Význam monitorace nežádoucích účinků bevacizumabu v paliativní léčbě karcinomu prsu

Tato kazuistika byla představena na BOD 2011.

Úvod

Biologická terapie se již etablovala v paliativní léčbě metastatického kolorektálního karcinomu. Pacienti léčeni bevacizumabem získali v rámci první linie léčby prodloužení doby do progrese i prodloužení celkového přežití za cenu minimálních nežádoucích účinků. V případě metastatického karcinomu prsu bevacizumab prokázal prodloužení doby do progrese, ale neovlivnil v rámci první linie léčby celkové přežití.

Základem paliativní léčby je však kontrola symptomů a prodloužení bezpříznakového období.

1. kazuistika

Pacientka si v lednu 2006 sama nahmatala tumor pravého prsu velikosti asi 4 cm. Praktickým lékařem byla odeslána na mamografické vyšetření, kde byla popsána v ZHK pravého prsu tumorózní léze velikosti 6,5 cm podezřelá z malignity, na ultrazvuku byla kromě TU léze popsána i patologie v oblasti pravé axily. Tru-cut biopsií byla potvrzena malignita. Jednalo se o lokálně pokročilý nález pravého prsu s klinickou klasifikací T3N2M0, v histologii byl popsán triple negativní nádor s extrémně vysokou proliferační aktivitou – Ki 67 95%, popsána byla i lymfangioinvaze.

Vzhledem k nepoměru velikosti prsu a velikosti nádoru, fenotypu nádoru a III. klinickému stadiu byla indikována neoadjuvantní chemoterapie na bazi antracyklinů a taxanů – 4× AC, následně 4× docetaxel s klinickým efektem parciální regrese především primárního tumoru. Po 6 měsících chemoterapie byla v 8/2006 indikována radikální modifikovaná mastektomie (pro trvající nepoměr velikosti prsu a velikosti tumoru). Definitivní histologie potvrdila genotyp nádoru popsaný z tru-cut biopsie- invazivní duktální karcinom, triple negativní, stále s vysokou proliferační aktivitou – Ki 67 86%, s lymfangioinvazí. Po operaci byla indikována adjuvantní radioterapie na oblast hrudní stěny + regionálních lymfatických uzlin. Adjuvantní terapie byla ukončena v 11/2006. Dále byla pacientka pravidelně sledována v 3-měsíčních intervalech.

Při pravidelné kontrole v 10/2007 byly popsány na UZ jater vícečetné metastázy, na PET vyšetření kromě jaterních metastáz popsány ještě metastázy v oblasti pravého podklíčku bez korelátu na UZ. Poprvé i elevována hodnota Ca 15-3, pacientka byla klinicky symptomatická. Byla indikována paliativní chemoterapie I. linie – kombinace paclitaxel, bevacizumab ve standardním dávkování v rámci probíhající klinické studie ATHENA. Po třech cyklech dle přešetření došlo k parciální odpovědi, tato potvrzena i po šesti cyklech chemoterapie. V dubnu 2008 – po osmi cyklech paliativní kombinované chemobioterapie byla chemoterapie ukončena pro narůstající projevy periferní polyneuropatie a dále jsme pokračovaly monoterapií bevacizumabem v 3-týdenním cyklu v dávce 15 mg/kg.V tomtéž období opakovaně naměřeny hypertenzní hodnoty TK, po 14-denním selfmonitoringu TK zahájena terapie amlodipinem. Při dávce 10 mg denně normalizace krevního tlaku. Po třech měsících monoterapie bevacizumabem nález bílkoviny v moči 1+, bevacizumab byl podán, při další ambulantní kontrole za 21 dní již nález bílkoviny v moči 2+, kvantitativně zjištěna proteinurie 2,4 g/24 hod, proto terapie přerušena. Po dvou měsících došlo k úpravě na 240 mg/24 hod. Vzhledem k tomuto nálezu bevacizumab znovu nasazen.

Následně léčba ukončena ve 12/2008, po 2 měsících, pro progresi onemocnění. Na CT popsána velikostní i početní progrese jaterních metastáz. Dále pacientka léčena II. linií pro metastatické onemocnění kombinací XENA, po první sérii stav komplikován neurologickou symptomatologií a nálezem mnohočetných mozkových metastáz. Provedena paliativní radioterapie s efektem progrese, pacientka umírá ve 3/2009, 17 měsíců od diagnostikované recidivy onemocnění.

2. kazuistika

57-letá pacientka, hypertonička, anamnesticky po IM, sledována od r. 1996 pro benigní mastopatii, opakovaně histologicky verifikována s benigním výsledkem, naposledy 6/2005.

V 3/2006 přichází do MOU klinicky s nálezem TU rezistence na rozhraní ZKK vpravo 30×20 mm. Na základě zobrazovacích metod (MG a UZ) doplněna i MR, kde nález tumoru 60×20×20mm. V květnu stejného roku provedena radikální modifikovaná ME s dissekcí axilly, definitivní histologie potvrdila G3 invazivní duktální karcinom mammy s komedonovým DCIS s lymfangioinvazí pT2N1aM0, SR pozitivní, Her2neu FISH negat., Ki67 32%. Indikována adjuvantní chemoterapie FEC 75, pro symptomatický pokles EFLK(62%... 54%) poslední 2 cykly aplikovány režimem CMF a adjuvantní radioterapie byla aplikována pouze na svodnou lymfatickou oblast( LD 25×2Gy do 12/2006). Poté pacientka léčena adjuvantní hormonoterapií.

Od 12/2009 chrapot, váhový úbytek, kachexie, nárust dušnosti- NYHA3, došetřována cestou PL. V 2/2010 CT plic v MOU – meta mediastina, meta plic, karcinomatosní lymfangoitida, technicky nemožné ověřit histologii transthorakální biopsií. BSK nevýtěžná, elevace TM. V únoru zahájena paliativní chemoterapie režimem paclitaxel/gemcitabin, pro intoleranci kombinace dále paclitaxel v monoterapii, po 2 měsících, přidán do kombinace bevacizumab.

Od 5/2010 pak pro neurotoxicitu G3 pacientka léčena pouze monoterapií bevacizumabem. Léčba s klinickým efektem ústupu dušnosti, vymizení chrapotu. Po celou dobu medikace bevacizumabem pacientka bez nežádoucích účinků se stabilizovanou hypertenzí na zavedené dvojkombinaci. Dle CT v květnu regrese karcinomatosní lymfangoitidy, v červenci stabilizace. Při dalším přešetření v 10/2010 dochází dle CT k progresi onemocnění, klinicky bez progrese symptomatologie. Při následujícím kontrolním interním vyšetření nález poklesu EFLK na 40 %. Klinicky pacientka zcela asymptomatická. Při dlouhodobě zavedené terapii ACI , betablokátorem a statiny vzestup EF LK na 54 % a pacientka dosud léčena druhou linií paliativní chemoterapie režimem gemcitabin/carboplatina s efektem stabilizace.

Závěr

V průběhu terapie s bevacizumabem se vyskytly vedlejší účinky – hypertenze, proteinurie a asymptomatický pokles EF LK. Všechny vedlejší účinky byly řešitelné, hypertenze nasazením hypotenziv, proteinurie si vyžádala přerušení medikace na dva měsíce, při normalizaci močového nálezu bylo možno v terapii pokračovat. Kardiální insuficience byla řešena farmakologicky, při kontrolním echokardiografickém vyšetření s časovým odstupem tří měsíců došlo k vzestupu EF LK na 51 %. Všechny druhy toxicity byly reversibilní, klinicky asymptomatické. Důležitým faktorem byla aktivní monitorace toxicity v průběhu terapie, a tím diagnostika nežádoucích účinků ještě v klinicky asymptomatickém stavu. Včasným řešením toxicity nedošlo v rámci paliativní léčby k zhoršení kvality života pacientek.

Související články

Kazuistika léčby 44-letá nemocné s karcinomem prsu v diseminovaném stádiu byla představena na BOD 2011.

Významnou skutečností zjištěnou ve studii AVADO je, že nebyl potvrzen zrychlený nádorový růst po vysazení anti-VEGF léčby, jak se zdálo z preklinických testů. PFS bylo i v takovém případě delší a počty metastatických lézí v době progrese nižší než v rameni s placebem.