Anti-angiogeneze v praxi - video

Krátký film v anglickém jazyce vám přibližuje angiogenezi a mechanismus účinku protilátky proti VEGF - Avastin (bevacizumab).

Růst zhoubného nádoru je podmíněn plynulým přísunem kyslíku a živin. Nádoru většímu než 1–2 mm (106-7buněk) jejich prostá difuze k výživě nestačí a buňky pod vlivem hypoxie produkují řadu působců, především VEGF (vaskulární endoteliální faktor).

VEGF se váže na receptory na povrchu normálních endotelových buněk a spouští děje vedoucí k jejich proliferaci. Výsledkem je novotvorba cév v nádoru a jeho vaskularizace, růst nádoru a jeho metastazování.

Protilátka proti VEGF, Avastin (bevacizumab), se naváže na VEGF a zabrání jeho vazbě na receptory. Takto navozená inhibice angiogeneze Avastinem a jeho dlouhodobé podávání vede k regresi nádorového cévního řečiště, k normalizaci přežívajících nádorových cév a inhibici obnovení a růstu cév nových. Tím je zabezpečena kontrola růstu nádoru a jeho metastazování. Pro optimální využití léčebného potenciálu Avastinu je nutno lék podávat v kombinaci s chemoterapií a pokračovat až do progrese léčeného nádoru.

Video

Textový přepis

Tip: Kliknutím na místo v textu, přetočíte přehrávané video.

Jakmile nádor dosáhne velikosti jednoho až dvou milimetrů, jeho potřeby kyslíku a zásobení živinami přerostou možnosti prosté difuze. Nedostatek živin vede k přepnutí na angiogenezu, tedy novotvorbu cév. Tato změna je klíčovým okamžikem v rozvoji nádoru, neboť mu zabezpečí přívod krve nejen k jeho přežití, ale také k dalšímu růstu. Vznikající cévní síť podporuje nádorový růst a otvírá cesty pro metastazování nádoru. Klíčovým zprostředkovatelem vývoje cévní sítě je růstový faktor cévního endotelu, známe ho pod anglickou zkratkou VEGF. Bylo zjištěno, že jakmile se VEGF naváže na receptory na povrchu endoteliálních buněk, spustí se důležité děje uvnitř buňky. Jejich důsledkem je přežívání nádorových cév, vzestup jejich propustnosti a podnícení růstu nových nádorových cév. VEGF je proto atraktivním cílem léčebného zásahu. VEGF je účinným stimulátorem růstu nových nádorových cév a je schopný navodit jejich pučení během jediného dne. Nově vzniklé cévy zabezpečují zvýšený přísun kyslíku a živin, nezbytných pro nádorový růst. VEGF také způsobuje strukturální odlišnosti nádorové cévní sítě od fyziologického stavu. Endotelové buňky nádorových cév mají mnoho otvorů a je mezi nimi mnoho mezer. Tyto zvláštnosti podporují únik plazmatických bílkovin a následný vznik vysokého tlaku v nádoru, který zabraňuje přístupu léků. V současné době je vyvíjeno mnoho léčivých přípravků cílených na signální cesty VEGF. Prvním lékem uvedeným do klinické praxe je Avastin, humanizovaná monoklonální protilátka proti VEGF. Mezi hlavní účinky Avastinu patří regrese stávajících cév a zamezení jejich novému a opakujícímu se růstu. Předpokládá se, že tyto účinky nastávají velmi brzy a přetrvávají během celé léčby. Vaskulární regrese je tedy jedním z nejrychleji se projevujících účinků Avastinu. Přerušení účinku VEGF vede k rychlému úbytků malých, méně zralých cév. Předpokládá se, že tento účinek Avastinu je univerzální a přispívá ke zvýšení četnosti odpovědí nádorů nezávisle na použití různých jiných léčebných režimů. Preklinické modely napovídají, že regresi cév předchází snížení průtoku krve cévou. Dříve než cévy definitivně zaniknou, mohou přetrvávat krátkou dobu bez toho, aniž by v nich proudila krev. Po zániku cév zůstávají zachovány zbytky jejich bazálních membrán, které zanechávají stopy v místech původních pletení. V časné fázi léčby mnoho cév zaniká, ale Avastin ovlivňuje i ty zbývající. Otvory v endotelových buňkách mizí a jednotlivé buňky naléhají těsně na sebe, čímž se uzavírají mezibuněčné mezery. To vše snižuje propustnost cév a tlak v nádorové tkáni. Pro dosažení co největšího klinického účinku léčby je vhodné Avastin kombinovat s chemoterapií. Snížením tlaku vně cévního řečiště se totiž zlepší přísun chemoterapie do nádoru. Dlouhodobé podávání Avastinu zabraňuje tvorbě nových cév, nezbytných pro další růst nádoru. Po dosažení regrese a normalizace nádorového cévního řečiště brání další podávání Avastinu vzniku nových cév nezbytných pro další růst nádoru. Význam dlouhodobé blokády VEGF ukazuje toto srovnání. Bez léčby cílené proti VEGF roste cévní nádorová síť bez omezení. Zatímco při pokračující léčbě zacílené na VEGF je tvorba nových cév neustále potlačována. Ukončení léčby Avastinem tedy vede k rychlému opětovnému obnovení růstu nádorových cév, které vyrůstají obzvláště snadno podél stop bazálních membrán, jež zanechaly dříve zaniklé cévy. Blokáda růstu nových cév při pokračující léčbě Avastinem brání opětovnému růstu nádoru, a tím jej udržuje pod kontrolou. Výsledkem je oddálení progrese onemocnění a prodloužení života. Pokračující výzkum se i nadále soustředí na komplexní účinky Avastinu na nádorové cévy. Za prvé na regresi stávajících cév. Za druhé na normalizaci přežívajících cév. A za třetí na potlačení růstu cév nových. Léčba Avastinem vede k prodloužení života nemocných s mnoha typy zhoubných nádorů. Avastin se tak stal nezbytnou součástí protinádorové léčby. Pokračující inovativní výzkum společnosti Roche přináší milionům onkologicky nemocných novou naději.

Podcast

Přehrajte si zvukovou stopu videa:

Chcete-li vědět více o mechanismu účinku přípravku Avastin, podívejte se na články zařazené níže na stránce.

Související články

Růstový faktor cévního endotelu (VEGF) hraje významnou úlohu v celé řadě onemocnění souvisejících s tvorbou cévní sítě. Funkce VEGF byla v posledních letech důkladně popsána právě u maligních nádorů. Patologická tvorba cévní sítě při rozvoji nádorového onemocnění - zprostředkovaná VEGF - pomáhá zhoubnému nádoru v jeho růstu a metastazování. Selektivní a trvalá blokáda VEGF bevacizumabem (Avastin) zasahuje kruciálně do těchto dějů a způsobuje regresi nádorové sítě, normalizaci její struktury a inhibici růstu cév nových či obnovu již zaniklých větví. Důsledkem je lepší průnik chemoterapie do nádoru, omezení růstu nádoru i jeho šíření dále do organismu.

Úvodní přednášku na satelitním sympóziu s názvem Transforming the treatment landscape: angiogenesis inhibition in cancer, konaném v rámci 35. kongresu ESMO v Miláně, přednesl Martin Gore.

Selektivní a přesná inhibice VEGF bevacizumabem dovolí větší přesnost zásahu, než jiné způsoby ovlivnění signální cesty VEGF a tím zabraňuje vzniku nechtěných účinků cestou nezprostředkovanou pouze VEGF.