Signální dráha Hedgehog

Signální dráha Hedgehog

Krátké video vysvětluje přenos signálu a klíčové prvky signální dráhy Hedgehog, jejíž abnormální aktivace může způsobit nádor, například bazaliom.  

Signální dráha Hedgehog je důležitým regulátorem buněčného růstu a hraje během fyziologického embryonálního vývoje zásadní roli. Dráha Hedgehog byla objevena u octomilky (Drosophila) a byla tak pojmenována kvůli mutaci genu Hedgehog, která vedla k bodlinovitému vzhledu embryí octomilky. U dospělých je za fyziologických okolností dráha Hedgehog neaktivní, s výjimkou role při zachování a reparaci tkání. Abnormální aktivace dráhy může vést k tumorogenezi, rozvoji a růstu nádoru. Role signalizace Hedgehog při vzniku nádoru byla poprvé identifikována u pacientů s Gorlinovým syndromem, jež je také znám jako basocelulární névový syndrom. Signální dráha Hedgehog je aktivní u více než 90% bazaliomů.

Blokování přenosu signálu dráhou Hedgehog vismodegibem, perorálně podávaným Hedgehog inhibitorem, může představovat nový léčebný přístup v léčbě pokročilého bazaliomu a dalších nádorů, např. meduloblastomu.

Video

Textový přepis

Tip: Kliknutím na místo v textu, přetočíte přehrávané video.

Úvod do signální dráhy Hedgehog. Signální dráha Hedgehog je důležitým regulátorem buněčného růstu a diferenciace u široké řady tkání během fyziologického embryonálního vývoje. Striktní kontrola dráhy je nezbytná kvůli zachování správné regulace různorodých vývojových procesů. Jméno dráhy pochází z názvu signální molekuly nazývané Hedgehog, extracelulárního polypeptidového ligandu, který iniciuje transdukční kaskádu signálů v buňkách po navázání na příslušný receptor. K objevu Hedgehog došlo během systematického vyhledávání genů ovlivňujících vývoj octomilky (Drosophily) a poprvé byl popsán v roce devatenáct set osmdesát. Mutace v genu Hedgehog působí změnu polarity segmentu larev octomilky a vede k ostnatému fenotypu. I když existuje množství rozdílů, mechanismus signální dráhy Hedgehog je dobře zachován i u obratlovců. Signální dráha Hedgehog je inaktivní u většiny tkání v dospělosti, avšak je funkční u malého počtu tkání, například vlasových folikulů v kůži. Abnormální aktivace dráhy může vést k tumorigenezi, rozvoji a růstu nádoru. Klíčové prvky Hedgehog signální dráhy. Od objevu Hedgehog signální dráhy a jejích prvků u octomilek byly příslušné geny a proteiny identifikovány i u savců. Představují je tři homologní typy Hedgehog ligandů - Sonic, Indian a Desert, z nichž nejlépe prostudovaným je Sonic Hedgehog. Patched, receptor ligandu Hedgehog, přenašeč buněčným povrchem Smoothened a navazující transkripční faktory Gli. Přenos signálu Hedgehog. Buněčná odpověď na signál Hedgehog je navýšení exprese cílových genů. Pokud je dráha Hedgehog v inaktivním stavu, Patched potlačuje aktivitu Smoothened jeho udržováním v endozomálním váčku dál od buněčného povrchu. Bez aktivity Smoothened nevzniká nitrobuněčný signál a nedochází k expresi cílových genů. Signál Hedgehog je zahájen navázáním ligandu Hedgehog na Patched a odblokováním inhibičního účinku Patched na Smoothened. To umožní pohyb Smoothened z nitrobuněčného kompartmentu směrem k buněčném povrchu do primárního cília, kde aktivuje rodinu transkripčních faktorů Gli. Aktivované proteiny Gli se přesunou do jádra, kde spustí transkripci specifických genů, a zahájí tak diferenciaci, buněčnou proliferaci a/nebo buněčné přežití. Abnormální aktivace signální dráhy Hedgehog může způsobit nádor. Dráha Hedgehog hraje důležitou roli při zahájení buněčné proliferace a přežití v některých tkáních. A je známo, že má kritickou roli v patogenezi a progresi bazaliomu. Může také hrát roli během vzniku jiných typů nádorů. Dráha Hedgehog může být abnormálně aktivní kvůli genetickým změnám v jejích klíčových komponentách, jako je Patched nebo Smoothened. Při absenci funkce Patched kvůli inaktivující mutaci nemůže být blokována aktivita Smoothened, což vede k jeho přesunu do primárního cília a konstituční aktivaci signální dráhy Hedgehog. V případě absence mutace Patched, aktivující mutace Smoothened překoná inhibiční signály Patched a vzniká konstituční aktivace Hedgehog dráhy. Abnormální signalizace dráhy Hedgehog způsobená genetickými změnami. Role signalizace Hedgehog při vzniku nádoru byla poprvé identifikována u pacientů s Gorlinovým syndromem, také známým pod názvem bazocelulární névový syndrom. Gorlinův syndrom je vzácné autosomálně dominantní onemocnění způsobené mutací zárodečných buněk spojených se ztrátou funkce v místě genu Patched na dlouhém rameni chromozomu devět. U pacientů s Gorlinovým syndromem dochází k rozvoji mnohočetných bazaliomů, skvrn na dlaních a ploskách, čelistních cyst a páteřních a žeberních anomálií. Gorlinův syndrom může také vést k vysoké predispozici k některým dalším malignitám, kromě bazaliomu také k meduloblastomu. Můžou se také vyskytovat somatické mutace Patched, ať už s nebo bez ztráty heterozygozity v místě Patched nebo Smoothened. Mutace Patched u sporadického bazaliomu jsou často typické pro UVB indukovanou mutagenezi. Nejčastější mutací Smoothened je bodová mutace, která vede k výměně aminokyselin tryptofanu za lysin na kodonu pět set třicet pět. U sporadického bazaliomu se vyskytují také další typy mutací. Více než devadesát procent bazaliomů a až třetina sporadických meduloblastomů je spojeno s abnormální aktivací dráhy Hedgehog způsobené ztrátou heterozygozity nebo inaktivující mutací v genu Patched. Nebo méně často aktivující mutací genu Smoothened. Signální dráha Hedgehog jako cíl pro cílené léky. U některých nádorů, například bazaliomu, hraje abnormální aktivace dráhy Hedgehog významnou roli v patogenezi a růstu nádoru. Inhibice konstitučně aktivního Smoothened prostřednictvím cíleného léku nabízí možný způsob, jak zabránit růstu nádoru a přežití nádorových buněk. Vismodegib, inhibitor dráhy Hedgehog, je malá molekula. Vismodegib blokuje přenos signálu Hedgehog dráhy navázáním na Smoothened a jeho inaktivací. A vede tak k inhibici následného přenosu signálu. Signální dráha Hedgehog už nadále nemůže podporovat buněčnou proliferaci a přežití. Navíc se předpokládá, že v buňkách se indukuje apoptóza nebo programovaná buněčná smrt. Souhrn. Signální dráha Hedgehog hraje klíčovou roli v regulaci buněčné diferenciace a orgánové formaci během fyziologického embryonálního vývoje u lidí. Avšak obvykle zůstává ve většině tkání v dospělosti inaktivní. Ztráta heterozygozity nebo mutace v klíčových složkách dráhy Hedgehog může vést k abnormální aktivaci signální dráhy Hedgehog, a zahájit tak vznik a růst nádoru. Signální dráha Hedgehog je klíčovým molekulárním spouštěčem bazaliomu, části meduloblastomů a dalších nádorů. Inhibice signální dráhy Hedgehog cílenou malou molekulou nabízí možný způsob, jak zabránit růstu nádoru a přežití nádorových buněk. Blokování přenosu signálu dráhou Hedgehog vismodegibem, perorálně podávaným Hedgehog inhibitorem, který inaktivuje Smoothened, může představovat nový léčebný přístup v léčbě pokročilého bazaliomu a meduloblastomu.

Podcast

Přehrajte si zvukovou stopu videa:

Související články

Kasuistiky dvou 78 letých pacientů léčených pro inoperabilní perianální bazaliom a recidivující bazaliom vnitřního koutku oka ukazují obtížnost vyjednávání nové léčby s plátci péče. Kazuistiky zazněly v rámci debaty odborníků z oboru dermatologie, onkologie a radiologie, která se konala u příležitosti uvedení léčivého přípravku Erivedge do klinické praxe v České republice.

Pan profesor představil případy dvou pacientů, léčených na Dermatovenerologické klinice FNKV v Praze, oba s mnohočetnými rozsáhlými bazaliomy a jejich úspěšnou léčbu přípravkem Erivedge. Přednáška zachycuje i komunikaci s pojišťovnou na téma hrazení této inovativní léčby.  

Satelitní sympózium společnosti Roche, které se letos věnovalo novinkám v léčbě pokročilého či metastazujícího basaliomu a ve své druhé části léčbě bevacizumabem, uvedl MUDr. Jiří Pešina.