Produktová monografie k přípravku Avastin (bevacizumab) v léčbě karcinomu prsu

Produktová monografie k přípravku Avastin v léčbě karcinomu prsu popisuje mechanismus účinku, uvádí výsledky hlavních studií v léčbě karcinomu prsu a shrnuje bezpečnost užití přípravku Avastin.

Index

Mechanismus účinku Avastinu

Přehled

  • Růstový faktor cévního endotelu (vascular endothelial growth factor - VEGF) je hlavním mediátorem nádorové angiogeneze
  • Avastin je humanizovaná monoklonální protilátka, která inhibuje VEGF a tak brání aktivaci receptorů VEGF, což má anti-angiogenní účinek

  • Avastin má tři klíčové účinky:
    • regrese existující nádorové cévní sítě
    • normalizace zbývajících nádorových cév
    • inhibice růstu cév nových a obnovení cév zaniklých
  • Pokračující léčba Avastinem zajišťuje prodlouženou kontrolu nádoru, protože brání vzniku nových cév a/nebo obnovenému růstu cév podél zbytků bazálních membrán zaniklých cév.

Nádorová angiogeneze

  • Růst a přežití solidních nádorů je závislý na existenci rozsáhlé sítě krevních cév.1
  • Schopnost nádoru metastazovat je významně podmíněna vznikem vlastního cévního zásobení.2
    • Aby nádory o průměru větším než 2 mm mohly dále růst, musí si zajistit přístup k cévám a vytvořit si vlastní cévní síť.3
  • Vzniku nové cévní sítě předchází proces označovaný jako angiogenní přepnutí, při kterém vzniká nerovnováha mezi pro-angiogenními a anti-angiogenními faktory ve prospěch faktorů pro-angiogenních.3
  • Výsledkem této nerovnováhy je vznik nádorových cév, které jsou abnormální, jak strukturou, tak funkcí.3,4

VEGF – hlavní mediátor nádorové angiogeneze

  • VEGF je ústředním aktivátorem angiogenního přepnutí, protože zprostředkovává vlivy okolního prostředí (hypoxie, pH), řady dalších růstových faktorů a genů zapojených do procesu tumorigeneze.2,5,6
  • Zvýšený vznik VEGF je podporován jak nádorem, tak jeho okolím, včetně:
    • hypoxie, uvolněných cytokinů, mechanického stresu a zvýšené aktivity onkogenů.4,7

VEGF má v nádorové angiogenezi více rolí

  • VEGF podporuje růst nádoru, jeho vlivem vzniká strukturálně chaotická a funkčně abnormální nádorová cévní síť.3,4,6
  • VEGF zvyšuje propustnost nádorových cév, což vede ke zvýšení tlaku v mezibuněčném prostoru6,9,10
    • zvýšení tlaku může bránit prostupu kyslíku a léků
    • hypoxie dále stimuluje produkci VEGF
  • VEGF chrání nezralé cévní buňky před apoptózou11-13
    • je nezbytný pro přežití mikroskopických nádorových cév

VEGF je ideálním cílem protinádorové léčby

  • K účinkům, které činí z VEGF ideální cíl, patří:
    • podpora přežití nádorových cév nezbytných pro nádor
    • zvýšení tlaku v mezibuněčném prostoru a tak znesnadnění prostupu protinádorových léků
    • stimulace růstu nových cév nutných pro růst a metastazování nádoru
    • minimální nežádoucí účinky u zdravých dospělých
  • Řada klinických studií prokázala, že blokáda VEGF inhibuje angiogenezi a má další vlivy na nádorové cévy, což vede k inhibici růstu nádoru.14-25

Avastin je monoklonální protilátka z 93 % lidského a ze 7 % myšího původu, která se váže na VEGF a tak brání uplatnění jeho biologické účinnosti. Na základě dat z velkých dobře provedených studií byl v EU registrován Avastin k léčbě metastatického kolorektálního karcinomu, nedlaždicobuněčného nemalobuněčného plicního karcinomu (v první linii), karcinomu ledviny (v první linii) a metastatického karcinomu prsu (v první linii).

Regrese nádorové cévní sítě

  • Při léčbě Avastinem byl pozorován úbytek cév.25-28
  • Významné účinky na mikroskopickou nádorovou cévní síť byly zaznamenány již během 24 hodin od zahájení inhibice VEGF.26
  • Na myším modelu došlo po sedmi dnech inhibice VEGF k poklesu hustoty cévní sítě až o 80 %.27
  • U nemocných s karcinomem konečníku vedla jediná infuze Avastinu k poklesu hustoty cévní sítě o 29 až 50 % (p<0,05).28
  • Léčebným důsledkem regrese některých nádorových cév je:14-25
    • konsistentní a významné zvýšení četnosti odpovědí na léčbu v řadě indikací při léčbě různými režimy,
    • zvýšení četnosti odpovědí při léčbě Avastinem v kombinaci s chemoterapií bylo zaznamenáno mimo jiné u metastatického karcinomu prsu, metastatického karcinomu tlustého střeva a konečníku, nemalobuněčného plicního karcinomu a karcinomu ledviny,
    • klinicky významná aktivita Avastinu v monoterapii byla pozorována u karcinomu ledviny, karcinomu vaječníků a glioblastomu.

Normalizace zbývajících nádorových cév

  • Léčba Avastinem vede u zbývajících nádorových cév k úpravě cévních abnormalit.
  • Zbývající cévy jsou méně dilatované, křivolaké a propustné.4,26,29
  • Zbývající cévní síť má méně mezibuněčných mezer, méně cévních pupenů, pericyty těsněji přiléhají a uspořádání je pravidelnější.26
  • Léčba Avastinem vede ke snížení tlaku v mezibuněčném prostoru o více než 70 % (p<0,05)28,30 a zvyšuje tlak kyslíku o 46 % (p<0,05).30
  • Léčebným důsledkem normalizace zbývajících cév je:
    • Avastin je možno účinně kombinovat s dalšími protinádorovými léky30
    • Avastin zvyšuje prostupnost protinádorových léků do nádoru31

Inhibice růstu cév nových a obnovení cév zaniklých

  • Avastin brání vzniku nových nádorových cév, v důsledku toho může být omezena schopnost nádoru metastazovat.32
  • Vysazení léčby blokující VEGF vede k obnovení růstu cév:
    • po vysazení léčby blokující VEGF byl pozorován obnovený růst cév,27,33,34
    • na modelu se štítnou žlázou se hustota cév obnovila do stavu před léčbou během 14 dní od ukončení léčby,33
    • pokud nepokračuje inhibice VEGF, usnadňují přetrvávající zbytky bazálních membrán obnovu zaniklých cév.34
  • K zabránění vzniku nových cév a obnovenému růstu zaniklých cév, které nádor potřebuje k dalšímu růstu a metastazování, může být proto nezbytná pokračují inhibice VEGF.
  • Léčebným důsledkem inhibice růstu cév nových a obnovení cév zaniklých je:
    • prodloužené přežití a oddálení progrese nádoru
    • dlouhodobá stabilizace nemoci prolongovanou inhibicí růstu nádoru.

Přehled: účinnost v první linii léčby metastatického karcinomu prsu

Studie E2100

E2100 byla multicentrická randomizovaná otevřená kontrolovaná studie fáze III hodnotící účinnost a bezpečnost Avastinu podaného v kombinaci s paklitaxelem ve srovnání s paklitaxelem samotným u nemocných s lokálně rekurentním nebo metastatickým karcinomem prsu, které dosud nebyly léčeny chemoterapií pro metastatické onemocnění.

Východiska

Paklitaxel je registrován a široce používán k léčbě karcinomu prsu, a to jak v adjuvantním podání, tak u pokročilého onemocnění. Nemocné paklitaxel dobře snášejí, jeho profil toxicity se liší od profilu Avastinu. Zejména týdenní režim paklitaxelu je pokládán za účinnější a lépe snášenou alternativu k třítýdennímu režimu.35,36 V preklinickém modelu měla kombinace paklitaxelu s Avastinem synergní účinek.

Souhrn dat o účinnosti37-39

Ve studii E2100 přidání Avastinu (v dávce 10 mg/kg každé 2 týdny) k paklitaxelu v první linii léčby nemocných s metastatickým karcinomem prsu:

  • Více než zdvojnásobilo pravděpodobnost přežití bez progrese, a to jak při hodnocení řešiteli (poměr rizik [HR]=0,42, střední přežití bez progrese [PFS] 5,8 vs 11,4 měsíce, p<0,0001), tak při nezávislém hodnocení (HR=0,42, medián PFS 5,8 vs 11,3 měsíce, p<0,0001).
  • Vedlo ke klinicky významnému prodloužení přežití bez progrese ve všech předem definovaných podskupinách nemocných.
  • Vedlo k významnému zvýšení četnosti odpovědí dle hodnocení řešiteli (48 % vs 23 %, p<0,0001) i dle nezávislého hodnocení (50 % vs 22 %, p<0,0001)
    • je významné, že prodloužené přežití bez progrese a zvýšená četnost odpovědí byly potvrzeny nezávislým zaslepeným hodnocením.
  • Vedlo, dle exploratorní analýzy, k významnému zvýšení četnosti jednoletého přežití (81,4 % vs 74,0 %, p=0,017). Byl zaznamenán rovněž trend k prodloužení celkového přežití v rameni s Avastinem a paklitaxelem (střední doba přežití 26,5 vs 24,8 měsíce, p=0,137).
  • Vedlo k vyšším hodnotám skóre kvality života než při léčbě samotným paklitaxelem.

Souhrn dat o bezpečnosti40

Kombinace Avastinu s paklitaxelem byla celkové dobře snášena, jak se očekávalo na základě známých dat o toxicitě jednotlivých léků při samostatném podání.

  • Incidence zvlášť sledovaných příhody při léčbě Avastinem odpovídala datům z předchozích studií.

Závěry

Avastin je účinný v první linii léčby metastatického karcinomu prsu. Jak se přepokládalo na základě známého mechanismu účinku je Avastin zvláště cenný pro časnou fázi léčby.

Studie AVADO

AVADO byla multicentrická randomizovaná otevřená kontrolovaná studie fáze III hodnotící účinnost a bezpečnost dvou různých dávek Avastinu v kombinaci s docetaxelem při porovnání se samotným docetaxelem u nemocných s lokálně rekurentním nebo metastatickým HER2-negativním karcinomem prsu, které dosud nebyly léčeny chemoterapií pro metastatické onemocnění.

Východiska

Studie E2100 prokázala, že Avastin v kombinaci s paklitaxelem u nemocných s lokálně rekurentním nebo metastatickým karcinomem prsu vedl k prodloužení přežití bez progrese ve srovnání se samotným paklitaxelem.24,37 Docetaxel je dalším taxanem široce užívaným jak v adjuvantní léčbě, tak v léčbě metastatického onemocnění. V preklinickém modelu měla kombinace docetaxelu s Avastinem synergní účinek.

Souhrn dat o účinnosti25

Ve studii AVADO přidání Avastinu (v dávce 7,5 mg/kg nebo 15 mg/kg každé 3 týdny) k docetaxelu v první linii léčby nemocných s lokálně rekurentním nebo metastatickým HER2-negativním karcinomem prsu:

  • Potvrdilo klinický benefit vyplývající z přidání Avastinu k taxanům v první linii léčby nemocných s lokálně rekurentním nebo metastatickým karcinomem prsu.
  • Vedlo, dle stratifikované analýzy s cenzurou nemocných, které zahájily léčbu mimo protokol před stanovením progrese, k významnému prodloužení přežití bez progrese ve srovnání s docetaxelem a placebem (poměr rizik [HR]=0,69, p=0,0035 v rameni s dávkou 7,5 mg/kg a HR=0,61, p=0,0001 v rameni s dávkou 15 mg/kg).
  • Vedlo ke smysluplnému prodloužení přežití bez progrese ve všech předem definovaných podskupinách nemocných.
  • Vedlo k významnému zvýšení četnosti odpovědí ve srovnání s docetaxelem plus placebem (44 % v rameni s placebem vs 55 %, p=0,0295 v rameni s dávkou 7,5 mg/kg a 63 %, p=0,0001 v rameni s dávkou 15 mg/kg).
  • Vedlo ke zvýšení četnosti jednoletého přežití ze 73 % v rameni s placebem na 78 % (při dávce 7,5 mg/kg), respektive na 83 % (při dávce 15 mg/kg).
  • Vedlo k vyššímu skóre kvality života než v rameni s docetaxelem a placebem.
  • Vedlo při dávce 15 mg/kg ke konsistentně vyšší účinnosti než při dávce 7,5 mg/kg, a to bez významného vlivu na profil bezpečnosti.
  • Potvrdilo, že pro léčbu karcinomu prsu je standardní dávkou Avastinu 10 mg/kg každé 2 týdny nebo 15 mg/kg každé 3 týdny.

Souhrn dat o bezpečnosti25

Kombinace Avastinu s docetaxelem byla celkově dobře snášena bez neočekávané toxicity.

  • Přidání Avastinu nemělo významný vliv na profil bezpečnosti docetaxelu.

Závěry

Studie AVADO přináší důkazy o klinickém benefitu při léčbě nemocných s lokálně rekurentním nebo metastatickým karcinomem prsu kombinací Avastin + docetaxel v první linii. Potvrzuje tímto klinický benefit při přidání Avastinu k taxanům, který byl pozorovaný již ve studii E2100 a rozšiřuje tak léčebný arzenál. Při výběru taxanu do kombinace bude možno zohlednit potřeby nemocné při zvážení účinnosti a bezpečnosti každé z možných kombinací.

Studie E2100 – Avastin a paklitaxel v první linii léčby metastatického karcinomu prsu

Hlavní kritéria pro zařazení:24

  • Bez předchozí chemoterapie pro metastatický karcinom prsu.
  • Adjuvantní/neoadjuvantní léčba byla povolena; při užití režimu s taxanem musela být ukončena nejméně 12 měsíců před registrací do studie.
  • Vyřazeny byly nemocné s průkazem metastáz v centrálním nervovém systému, nekontrolovanou hypertenzí nebo významnou proteinurií (>500 mg/dl/24 hodin).
  • Nemocné s HER2-pozitivním nádorem bylo možno zařadit v případě, že již byly léčeny Herceptinem nebo léčba Herceptinem pro ně nebyla vhodná.

Primárním cílem studie bylo zhodnocení doby přežití bez progrese a zlepšení přežití bez progrese o 33 %. Přežití bez progrese bylo považováno za nejvhodnější parametr ke zhodnocení účinnosti, protože jiné parametry by mohly být ovlivněny následnou léčbou v dalších liniích.
Druhotným cílem bylo zhodnocení celkového přežití, četnosti odpovědí, bezpečnosti a kvality života.

Populace nemocných37

Ve studii bylo zařazeno celkem 354 nemocných do ramene s paklitaxelem a 368 do ramene s Avastinem plus paklitaxelem, účinnost byla hodnocena v celkové („intent-to-treat“) populaci 722 nemocných. Bezpečnost byla hodnocena u 348 z 363 nemocných, které ve studii dostaly alespoň jednu dávku léku.
Léčebná ramena byla dobře vyvážena s ohledem na hlavní prognostické faktory

Vliv Avastinu na přežití bez progrese37

Protože se jednalo o otevřenou studii, vyžádal si Americký úřad pro potraviny a léky (FDS) vyčištění dat a nezávislé hodnocení snímků. Tato data jsou uvedena na obrázku 3 a byla přidána do souhrnu údajů o přípravku.

  • Přidání Avastinu k paklitaxelu zdvojnásobilo pravděpodobnost přežití bez progrese, což je jak statisticky, tak klinicky významné zlepšení.
  • Poměr rizik (HR) při léčbě Avastinem plus paklitaxelem ve vztahu k léčbě samotným paklitaxelem byl při hodnocení řešiteli 0,42 (95% interval spolehlivosti 0,35–0,52), což odpovídá snížení rizika úmrtí či progrese o 58 %. Výsledek byl potvrzen nezávislým hodnocením s poměrem rizik 0,48 (95% interval spolehlivosti 0,39–0,61).
  • Střední přežití bez progrese bylo prodlouženo z 5,8 měsíce v rameni se samotným paklitaxelem na 11,4 měsíce v rameni s Avastinem plus paklitaxelem. Toto prodloužení bylo potvrzeno při nezávislém hodnocení.
  • Snížení rizika progrese či úmrtí bylo zaznamenáno rovněž ve všech klinicky významných podskupinách nemocných. Výsledky hodnocení podskupin byly konsistentní s celkovým výsledkem a byly rovněž potvrzeny nezávislým hodnocením i aktualizovaným hodnocením řešiteli.

  • Smysluplné prodloužení přežití bez progrese bylo zaznamenáno ve všech podskupinách předem definovaných dle vstupních faktorů.
  • Avastin plus paklitaxel vykazují konsistentní benefit delšího přežití bez progrese, a to i u nemocných s:
    • intervalem bez nemoci kratším než 24 měsíců (střední přežití bez progrese 4,9 měsíce v rameni s paklitaxelem vs 10,6 měsíce v rameni s Avastinem plus paklitaxelem)
    • „triple-negativními“ nádory (ER-negativní, PR-negativní, HER2-negativní) – (střední přežití bez progrese 5,3 vs 10,6 měsíce).

  • Smysluplného prodloužení přežití bez progrese bylo dosaženo nezávisle na předchozí léčbě (střední přežití bez progrese při léčbě Avastinem plus paklitaxelem versus paklitaxelem):
    • předchozí adjuvantní léčba hormonální (12,4 vs 6,1 měsíce) antracykliny (12,8 vs 6,0 měsíce) taxany (13,1 vs 5,8 měsíce)
    • předchozí léčba metastatického onemocnění hormonální (11,9 vs 6,0 měsíce).

  • Přidání Avastinu více než zdvojnásobilo četnost odpovědí.
  • Četnost odpovědí v rameni s Avastinem plus paklitaxelem byla 48,0 % oproti 23,4 % v rameni s paklitaxelem samotným (P<0,0001). Výsledky hodnocení řešiteli byly potvrzeny při nezávislém hodnocení.

  • Léčba Avastinem vedla k numerickému zlepšení celkového přežití
    • následné linie léčby mohly rozmělnit benefit dosažený při léčbě první linie
    • data o léčbě v následných liniích nejsou známa, u nemocných v kontrolním rameni bylo možné použití Avastinu, který byl v době zveřejnění dat v USA již komerčně dostupný.
  • Přidání Avastinu k paklitaxelu vedlo ve srovnání se samotným paklitaxelem k významnému zvýšení četnosti jednoletého přežití (81,4 % vs 74,0 %; p=0,017)
    • jednoleté přežití je méně ovlivněno následnou léčbou včetně možné léčby Avastinem.

  • Kombinace Avastinu s paklitaxelem vedla k nižší redukci kvality života než samotný paklitaxel
    • po 17 a 33 týdnech léčby byla skóre kvality života významně lepší v rameni s Avastinem plus paklitaxelem než v rameni se samotným paklitaxelem
    • data o kvalitě života a zdvojnásobení střední doby přežití bez (11,4 vs 5,8 měsíce) dokládají vysoký benefit nemocných s metastatickým karcinomem prsu při léčbě Avastinem plus paklitaxelem.

K měření kvality života byla použita dvě hodnocení Funkční analýzy protinádorové léčby – prs: „trial outcome index specific for breast cancer“ (TOI-B) a „trial outcome total for breast cancor“ (TOT-B). TOI-B měří kvalitu života na podkladě fyzického zdraví a specifické kvality života při karcinomu prsu. TOT-B je součtem tří částí z dotazníku TOI-B, hodnocení emocionálního zdraví a sociálních a rodinných funkcí.
Při jiných metodách započítání chybějících dat byl pozorován menší rozdíl, ale skóre ve všech analýzách byla ve prospěch Avastinu.

Studie AVADO – Avastin a docetaxel v první linii léčby nemocných s metastatickým HER2-negativním karcinomem prsu

Ve studii bylo povoleno po progresi pokračování léčby Avastinem s jiným režimem chemoterapie, a to i v rameni s placebem. Hlavní kritéria pro zařazení:25,41

  • HER2-negativní inoperabilní lokálně rekurentní nebo metastatický karcinom prsu.
  • Bez předchozí chemoterapie pro lokálně rekurentní nebo metastatický karcinom prsu (předchozí neoadjuvantní a/nebo adjuvantní chemoterapie povolena, pokud od jejího ukončení uplynulo více než 6 měsíců [více než 12 měsíců v případě léčby taxany]).
  • Přiměřená hodnota ejekční frakce levé komory.
  • Bez metastáz v centrálním nervovém systému.

Primární cíl: zhodnocení doby přežití bez progrese; druhotné cíle: četnost odpovědí, trvání odpovědi, doba do selhání léčby, celkové přežití, bezpečnost, kvalita života.

Populace nemocných25

V období od března 2006 do dubna 2007 bylo ve 24 zemích do studie zařazeno celkem 736 nemocných. Randomizovány byly v poměru 1:1:1 do jednoho ze tří ramen: docetaxel plus Avastin v dávce 7,5 mg /kg nebo docetaxel plus Avastin v dávce 15 mg/kg nebo docetaxel plus placebo, vždy v třítýdenních cyklech. Docetaxel byl podáván maximálně 9 cyklů, Avastin nebo placebo do progrese nemoci nebo nepřijatelné toxicity. Všem nemocným byla nabídnuta léčba Avastinem ve druhé linii.
Do analýzy účinnosti byla zahrnuty všechny nemocné. Šest nemocných nedostalo léčbu ve studii a nebyly hodnoceny při analýze bezpečnosti. Léčebná ramena byla dobře vyvážena s ohledem na hlavní prognostické faktory.

  • Přidání Avastinu k docetaxelu významně prodloužilo přežití bez progrese ve srovnání s docetaxelem a placebem (HR=0,80, p=0,0450 při dávce 7,5 mg/kg a HR=0,67, p=0,0002 pro dávku 15 mg/kg).
  • Analýza přežití bez progrese v podskupinách je konsistentní s výsledkem pozorovaným u celkové populace – ve všech podskupinách je v ramenech s Avastinem redukováno riziko úmrtí nebo progrese ve srovnání s ramenem s placebem.

  • U všech podskupin nemocných dle předem specifikovaných faktorů bylo pozorováno smysluplné prodloužení přežití bez progrese nemoci.

  • Avastin + docetaxel vykázaly konsistentní benefit prodlouženého přežití bez progrese nezávisle na předchozí adjuvantní léčbě, včetně léčby taxany nebo antracykliny.
  • Avastin + docetaxel vykázaly konsistentní benefit prodlouženého přežití bez progrese nezávisle na charakteristikách nemocných či nemoci.42

V rameni s Avastinem v dávce 15 mg/kg byla četnost odpovědí významně vyšší ve srovnání s ramenem s placebem: (64,1 %, vs 46,4 % p=0,0003).43

  • Byla hodnocena též četnost jednoletého přežití, v rameni s placebem dosáhla 76 %, v rameni s Avastinem 7,5 mg/kg 81 % (p=0,198*) a v rameni s Avastinem 15 mg/kg 84 % (p=0,02*) (*exploratorní analýza).45

Cílem studie nebylo prokázat rozdíl mezi oběma rameny s Avastinem, při hodnocení jednotlivých parametrů je však patrný konsistentní trend k vyšší účinnosti Avastinu v dávce 15 mg/kg.

  • Kvalita života byla ve studii AVADO hodnocena stejným způsobem jako ve studii E2100.
  • Přidání Avastinu k docetaxelu vedlo ke zvýšení skóre kvality života ve srovnání s ramenem s docetaxelem plus placebem40
    • pokles skóre TOT-B ve srovnání se vstupním skóre byl ve všech hodnocených časových bodech numericky nižší v ramenech s Avastinem než v rameni s placebem.
    • tento rozdíl dosáhl statistické významnosti po 9 a 15 týdnech v rameni s Avastinem v dávce 7,5 mg/kg a po 15 a 33 týdnech v rameni s Avastinem v dávce 15 mg/kg.

Shrnutí bezpečnosti Avastinu

  • Avastinu v kombinaci s taxany je celkově dobře snášen, bez neočekávaných nežádoucích účinků.
  • Profil bezpečnosti této kombinace odpovídal předpokladům podloženým známým profilem bezpečnosti každého léku samostatně.
  • Nejčastěji pozorované nežádoucí účinky Avastinu (hypertenze a krvácení z nosu) byly snadno zvladatelné standardním přístupem nebo nevyžadovaly žádnou intervenci, protože byly asymptomatické (proteinurie).

Studie E2100 – bezpečnost Avastinu v kombinaci s paklitaxelem

  • Kombinace Avastinu a paklitaxelu byla celkově dobře snášena, bez neočekávaných dat týkajících se bezpečnosti.24 Některé příhody byly povinně hlášeny pouze v rameni s Avastinem, což znemožňuje porovnání obou ramen.
  • Vyšší incidence některých toxicit typicky souvisejících s chemoterapií v rameni s Avastinem může souviset se skutečností, že nemocné v rameni s Avastinem byly paklitaxelem léčeny déle než v rameni se samotnou chemoterapií (střední počet dávek 24 vs 17).24
  • Vyšší incidence zvlášť sledovaných nežádoucích příhod v rameni s Avastinem (hypertenze, proteinurie, arteriální tromboembolie, krvácení, městnavé srdeční selhávání, gastrointestinální perforace) byla v mezích pozorovaných v dřívějších studiích.43

Studie AVADO – bezpečnost Avastinu v kombinaci s docetaxelem

  • Kombinace Avastinu a paklitaxelu byla celkově dobře snášena, bez neočekávaných dat týkajících se bezpečnosti.25
  • Vyšší incidence zvlášť sledovaných nežádoucích příhod v rameni s Avastinem byla v mezích pozorovaných v dřívějších studiích.43

Studie MO19391 (ATHENA) – bezpečnost Avastinu při kombinaci s režimem obsahujícím taxan

Studie MO19391 (ATHENA)

MO19391 celosvětová multicentrická otevřená studie s Avastinem v kombinaci s taxanem v monoterapii nebo kombinaci v první linii léčby lokálně rekurentního nebo metastatického karcinomu prsu.44

Východiska

Cílem studie bylo stanovit účinnost a bezpečnost Avastinu v kombinaci s režimem obsahujícím taxan při první linii léčby nemocných s lokálně rekurentním nebo metastatickým karcinomem prsu u větší populace nemocných v podmínkách standardní klinické praxe.44

Schéma studie44

Volba taxanu a použitého režimu chemoterapie byla na řešiteli.

  • Pokud byly taxany kontraindikovány nebo v daném případě nebyly standardem péče, mohla být nemocná léčena Avastinem v kombinaci s jiným standardním režimem.
  • Režimy s antracykliny nebyly povoleny.

Hlavní kritéria pro zařazení:44

  • HER2-negativní, lokálně relabující nebo metastatický karcinom prsu (nemocné s HER2-pozitivním nádorem mohly být zařazeny jen v případě progrese po předchozí adjuvantní léčbě Herceptinem nebo u nich anti-HER2 léčba nebyla vhodná).
  • Bez předchozí chemoterapie pro lokálně relabující nebo metastatický karcinom prsu.
  • Přiměřené hematologické, jaterní a ledvinné funkce.

Primárním cílem bylo stanovení incidence závažných nežádoucích příhod souvisejících s Avastinem a incidence zvlášť sledovaných nežádoucích příhod souvisejících s Avastinem.
Druhotným cílem bylo stanovení doby do progrese, délky přežití a bezpečnosti Avastinu u nemocných, u kterých během léčby Avastinem nebo do 6 měsíců po jejím ukončení byly zjištěny metastázy v centrálním nervovém systému.

Populace nemocných44

Hodnocení bezpečnosti bylo provedeno k 29. srpnu 2008, populace pro hodnocení bezpečnosti (n=2 027) zahrnovala všechny nemocné, které dostaly alespoň jednu dávku Avastinu a bylo provedeno alespoň jedno zhodnocení.

Bezpečnost Avastinu ve studii MO19391 (ATHENA)

  • Nežádoucí příhody a závažné nežádoucí příhody a jejich incidence byly podobné jako ve studiích fáze III E2100 a AVADO.24,25
  • K nejčastěji hlášeným závažným nežádoucím příhodám patřily febrilní neutropenie (5 %), neutropenie (2,2 %) a horečka (1,6 %).
  • Zvlášť sledované nežádoucí příhody (stupně 1 až 5) byly hlášeny u 1 244 nemocných (61,4 %)
    • výskyt gastrointestinální perforace byl nízký – 0,25 %
    • pokles ejekční frakce levé srdeční komory byl zaznamenán u 0,6 % nemocných a 0,3 % nemocných dosáhl stupně 3 (symptomatické městnavé selhávání).

Dávkování a způsob podání

Souhrn

  • Doporučená dávka Avastinu pro první linii léčby metastatického karcinomu prsu je 10 mg/kg každé 2 týdny nebo 15 mg/kg každé 3 týdny v nitrožilní infuzi.
  • Doporučuje se pokračovat v léčbě až do progrese základního onemocnění

  • Biologický poločas Avastinu je 18–23 dní, což umožňuje podávání každé 2 nebo každé 3 týdny.

Redukce dávky při nežádoucích příhodách

  • Redukce dávky při výskytu nežádoucí příhody související s Avastinem se nedoporučuje. V případě nutnosti by měla být léčba dočasně přerušena nebo trvale ukončena.

Zvláštní skupiny nemocných

  • Úprava dávky u starších nemocných není nutná.
  • Farmakokinetika Avastinu byla studována u malého počtu pediatrických nemocných a získaná data naznačují, že distribuční objem a clearance Avastinu jsou srovnatelné s daty u dospělých se solidními nádory.
  • Farmakokinetika nebyla hodnocena u nemocných s poruchou jater nebo ledvin.

Předávkování43

Při nejvyšší dávce hodnocené u lidí (20 mg/kg tělení hmotnosti nitrožilně) byla u několika nemocných pozorována těžká migréna.

Kontraindikace43

Avastin je kontraindikován u nemocných:

  • s přecitlivělostí na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku,
  • s přecitlivělostí na látky produkované ovariálními buňkami čínských křečků nebo na jiné rekombinantní lidské nebo humanizované protilátky,
  • těhotných.

Příprava a podání

Podání infuze43

  • U nemocných léčených Avastinem by měl být pravidelně kontrolován krevní tlak a přítomnost bílkoviny v moči.
  • Před infuzí Avastinu není nutná žádná premedikace.
  • Podávejte pod dohledem lékaře se zkušenostmi s protinádorovými léky.
  • Neaplikujte stříkačkou nebo jako bolus.
  • Úvodní infuze Avastinu by měla trvat 90 minut. Pokud je dobře snášena, může být druhá infuze podána během 60 minut a následné během 30 minut.
  • Nemocné je nutno sledovat pro možný výskyt reakce na infuzi.

Skladování

  • Avastin je nutno skladovat při teplotě 2 až 8 °C v původním obalu, aby byl chráněn před světlem. Chraňte před zmrznutím.

Současný a budoucí vývoj u karcinomu prsu

  • Probíhá extenzivní klinický program, jehož cílem je dále hodnotit účinnost a bezpečnost Avastinu u nemocných s metastatickým karcinomem prsu a posílit jeho postavení jako nezbytné součásti režimů pro léčbu první linie.
  • Přidání Avastinu k chemoterapii konsistentně zvyšuje četnost odpovědí a prodlužuje přežití bez progrese a/nebo celkové přežití u 4 typů nádorů.
  • Avastin v kombinaci se standardními režimy je hodnocen rovněž v adjuvantním a neoadjuvantním podání.

  • Výsledky těchto studií napomohou upevnit postavení Avastinu jako nezbytné součásti léčebných režimů, a to jak v léčbě časného karcinomu prsu, tak v léčbě pokročilého onemocnění.

Literatura

  1. Carmeliet P, Jain RK. Angiogenesis in cancer and other diseases. Nature 2000;407:249–57.
  2. Jain RK. Molecular regulation of vessel maturation. Nat Med 2003;9:685–93.
  3. Carmeliet P. Angiogenesis in health and disease. Nat Med 2003;9:653–60.
  4. Jain RK. Normalizing tumor vasculature with anti-angiogenic therapy: a new paradigm for combination therapy. Nat Med 2001;7:987–9.
  5. Yancopoulos GD, Davis S, Gale NW, et al. Vascular-specific growth factors and blood vessel formation. Nature 2000;407:242–8.
  6. Ferrara N, Hillan KJ, Gerber HP, Novotny W. Discovery and development of bevacizumab, an anti- VEGF antibody for treating cancer. Nat Rev Drug Discov 2004;3:391–400.
  7. Ferrara N. VEGF and the quest for tumor angiogenesis factors. Nat Rev Cancer 2002;2:795–803.
  8. Bergers G, Benjamin LE. Tumorigenesis and the angiogenic switch. Nat Rev Cancer 2003;3:401–10.
  9. Ferrara N, Gerber HP, LeCouter J. The biology of VEGF and its receptors. Nat Med 2003;9:669–76.
  10. Jain RK. Tumor angiogenesis and accessibility: role of vascular endothelial growth factor. Semin Oncol 2002;29(6 Suppl. 16):3–9.
  11. Gerber HP, Hillan KJ, Ryan AM, et al. VEGF is required for growth and survival in neonatal mice. Development 1999;126:1149–59.
  12. McMahon G. VEGF receptor signaling in tumor angiogenesis. Oncologist 2000;5(Suppl. 1):3–10.
  13. Rosen LS. Clinical experience with angiogenesis signaling inhibitors: focus on vascular endothelial growth factor (VEGF) blockers. Cancer Control 2002;9(2 Suppl.):36–44.
  14. Cohen MH, Gootenberg J, Keegan P, Pazdur R. FDA drug approval summary: bevacizumab plus FOLFOX4 as second-line treatment of colorectal cancer. Oncologist 2007;12:356–61.
  15. Sandler A, Gray R, Perry MC, et al. Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab for non-small– cell lung cancer. N Engl J Med 2006;355:2542–50.
  16. Venook AP, Blanke CD, Niedzwiecki D, et al. Cancer and Leukemia Group B/Southwest Oncology Group trial 80405: a phase III trial of chemotherapy and biologics for patients with untreated advanced colorectal adenocarcinoma. Clin Colorectal Cancer 2005;5:292–4.
  17. Hurwitz HI, Fehrenbacher L, Hainsworth JD, et al. Bevacizumab in combination with fluorouracil and leucovorin: an active regimen for first-line metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2005;23:3502–8.
  18. Kabbinavar FF, Hambleton J, Mass RD, et al. Combined analysis of efficacy: the addition of bevacizumab to fluorouracil/leucovorin improves the survival for patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2005;23:3706–12.
  19. Kabbinavar FF, Schulz J, McCleod M, et al. Addition of bevacizumab to bolus fluorouracil and leucovorin in first-line metastatic colorectal cancer: results of a randomized phase II trial. J Clin Oncol 2005;23:3697–705.
  20. Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004;350:2336–42.
  21. Johnson DH, Fehrenbacher L, Novotny WF, et al. Randomized phase II trial comparing bevacizumab plus carboplatin and paclitaxel with carboplatin and paclitaxel alone in previously untreated locally advanced or metastatic non-small–cell lung cancer. J Clin Oncol 2004;22:2184–91.
  22. Rini BI, Halabi S, Talor J, et al. Cancer and Leukemia Group B 90206: A randomized phase III trial of interferon-alpha or interferon-alpha plus anti-vascular endothelial growth factor antibody (bevacizumab) in metastatic renal cell carcinoma. Clin Cancer Res 2004;10:2584–6.
  23. Kabbinavar F, Hurwitz HI, Fehrenbacher L, et al. Phase II, randomized trial comparing bevacizumab plus fluorouracil (FU)/leucovoin(LV) with FU/LV alone in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2003;21:60–5.
  24. Miller K, Wang M, Gralow J, et al. Paclitaxel plus bevacizumab versus paclitaxel alone for metastatic breast cancer. N Engl J Med 2007;357:2666–76.
  25. Miles DW, Chan A, Romieu G, et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III study of bevacizumab with docetaxel or docetaxel with placebo as first-line therapy for patients with locally recurrent or metastatic breast cancer (mBC): AVADO. J Clin Oncol 2008;26 (20 June Suppl.):1008s (Abstract LBA1011 and associated oral presentation).
  26. Inai T, Mancuso M, Hashizume, et al. Inhibition of vascular endothelial growth factor (VEGF) signaling in cancer causes loss of endothelial fenestrations, regression of tumor vessels, and appearance of basement membrane ghosts. Am J Pathol 2004;165:35–52.
  27. Baluk P, Hashizume H, McDonald DM. Cellular abnormalities of blood vessels as targets in cancer. Curr Opin Genet Dev 2005;15:102–11.
  28. Willett CG, Boucher Y, di Tomaso E, et al. Direct evidence that the VEGF-specific antibody bevacizumab has antivascular effects in human rectal cancer. Nat Med 2004;10:145–7.
  29. Jain RK. Normalization of tumor vasculature: an emerging concept in antiangiogenic therapy. Science 2005;307:58–62.
  30. Lee C-G, Heijn M, di Tomaso E, et al. Anti-vascular endothelial growth factor treatment augments tumor radiation response under normoxic or hypoxic conditions. Cancer Res 2000;60:5565–70.
  31. Wildiers H, Guetens G, De Boeck G, et al. Effect of antivascular endothelial growth factor treatment on the intratumoral uptake of CPT-11. Br J Cancer 2003;88:1979–86.
  32. Warren RS, Yuan H, Matji MR, Gillett NA, Ferrara N. Regulation by vascular endothelial growth factor of human colon cancer tumorigenesis in a mouse model of experimental liver metastasis. J Clin Invest 1995;95:1789–97.
  33. Kamba T, Tam BY, Hashizume H, et al. VEGF-dependent plasticity of fenestrated capillaries in the normal adult microvasculature. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2006;290:H560–76.
  34. Mancuso MR, Davis R, Norberg SM, et al. Rapid vascular regrowth in tumors after reversal of VEGF inhibition. J Clin Invest 2006;116:2610–21.
  35. Seidman AD, Hudis CA, Albanel J, et al. Dose-dense therapy with weekly 1-hour paclitaxel infusions in the treatment of metastatic breast cancer. J Clin Oncol 1998;16:3353–61.
  36. Sparano JA, Wang M, Martino S, et al. Phase III study of doxorubicin-cyclophosphamide followed by paclitaxel or docetaxel given every 3 weeks or weekly in patients with axillary node-positive or highrisk node-negative breast cancer: result of North American Breast Cancer Intergroup trial E1199. Presented at 28th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; Dec 8–11 2005 (Abstract 48).
  37. Klencke B, Bhattacharya S, Samant M, et al. Independent review of E2100 validates PFS improvement with the addition of bevacizumab (B) to paclitaxel (P) as initial chemotherapy for metastatic breast cancer (MBC). J Clin Oncol 2008;26(20 June Suppl.):50s (Abstract 1036 and associated poster presentation).
  38. Cameron D. Bevacizumab in the first-line treatment of metastatic breast cancer. Eur J Cancer Suppl 2008;6:21–28.
  39. EMEA Avastin European Assessment Report 2007. Available at: http://www.emea.europa.eu/humandocs/Humans/EPAR/avastin/avastin.htm.
  40. Roche data on file.
  41. Greil R, Im Y, Pienkowski T, et al. Quality of life among patients with locally recurrent or metastatic breast cancer: results from the phase III AVADO study of first line bevacizumab plus docetaxel versus docetaxel plus placebo. Ann Oncol 2008;19;(Suppl. 8):viii67 (Abstract 147P).
  42. Schneeweiss A, Puglisi F, Provencher L, et al. PFS improvements in patient subgroups in AVADO, a large, randomized, double-blind phase III study of bevacizumab in combination with taxane chemotherapy in first line metastatic breast cancer. Ann Oncol 2008;19(Suppl. 8):viii44 (Abstract 70O and associated oral presentation).
  43. Souhrn informací o produktu Avastin. http://www.ema.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/avastin/emea-combined-h582cs.pdf
  44. Smith IE, Biganzoli L, Cortés-Funes H, et al. Primary analysis of study MO19391, an open-label safety study of bevacizumab (B) plus taxane-based therapy as 1st-line treatment of patients (pts) with locally recurrent (LR) or metastatic breast cancer (mBC). Cancer Res 2009;69(Suppl.):(2)292S (Abstract 4118 and associated poster presentation).
  45. Miles DW, Chan A, Romieu G, Dirix LY, Cortés J, Pivot X, Tomczak P, Juozaityte E, Harbeck N, Steger GG, The BO17708 Study Group. Final Overall Survival (OS) Results from the Randomised, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase III AVADO Study of Bevacizumab (BV) Plus Docetaxel (D) Compared with Placebo (PL) Plus D for the First-Line Treatment of Locally Recurrent (LR) or Metastatic Breast Cancer (mBC). San Antonio Breast Cancer Symposium 2009 - www.sabcs.org - abstrakt 41
  46. Robert NJ, Dieras V, Glaspy J, Brufsky A, Bondarenko I, Lipatov O, Perez E, Yardley D, Zhou X, Phan S; RIBBON-1: Randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III trial of chemotherapy with or without bevacizumab (B) for first-line treatment of HER2-negative locally recurrent or metastatic breast cancer (MBC). ASCO 2009 - J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 1005)

Související články

Průřez historií léčivého přípravku Avastin. 

Novinky roku 2009 a 2010: V březnu 2009 byly ze seznamu kontraindikací Avastinu vyňaty CNS metastázy. V lednu 2010 byl pro léčbu nemocných s metastazujícím karcinomem žaludku HER2 pozitivním registrován Herceptin.

Na úvod satelitního sympózia společnosti Roche promluvili prof. MUDr. Rostislav Vyzula, CSc. a  MUDr. Jana Prausová, Ph.D.,MBA.