Vismodegib (erivedge) v léčbě pokročilého bazocelulárního karcinomu

Bazocelulární karcinom je nejčastější formou kožních nádorů, představuje 80 % kožních malignit. Vismodegib přináší průlom do léčby medicínsky dosud neřešitelného problému, kde selhaly všechny způsoby léčby s pokročilým BCC. Přehled klinických studií.

TIP: Pro lepší zážitek zvolte režim "Celá obrazovka" (ikonka vpravo dole na liště)

Video

Textový přepis

Tip: Kliknutím na místo v textu, přetočíte přehrávané video.

Asi si řeknete, proč ten Kubala tady předvádí bazocelulární karcinom, když je to karcinom, se kterým se v podstatě tolikrát nesetkáváme v našich ambulancích. Je to spíše doména kožních lékařů. Bohužel ti, kteří dělají třeba více radioterapii, se s tímto onemocněním setkají ve svých ambulancích, protože ty pokročilé nálezy vypadají velmi špatně. Léčí se samozřejmě radioterapií, pokud selže chirurgie. A potom, když selže i radioterapie, nemáme těm nemocným co nabídnout. Bazocelulární karcinom je hodně rozšířený. Vidíte, že těch případů je obrovské množství, ale jen malá část je vysoce riziková a v podstatě může vést k vážnému poškození toho pacienta. Příčinou je ultrafialové záření, tak jak to všichni dobře známe. Tady jsem chtěl ukázat, že ta pyramida toho velkého množství pacientů je zakončena malou skupinou pacientů, kteří jsou ale vysoce rizikoví. Jednak je tam lokálně pokročilý bazocelulární karcinom a metastatický. Je to velmi vzácné onemocnění v této pokročilé formě, leč jejich výsledky jsou velmi špatné a pro toho pacienta jsou výrazně limitující. V podstatě léčba je nejednodušší chirurgická, pokud přijde pacient včas. To je na začátku té šipky ten první obrázek. Ale samozřejmě setkáme se i s těmi inoperabilními, které jsou velmi rozsáhlé. Postižena je často starší populace. Pokud selže chirurgie, je na prvním místě radioterapie. Víte dobře, že tuto léčbu standardně provádíme na většině našich pracovišť. Potom fotodynamická terapie, chemoterapie s velkým otazníkem, topická léčba. Co vlastně způsobuje bazocelulární karcinom? Je to signální dráha Hedgehog, která je v podstatě aktivní pouze v embryonálním vývoji člověka a potom dojde zcela k jejímu zklidnění a za fyziologických okolností je zcela neaktivní. Reaktivace potom této dráhy v dospělosti vede k rozvoji bazocelulárního karcinomu a je to spojeno s dalšími nádory, například meduloblastomy. A právě tato signální dráha, její ovlivnění umožňuje nějakým způsobem zabránit rozvoji toho onemocnění anebo jeho eliminaci. Ta signální dráha Hedgehog je taková komplikovaná, podílí se na ní dvě velké molekuly, Patched a Smoothened. Obě dvě jsou v podstatě inaktivní a nekomunikují spolu, což je dobře, protože za této situace se vlastně ten nádor nemůže rozvinout. Ta nejdůležitější molekula, ten Smoothened, to je velká molekula, transmembránový protein, má sedm domén. Tady jenom krásný obrázek, který mě zaujal ve Wikipedii, takže jsem Vám ho také chtěl ukázat, jak komplikovaná je ta biologie. Pokud dojde k poruše inhibice, dojde vlastně k aktivaci právě toho SMO a v důsledku toho jsou aktivovány cílové geny v jádře buňky, které vede k proliferaci a vzniku vlastního nádorového onemocnění. U devadesáti procent nádoru bazocelulárního nacházíme právě aktivní tu Hedgehog dráhu a v podstatě podílí se na ní jak inaktivace mutace Patched, tak Smoothened. Pokud je tam genetická disproporce, to znamená hereditární defekt, tak dojde ke vzniku takzvaného Gorlinova syndromu. To je onemocnění, kdy je mnohočetný bazocelulární syndrom, který toho pacienta velmi obtěžuje. Doposud ta léčba byla pouze chirurgická nebo léčba neefektivní postupným odstraňováním. Blokáda komunikace mezi těmi dvěma základními molekulami je možná pomocí nové látky, a to je ten vismodegib. Vismodegib je poměrně malá molekula, ale je velmi efektivní. Zablokuje právě tu komunikaci, a tím vlastně umožní nějakým velmi účinným způsobem ovlivnit rozvoj bazocelulárního karcinomu. Těch studií, které se věnovaly této léčbě, není mnoho. Je to opravdu nová molekula. Vidíte, že jsou to většinou fáze jedna a fáze dvě. Pro nás bude nejdůležitější ta Erivance studie, která se stala registrační studií a i FDA na základě této studie vlastně povolila vismodegib používat. A je to velmi jednoduchá studie, kde v podstatě byli vybráni pacienti buď s lokálně pokročilým nádorem a nebo metastatickým a byl jim podáván vismodegib do progrese onemocnění. A cílem bylo jednak samozřejmě dosáhnout četnost objektivních odpovědí a za druhé se testovala hypotéza, kdy se u metastatického bazocelulárního karcinomu snažili autoři zvýšit o deset procent odpovědí a u lokálně pokročilých dokonce o dvacet procent. Samozřejmě ty standardní sekundární cíle, které známe ze všech studií, byly také zahrnuty. Složení těch skupin pacientů jak u metastatického, tak lokálně pokročilého bazocelulárního karcinomu - převaha byla mužů, jak vidíte, věkové složení bylo kolem šedesáti let. A tady jsou výsledky, jsou to velice příznivé výsledky, kdy vidíte, že jak u metastatického, tak u lokálně pokročilého onemocnění bylo dosaženo velice slušných výsledků a můžeme říci, že většina těch pacientů velmi dobře na tu léčbu zareagovala. Buď hodnocení nezávislé komise a nebo tedy vlastních investigátorů - vidíte, že i ty předpokládané výsledky byly mnohonásobně překročeny. Tady jsou výsledky kompletních, parciálních odpovědí a stabilizace onemocnění. Vidíte, že ty výsledky u toho lokálně pokročilého jsou velmi příznivé, u toho metastatického spíš docházelo parciálním odpovědím a stabilizaci onemocnění. V podstatě tady jsou ukázky, jak vypadala ta kompletní odpověď. Ta kompletní odpověď byla ještě u některých potvrzena biopsií, u některých ne. Toto je potvrzení bez biopsie, zde je parciální výsledek odpovědi, vidíte, že ty výsledky jsou velmi úspěšné a že ti pacienti mají výraznou úlevu, když si vzpomenete na pacienty z ambulancí, když jste se pokoušeli ozařovat tyto rozsáhlé tumory, je to velmi obtížné. Musíme říct, že tito pacienti už vyčerpali všechny možnosti léčby včetně radioterapie. Parciální odpověď, opět poměrně velmi efektní výsledek. Vedlejší účinky, ty jsou zajímavé. Jsou tam svalové spasmy, které dominují. Vidíte, že to je kolem sedmdesáti procent. Samozřejmě alopecie a potom dysgeuzie, což jsou v podstatě poruchy chuti. Pokles hmotnosti a slabost a nausea. Na základě této studie se rozběhla studie Stevie, která je teď v běhu. Je to studie, která je dostupná i v České republice a opět se podává vismodegib, sto padesát miligramů jedenkrát denně. A současná data, která máme k dispozici - už je zařazeno sto padesát pacientů a mají více jak tříměsíční follow-up. Tady jsou vedlejší účinky, opět obdobné, které jsem uváděl v té předchozí studii. A zde vidíme odpovědi kompletní u čtyřiadvaceti pacientů zatím ze sto dvaceti čtyř. Je to poměrně vysoké číslo. Parciální odpověď a stabilizace onemocnění. Vidíte, že těch progresí není mnoho. Čili ten lék, ta blokáda té Hedgehog dráhy je opravdu efektivní a může prospět celé řadě pacientů. V současné době v České republice můžete pacientům, na které narazíte, kdy už vyčerpáte tuto léčbu, můžete nabídnout účast v této studii. Tady jsem dal všechna centra, která jsou otevřená a která budou otevřená. Myslím, že je pokryta vlastně celá Česká republika, čili ta léčba je dostupná pro pacienty. Těch pacientů vidíte, že v České republice už bylo zařazeno poměrně hodně. A tady ještě ten Gorlinův syndrom, což je onemocnění, které se do té doby velmi špatně léčilo, a vidíte, že opět vismodegib dokázal těm pacientům výrazně ulevit. Myslím si, že to je velice dobrá naděje pro tyto pacienty. Vismodegib, tady jenom je statisticky, jak reaguje ta nemoc. Jednak redukce počtu již existujících ložisek toho bazocelulárního karcinomu a na druhém slidu je vidět vývoji nových ložisek. Vidíte, že u té skupiny pacientů léčených vismodegibem došlo v podstatě k úplné eliminaci tvorby nových ložisek na rozdíl od kontrolní skupiny. Souhrnem lze říci, že ovlivnění Hedgehog dráhy vismodegibem je velmi efektivní, že studie, které proběhly nebo probíhají, daly šanci těmto nemocným a ty výsledky jsou opravdu velmi povzbudivé. Celkový počet odpovědí pětasedmdesát procent a četnost kontroly obrovská. Čili myslíme si, že je to šance těm pacientům, kteří již nemají žádné možnosti léčby, nabídnout právě tuto léčbu. Zatím je to léčba experimentální, doufejme, že se nám povede ji dát do standardního způsobu léčby. Tady je souhrn, to co jsem vlastně už řekl. Zatím je registrován ve Spojených státech, v Mexiku a v Izraeli. Předpokládaná registrace v evropském regionu je červen roku dva tisíce třináct. Děkuji za pozornost.

Podcast

Přehrajte si zvukovou stopu videa:

Podívejte se i na další přednášky webcastu Brněnské onkologické dny 2013 - webcast.

Související články

Kasuistiky dvou 78 letých pacientů léčených pro inoperabilní perianální bazaliom a recidivující bazaliom vnitřního koutku oka ukazují obtížnost vyjednávání nové léčby s plátci péče. Kazuistiky zazněly v rámci debaty odborníků z oboru dermatologie, onkologie a radiologie, která se konala u příležitosti uvedení léčivého přípravku Erivedge do klinické praxe v České republice.

Pan profesor představil případy dvou pacientů, léčených na Dermatovenerologické klinice FNKV v Praze, oba s mnohočetnými rozsáhlými bazaliomy a jejich úspěšnou léčbu přípravkem Erivedge. Přednáška zachycuje i komunikaci s pojišťovnou na téma hrazení této inovativní léčby.  

Satelitní sympózium společnosti Roche, které se letos věnovalo novinkám v léčbě pokročilého či metastazujícího basaliomu a ve své druhé části léčbě bevacizumabem, uvedl MUDr. Jiří Pešina.