientka byla bez známek hypertenze, užívala pouze Detralex pro varixy dolních končetin. Krevní obraz i biochemické vyšetření před i během terapie byly bez větších odchylek a nikdy nevyžadovaly změnu v dávkování paclitaxelu ani bevacizumabu.

9. 7. 2008 podán poslední cyklus paclitaxel + bevacizumab, došlo k regresi tumoru, nález poté shledán již operabilním a 4. 9. 2008 na chirurgii FNB provedena pravostranná ablace prsu s exenterací axily pro karcinom ypT4N2aM0.

Pacientka další chemoterapii odmítla, absolvovala pooperační radioterapii pravé stěny hrudní a regionálních lymfatik do dávky 50 Gy, vše ukončeno koncem roku 2008. Pacientka si stěžovala na neuropatické bolesti dolních končetin, jinak byla zcela bez obtíží.

Nadále byla bez známek recidivy onemocnění včetně normálních hladin markerů až do ledna 2010, kdy zjištěna recidiva v pravé axile (exulcerovaná uzlina), a v únoru 2010 jí byla radikálně odstraněna během reexenterace axily.

Histologicky byl nález identický jako v předchozím vyšetření, pouze HER2 +2, FISH vyšetření prokázalo amplifikaci, pacientka však další léčbu odmítla. Při poslední kontrole v únoru 2011 byla pacientka bez známek recidivy onemocnění. Je ve velmi dobrém stavu, těší se ze svých koníčků. Tato pacientka měla zcela jistě prospěch z léčby, navíc s výbornou tolerancí a nijak to nezhoršilo kvalitu jejího života, což je u paliativní terapie důležitou hodnotou.

Shrnutí

Pacientky s TNBC mají zvýšené riziko úmrtí (HR 3,2; p < 0,0001) a vzdálené metastázy (HR 2,6; p < 0,0001) ve srovnání s pacientkami s non-TNBC. Triple negativní karcinom prsu je zpravidla chemosenzitivní onemocnění. Pacientky s TNBC, které po neadjuvantní chemoterapii mají kompletní patologickou remisi, mají srovnatelnou prognózu s těmi, které mají non-TNBC. V případě recidivy jsou však léčebné možnosti velmi omezené. Dosud nejlepších výsledků bylo dosaženo kombinací taxan + bevacizumab, tato kombinace by měla být zvažována u všech nemocných s metastatickým TNBC.

Související články

Kazuistika léčby 44-letá nemocné s karcinomem prsu v diseminovaném stádiu byla představena na BOD 2011.