Rozdíl mezi originálem, generikem a biosimilars z pohledu klinického farmakologa

  • , Univerzita Palackého v Olomouci, Ústav farmakologie

Biosimilars nejsou generické kopie! Přednáška o farmakologických, chemických a regulatorních rozdílech mezi originálem, generikem a biosimilars zazněla na Brněnských onkologických dnech 2012.

TIP: Pro lepší zážitek zvolte režim "Celá obrazovka" (ikonka vpravo dole na liště)

Video

Textový přepis

Tip: Kliknutím na místo v textu, přetočíte přehrávané video.

Dobrý den, děkuji za pozvání a děkuji za uvedení. Já jsem pokusím trošku z jiného pohledu - protože já nejsem onkolog, naše atestace je interní, čili mám trošku jiný medicínský původ - pokusím se nějak nastínit náš pohled na tu zajímavou problematiku, o které se dnes hodně mluví, a to jsou ty "generické" kopie (v uvozovkách) těch biologických léků, protože přestože biologické léky jsou tady už třicet let, tak teď přichází ta doba, kdy vyprší patenty těchto velkých léků, těch důležitých léků. A myslím, že je docela zajímavé se podívat na to, jak se to liší od toho, na co jsme zvyklí, od těch klasických generik, se kterými všichni pracujeme a které my třeba jako farmakologové máme velmi rádi, protože jeden z našich úkolů je hlídat lékovou politiku v nemocnici a vždycky se na to vypršení patentu těšíme. Já si neodpustím, přestože máme trošičku skluz, jenom kratičkou historii. Asi možná znáte to, že Bayer na začátku toho farmaceutického věku prodával heroin, diacetylmorfin jako bezpečnou náhradu morfinu pro děti. A trvalo jim šest let, než přišli na to, že to není úplně šťastný nápad. Když Fleming objevil penicilin, v roce 1943 ho podali konstáblovi v Oxfordu, který měl kombinovanou infekci. A bylo to na základě toho, že manželka Floreyho pracovala v nemocnici, kde ležel ten infikovaný pacient, a řekla, že by se to na něm dalo zkusit. Čili ty začátky byly takové, že v podstatě žádná velká regulace nebyla. Streptomycin na konci druhé světové války byl první lék, který byl uveden do praxe poté, co prošel randomizovanou kontrolovanou studií, která prokázala jeho účinnost. Pro zajímavost srovnáním streptomycinu byl klid na lůžku, protože v té době neexistovala jiná léčba pro tuberkulózu. A samozřejmě, že ten systém, který dnes určuje to, jakým způsobem léky dostáváme na trh a jakým způsobem léky zůstávají na trhu, je do velké míry ovlivněn Conterganem a thalidomidem, které výrazně ovlivnily to, co je požadováno k uvedení léku na trh. A já přeskočím z větší části to, co jsem tady měl nachystáno o tom vývoji originálu, protože na to není čas, ale všichni asi víte, že vývoj originálního léku je extrémně zdlouhavá a poměrně neúspěšná záležitost, kdy ty firmy začínají na opravdu desetitisících a statisících potenciálních látek a končí to jedním uvedeným lékem na trh. A je to velmi nákladná činnost, takže je naivní očekávat, že třeba Zentiva přijde někdy s českým originálem. Opravdu těch hráčů na trhu, kteří jsou schopni uvést originál, je dnes velmi málo. A jsou to právě biologická léčiva, která ten klub těch originálních výrobců rozšířila, protože biologická léčiva přivedla na trh nové hráče, kteří díky tomu náskoku v tom výzkumu dorostli do takové velikosti, že jsou schopni si toto dovolit. Ty fáze asi všichni také znáte. Vy se asi nejvíce potkáváte se studiemi druhé a třetí fáze. Ty studie třetí fáze v onkologii možná nejsou tak veliké, ale třeba kardiologické studie třetí fáze už dnes dosahují velikosti deset patnáct tisíc pacientů. Takže když si uvědomíme, že třeba léky na Alzheimera, o kterých se hodně dnes mluví, pokud chcete prokázat účinnost léku na Alzheimerovu demenci, tak ta studie musí trvat mnoho let. A pokud zahrnuje i deset tisíc pacientů, tak si dovedete představit, že to je obrovská část těch nákladů na vývoj toho originálního léku. Ta cena vývoje nového léku se obrovsky liší podle toho, kam se podíváte. To, co mám uvedeno na tom slidu, je z přednášky Patricka Vallance, to je šéf vývoje léků v GlaxoSmithKline. On uvádí až skoro dvě miliardy dolarů, ale jiné zdroje, jako třeba bývalý šéfredaktor New England Journal of Medicine, říkají, že ve skutečnosti je to hrubě nadhodnoceno. A dokonce některé ty modely říkají, že to stojí třeba jen padesát milionů dolarů, ten nový lék. A že všechno ostatní si ty firmy vymýšlí a započítávají do toho další ceny. Ale ono je potřeba si uvědomit, že ten lék musí zaplatit nejenom svůj vlastní vývoj, ale musí zaplatit ty tisíce látek, které se na trh nedostaly. A dokonce se uvádí, že jenom tři z deseti léků, které se dostanou na trh, zaplatí nadprůměr těch nákladů na vývoj. Čili originály jsou vzácné zboží. A v poslední době sledujeme, že čím dál tím méně nových léků a těch nových lékových entit se objevuje. Generika, s těmi máme všichni velmi dobrou zkušenost a velmi dlouhou zkušenost. Existují pravidla pro uvedení generika na trh, která jsou výrazně volnější samozřejmě než to, co musíte splnit, když vyrábíte originální lék. To znamená, že pokud chcete vyrábět generikum, prokážete chemickou ekvivalenci, což je u těch malých molekul poměrně snadné, prokážete čistotu. A pak musíte jen ukázat, že ta vaše léková forma splňuje to, že devadesátiprocentní interval spolehlivosti se vám vejde do osmdesáti až sto dvaceti pěti procent toho originálu. Hodnotí se maximální hladina, plocha pod křivkou, doba do nástupu a některé další parametry. A dokonce u některých lékových forem, jako jsou třeba infúze, toto může EMA přímo odpustit. A u lékových forem, jako jsou perorální roztoky a infúzní roztoky, dokonce stačí jen prokázat tu chemickou ekvivalenci a máte splněno, máte generikum. Samozřejmě i u těch generik, která jsou takto celkem jednoduchá, existují problémy. Potkáváme se třeba s tím, že i intravenózní antibiotika, tomu se celkem věnujeme v Olomouci - intravenózní antibiotika v závislosti na tom, jestli tam je, nebo není přidaný citrát, tak mají třeba jinou stabilitu. A některá ta generika mají problémy třeba potom se stabilitou ve dlouhých infúzích a podobně. Takže ani u těch generik, která v porovnání s biologiky jsou extrémně jednoduchá, není úplně jasná ekvivalence. Náš trh v České republice je extrémně otevřený generikům, to jste si asi všimli, máme třeba na trhu až patnáct různých omeprazolů. A málokterá země je takto vstřícná k výrobcům generik. Je potřeba si uvědomit, že ty biologické léky nejsou totéž, protože když toto je molekula aspirinu, tak toto je trastuzumab. A když bychom to udělali v měřítku, tak to vypadá asi takto. Čili pokud vyrobí výrobce po vypršení patentu kopii trastuzumabu, tak i když bude mít přesně stejnou sekvenci aminokyselin, tak zatímco když vyrobíte aspirin se stejnou strukturou, tak se vám asi nestane, že by ta molekula byla jiná, tak ty protilátky, ty biologické léky, ty receptory a podobné velké molekuly samozřejmě obrovsky závisí na té konformaci, na těch potranslačních změnách a i ten proces výroby je úplně jiný. Takže nestačí prokázat, že ta molekula je stejná, že ten řetězec je stejný, ale pohybujeme se v situaci, kdy je třeba prokázat, že ta molekula dělá totéž. Čili chemická ekvivalence se jednak těžko prokazuje, protože ta molekula je velká a ty klasické metody jako HPLC vám nic neprokáží, nedají se použít na tyto molekuly. A tyto biologické léky jsou extrémně citlivé na změny v tom výrobním procesu, protože to se samozřejmě vyrábí synteticky, vyrábí se to na buněčných liniích. A EMA, která je v tomto napřed před FDA, má velmi přísná pravidla i pro ty originální výrobce. Když ten originální výrobce změní například koncentraci živin v živném roztoku, když změní koncentraci kyslíku v tom živném roztoku, tak musí velmi důsledně prokazovat, že to nezměnilo vlastnosti té výsledné látky. A ten generický výrobce, ten výrobce toho biosimilars po vypršení toho patentu může vyrábět tutéž látku, ale on nedostane kompletní informace o tom výrobním procesu. Čili každý ten výrobce přichází potom se svým vlastním výrobním procesem, se svými vlastními podmínkami, se svou vlastní buněčnou linií, což je obrovský rozdíl proti tomu, když genetický výrobce vyrobí molekulu ramiprilu, tak ta molekula ramiprilu je identická k tomu původnímu ramiprilu. Kdežto tady tyto molekuly vznikají velmi složitým procesem a i se velmi obtížně izolují z těch buněčných linií. Čili je potřeba si uvědomit, že to není úplně totéž jako generikum. A i malé rozdíly v té struktuře mohou vést k rozdílnému jednak terapeutickému účinku, jednak můžou ovlivňovat třeba imunogenicitu těch protilátek. Uvádí se, že třeba změny počtu glykosylačních míst na té protilátce mohou ovlivňovat potom reakce organismu na její podání, takže i pokud ta protilátka je všemi možnými metodami považována za stejnou, tak pořád ještě u pacientů se může objevit, že bude mít trošku jiný účinek. EMA v posledních pěti letech vydala celou řadu doporučení a pokynů pro ty výrobce, které jsou odlišné od těch pokynů pro registraci generik. A ty biosimilars musí procházet mnohem složitější registrační procedurou, mnohem obtížnějším prokazováním té účinnosti. A na rozdíl od těch generik musí prokazovat terapeutickou účinnost. Čili nestačí jen ta bioekvivalence a ty farmakokinetické parametry. EMA umožňuje dokonce, že tam mohou být určité rozdíly, ale ten výrobce musí zdůvodňovat, proč ta molekula je jiná, v čem je jiná a co to znamená pro tu léčbu. Čili co to přináší potom pro klinické použití? Jedna výhoda samozřejmě je (a na to se všichni těšíme), že ty léky, doufejme, budou dostupnější, budou přístupnější většímu počtu pacientů. Pojišťovny třeba přestanou dělat problémy s proplácením takové, jaké dělají teď, protože ta cena půjde dolů. Ale je potřeba si uvědomit, že nemůžeme čekat tak obrovské poklesy cen, jako se dějí u klasických generik, protože ten proces té výroby a ten proces té registrace je náročnější a nákladnější než u těch generik. Takže takové ty obrovské poklesy cen, jako vidíme po vypršení patentů těch malých molekul, určitě očekávat nejde. Velká výhoda, i když to ti výrobci originálů neradi slyší, je to, že je potřeba tlačit na tu inovaci a je potřeba ty firmy neustále tlačit k tomu, aby se nespoléhaly na to, že jim ten lék bude vynášet dalších dvacet let. Ale je potřeba vědět, jakou cenu za to platíme. A u těch velkých molekul, se kterými ještě není tolik zkušeností, se mluví o tom, že ty nežádoucí účinky i ta terapeutická účinnost nejsou zcela jasně předvídatelné. Hodně se mluví o tom, že v případě těch biosimilars je dobré například u hlášení nežádoucích účinků důsledně uvádět ten výrobní název a ne jenom ten generický název. Přestože my třeba naše mediky vždycky učíme, že mají uvažovat v režimu paklitaxel - a nikoliv výrobní název, tak u těch biosimilars opravdu tím, že ty molekuly nejsou stoprocentně identické, se klade důraz na to, aby bylo jasné, že pokud tam byla třeba imunologická reakce, aby bylo jasné, po jakém léčivém přípravku, konkrétním výrobku. Čili shrnutí - je potřeba rozlišovat mezi generiky a biosimilars, protože přestože je to problematika podobná, tak celá ta oblast těch biologických léků je úplně odlišná od té klasické farmaceutické malé molekuly, se kterou máme tolik zkušeností. A vzhledem k tomu, že je to věc, která je úplně na začátku, tak možná je na místě určitá zdrženlivost. A nějaké úplně bezhlavé převádění pacientů na o něco levnější přípravky se může ukázat jako rizikové. A určitě bude zajímavé sledovat, jak budou nabývat zkušenosti. EMA sama píše, že požadavky na tu registraci a ty požadavky na ty klinické studie budou hodnotit případ od případu, podle toho, jaké zkušenosti jsou s tím originálem a jaké znalosti se do té doby nasbírají. Ještě jednu věc zmíním, protože to tady zaznělo - ty peníze. Je strašně málo farmako-ekonomických dat k tomu, jaký je ten poměr přínosů a rizik pro ty pacienty. A stejně jako vždycky, když se objeví farmako-ekonomická data, tak pochází z Velké Británie nebo ze Států. Takže i tak se budeme v České republice zase hodně muset snažit posbírat vlastní data a mít vlastní čísla, na kterých budeme tu léčbu zakládat. Děkuji za pozornost.

Podcast

Přehrajte si zvukovou stopu videa:

Podívejte se i na další přednášky webcastu Brněnské onkologické dny 2012 - webcast.

Související články

Kolik stojí vývoj nového léku?

Vývoj nového léku je proces zdlouhavý, finančně nákladný a hlavně rizikový. Ze 100 000 nově vyvinutých látek se pouze 5–10 dostane do fáze klinických hodnocení na člověku a jen jedna léčivá látka je následně registrována jako léčivo vhodné pro pacienty.

Biosimilars nejsou generické kopie!

Přichází doba, kdy vyprší patenty prvních biologických léků a objeví se biosimilars. Jak se liší od klasických generik z pohledu farmakologa a jak z pohledu lékaře? 

Přehled odborných článků, které se zabývají  hodnocením bioekvivalence generických cyklosporinů A, včetně randomizované studie u stabilních příjemců ledvinového transplantátu.