Workshop 2: Průlom – Kdo je pacient pro Gazyvaro? Breakout 1: Who is the GAZYVA patient?

Na jednom z workshopů, který se uskutečnil v rámci GAZYVA®/GAZYVARO Launch Meetingu, hledali společně účastníci správné pacienty pro novou léčebnou modalitu. 

TIP: Pro lepší zážitek zvolte režim "Celá obrazovka" (ikonka vpravo dole na liště)

Video

Textový přepis

Tip: Kliknutím na místo v textu, přetočíte přehrávané video.

KDO JE PACIENT NA GAZYVARO? Dobré ráno. Začneme, máme toho hodně probrat. A myslím, že vy, stejně jako já, se těšíte na přestávku na kávu poté, co probereme tady tyto případy. Co budeme dnes dopoledne dělat? Projdeme několik kasuistik, různé scénáře, včetně nějakých otázek na vás na hlasovací zařízení, abych se ujistil, že jste ještě vzhůru a že dáváte stále pozor. Probereme konkrétní případy, řekneme si, jak by tito lidé mohli být léčeni dle současných postupů. Takovéto je menu. Jste v breakout místnosti 1, proveďte tuto volbu, abyste byli ve správné sekci. Hlasovací zařízení, ta již vám jsou blízká a víte, jak s nimi zacházet. Pokud byste chtěli, a měli otázku, kdykoliv mě zastavte, mělo by to být interaktivní setkání. Vše, co je proto potřeba udělat, stisknout toto tlačítko – mikrofon, nebo zamávejte na hostesky, tak abychom mohli probrat a zodpovědět všechny otázky. Hlasovací zařízení si vezměte s sebou na plenární setkání, ale pak ho samozřejmě musíte vrátit. Tady je slide, který jste za uplynulých pár dní viděli mnohokrát. Připomíná nám, že obinutuzumab je schválen v kombinaci s chlorambucilem pro léčbu dospělých pacientů s CLL nepředléčených, a co se týče komorbidit, měli jsme tu přednášku, kteří pacienti tedy jsou vhodní pro tento terapeutický postup. Teď si máme projít několik kasuistik, které se týkají typů pacientů, pro které je Gazyvaro vhodné. Poskytneme vám příklady těch různých typů pacientů, pro které je tato léčba vhodná a budeme sdílet klinické zkušenosti ohledně této léčby. Sedíme v naší virtuální čekárně a máme tu pacienta, kterého si identifikujeme. Nastíníme si ty klinické scénáře a pohlédneme na pacienta zblízka. Probereme, jak už jsem řekl, různé léčebné možnosti. Jestli si pamatujete, o čem jsme tu hovořili v posledních 2 dnech, jednou ze zásadních otázek bylo, zda pacient bude profitovat z okamžité léčby. Pokud by odpověď byla ne, pak volíme postup „watch and wait“, nebo variantu vhodné klinické studie. Pokud je odpověď ano, jaké prognostické faktory jsou přítomny? Konkrétně se ptáme na deleci 17p. Jaké jsou cíle léčby? Jak to vidíte vy, pacient, jeho rodina, čeho chceme léčbou dosáhnout? Co je nejdůležitější z toho, o čem se tu budeme bavit, jak bude pacient tolerovat léčbu, kterou mu nabízíme? Mějme na paměti, že FCR zůstává zlatým standardem, který však není aplikovatelný většině pacientů. O čem se tu budeme bavit, je vyvážení potenciálního benefitu dané léčby versus jejího rizika pro každého konkrétního pacienta, s ohledem na přítomnost komorbidit a dalších faktorů. Jakýkoliv potenciální benefit musíme dát na váhu vůči rizikům, která známe. Pokud jste někdy dávali FCR někomu jen lehce postaršímu, víte, že se snadno dostanete do problémů a to rychle, vzhledem k hematologické toxicitě stoupající s následnými cykly, riziku infekce, sekundárních malignit atd. John dopoledne s vámi guideline prošel, ve smyslu přemýšlet o tolerabilitě léčby, prognóze onemocnění a rozdíly mezi jednotlivými skupinami pacientů. Já jsem včera měl několik úvodních přednášek a pak John se hodně věnoval problematice komorbidit a celkového stavu pacienta. Klinické guidelines nám dávají doporučení, která jdou ruku v ruce komorbiditám, celkovému stavu a cytogenetickým parametrům. To jsou ty rysy, o kterých bychom měli přemýšlet. K tomuto zhodnocení máme různé pomocné nástroje, ale všichni víme, že v každodenní klinické praxi je zřídkakdy používáme, ačkoli je používáme pro klinické studie. Kolik z vás používá CIRS jako součást své každodenní praxe? OK. V mé mysli jsem už mnohokrát přemýšlel o tom, že je začnu automaticky používat, tak jako CIRS používáme v klinických studiích, téměř automaticky, ale musím přiznat, že já to tak normálně nedělám, proto jsem nezvedal ruku. Ale myslím, že si více a více uvědomujeme, že je to rys, kterému je třeba se věnovat. Požíváme to více a více u pacientů v klinických studiích, a čím více se tento nástroj naučíme používat, tím užitečnější pro nás bude. Přijde vám užitečný? Ano. Na tomto slidu máme něco, čemu jsem se už věnoval ve své včerejší prezentaci, konkrétně ten obrázek tady, víme, co se stane. Když někdo dosáhne věku 75 let, již jsme říkali, že tito pacienti spíše zemřou se svou CLL, než na svou CLL a vidíte, že i ve věku 75 let, ta diagnóza CLL má docela významný dopad na přežívání v porovnání s věkově adekvátní populací. Což znamená, že správné zaléčení CLL může velmi dobře zlepšit přežívání této skupiny pacientů. Ještě strměji to vidíme u pacientů, u kterých bylo CLL diagnostikováno časněji. U mladších pacientů s CLL vidíte zde, jak významný dopad CLL má na celkové přežívání pacientů. Ale i u postarších pacientů, je to populace, u které jsme o tom takto nepřemýšleli, protože nás učili, že to jsou pacienti, kteří zemřou se svou CLL. Je správné myslet na to, že je tu mnoho postarších pacientů s CLL, kteří nevyžadují léčbu, ale opravdu věřím tomu, že řada pacientů byla nedostatečně léčena, protože jsme si mysleli, že to u CLL není nutné. Začněme přemýšlet o našem typickém pacientovi. Od pacienta ve velmi dobré celkové kondici, kde FCR je standardem léčby, až po pacienta, který je ve špatné kondici a paliativní péče je možná tou správnou péčí pro něj. A co nám zbývá, je tady tato skupina mezi, která by fludarabin netolerovala, ale mohou tolerovat infuzi. Pro ně máme různé léčebné varianty, o kterých můžeme uvažovat. Nevíme přesně, kde je ta linie, ve smyslu tolerability FCR. Viděli jsme ve studii CLL10, nejen aspekt věku a FCR, BR – bendamustin a rituximab, a zde vidíme chlorambucil, a bez pochyby, u těchto pacientů, chceme-li podat chemoimunoterapii, chlorambucil je tou volbou. Což nám také evokuje, že v této skupině chlorambucil a GA101 překračuje celé toto spektrum. Jistě jsou tu pacienti, kde se nám to na tomto grafu překrývá s Mabtherou a bendamustinem. A to je ten rozhodovací proces, kterému všichni čelíme každý den tváří v tvář našim pacientům. Teď máme o trochu širší výběr, než předtím, než byly dostupné tyto nové léky. To, co hledáme, jsou setrvalé léčebné odpovědi, a také jak budeme tyto pacienty léčit, pokud zrelabují, s ohledem na to, že čím delší je trvání první terapeutické odpovědi, tím je pravděpodobnější, že se budeme moci vrátit ke stejnému typu režimu. Čím kratší ta odpověď je, tím pravděpodobněji budeme muset sáhnout k novým preparátům, jako je ibrutinib a idelalisib v naší terapeutické rozvaze. A je to také ten případ, že čím kratší je doba odpovědi, tím je pravděpodobnější abnormalita na dráze p53 či delece 17p, kde opět tento typ nových preparátů je nejvhodnější. Pacient v dobrém stavu, naprosto nezávislý, s žádnými, nebo jen nevýraznými komorbiditami, s normální očekávanou délkou života, je kandidátem na agresivní chemoimunoterapii. Stále standardem léčby pro tyto pacienty považuji FCR, a to na základě dat, která máme k celkovému přežívání ze studie CLL10. Jistě se najdou pacienti, pro které terapeutickou variantou je bendamustin s rituximabem. Já osobně jsem nikdy nepoužil fludarabin bez alkylátoru – osobně bych už radši dal bendamustin a rituximab než jen fludarabin s Mabtherou, ale někteří z vás možná používají. A samozřejmě jsou tu další možné kombinace. Typický pacient v horším fyzickém stavu, tedy po pravdě typický pacient s CLL, jelikož jak jsme viděli včera, naprostá většina pacientů jistě má nějakou komorbiditu. Opravdu mají komorbidity. Pokud si vybavíte data z Mayo Clinic, 90 % pacientů má nějaké komorbidity, polovina z nich nějakou zásadní komorbiditu, zhoršení nějaké orgánové funkce, konkrétně snížena clearance kreatininu, což samozřejmě limituje použití analogů purinu. Mají snížený výkonnostní stav. Budeme hledat méně agresivní optimální přístup. Takže pro tyto pacienty opět budeme hovořit obinutuzumabu s chlorambucilem. Mají tady tuto novou možnost. Ještě nemáme plně dostupný obinutuzumab, i data k chlorambucilu s rituximabem, která máme dostupná ze studie CLL11, prokázala významné zlepšení doby do progrese, vůči chlorambucilu v monoterapii. Již jsme hovořili o tom, že ta linie, kdy použít bendamustin rituximab, a kdy chlorambucil obinutuzumab, je často velmi obtížná určit. A samozřejmě máme i jiné preparáty. A pak tu jsou takový vzácní pacienti, u kterých bychom uvažovali o monoterapii chlorambucilem. Ale s patřičnou péčí bych se snažil podat protilátku velké většině pacientů. Pojďme se zamyslet nad naším prvním případem. 69-letá pacientka, byla diagnostikována před 3 lety při běžné lékařské prohlídce, symptomatická, stadium dle Bineta A, bez chromozomálních abnormalit. Po tři roky byla observována (watch and watt). Nyní je to stadium B dle Bineta, s progresivní lymfadenopatií a splenomegalií (bulky disease). Leukocytóza, 28 tisíc, ostatní hematologické parametra v normě. Její CIRS skóre bylo 8, se signifikantními komorbiditami, osteoporózou a osteoartritidou, hypertenzí a diabetem, zvládá péči o domácnost, do obchodů dojde bez zastávek atd. samostatně. Clearance kreatininu 50. Její nemoc progredovala i v tomto smyslu – dalece 11q, bez průkazu mutace p53 či dalece 17p. Je zde vytyčeno několik aspektů, které nás z hlediska terapeutické volby zajímají – žádné abnormality dle FISH. Cytogenetika FISH se musí opakovat. Je-li od diagnózy takový čas, nemoc po tuto dobu není stabilní. Nemoc se vyvíjí a vyvíjí a vznikají takovéto genetické abnormality. Je to důležitý parametr. Kolik z vás rutinně dělá FISH vyšetření v době diagnózy? Ne mnoho. A kolik z vás dělá FISH v okamžiku, kdy je potřeba léčba? Pořád ne mnoho. Pokud máte budget omezený, tak ten nejdůležitější moment, kdy to udělat je tady. Moji pacienti to většinou chtějí vědět dříve, protože nám to dává určitou prognostickou informaci. Pokud to můžete udělat jen jednou – optimální by bylo před každou linií léčby, ale pokud to můžete udělat jen jednou, tak v okamžiku potřeby léčby, protože to může mít svůj potenciální dopad na léčbu, kterou zvolíte. Otázky pro hlasovací zařízení. Jakou léčbu byste pro tuto pacientku zvolili? Léčili byste ji monoterapií monoklonální protilátkou? Léčili byste jí imunochemoterapií? Protilátkou a bendamustinem, či FC, či chlorambucilem? Ještě o tom budeme hovořit. Či monoterapie chlorambucilem? Hlasujte prosím. Je to jednoduchá otázka. Velká většina z vás by volila imunochemoterapii, kterou by tady potenciálně mohl být obinutuzumab plus chlorambucil. To by mohla být volba. Myslím, že s ohledem na přítomnost komorbidit u této pacientky, FCR by zde nebylo vhodnou léčbou. Má redukovaný clearance kreatininu, CIRS skore vyšší než 8. Myslím, že mou volbou by byl bendamustin a rituximab, nebo chlorambucil a obinutuzumab. Toto by pro mě byly léčebné varianty, které bych probíral s pacientem. Samozřejmě, musíme mít na paměti data ze studie CLL10 k bendamustinu s rituximabem a komorbidit a toxicity. Pacienti vybraní dle dobrého CIRS skóre jsou kandidáti na FCR. Takže je trochu nebezpečné extrapolovat výsledky studie CLL10 na tuto pacientku s komorbiditami na tyto konkrétní varianty léčby. Ale není překvapením, že na tomto meetingu se budeme bavit o tomto konkrétním léku, ale u této konkrétní pacienty by byly tyto dvě možnosti. Má aktivní chorobu, vyžaduje léčbu, nemá mutaci p53, takže bylo provedeno terapeutické rozhodnutí léčit tuto pacientku touto léčbou, ale nemohu říci, že bych si myslel, že bendamustin s rituximabem není pro tuto pacientku variantou léčby. Dostala první dávku, rozdělenou dávku obinutuzumabu, první dávku 100 mg podanou v den 1 cyklu 1. Během 30 minut se u ní rozvinulo IRR, což je toxicita obinutuzumabu, kterou vídáme velmi často. U první infuze obinutuzumabu vídáme reakce spojené s aplikací infuze mnohem častěji, než jsme byli zvyklí vídat u rituximabu. Jak jsme to probírali včera na workshopu. Během hodiny symptomy odezněly a bylo podáno zbývajících 900 mg v den 2. Tak, jak jsme očekávali na základě dat z CLL11, reakce spojené s aplikací infuze se objevují během cyklu 1, nebývají v následujících cyklech. Opravdu vídáme tyto IRR pouze během cyklu 1. Měla nauzeu grade 3 během cyklu 2 a 3, a grade 1 a 2 po každé infuzi, což je spíše spojeno s chlorambucilem než s obinutuzumabem. Byla by třeba změna antiemetické profylaxe. V tomto konkrétním případě došlo ke kompletní remisi 3 měsíce od posledního podání, což bylo potvrzeno čistou kostní dření. Kolik z vás ve své každodenní praxi, mimo klinické studie, provádí aspiraci kostní dřeně k potvrzení kompletní remise v případě CLL? Také ne mnoho. Je to dobré vyšetření k tomu, poskytnout pacientovi co nejvíce informací o tom, jaká je pravděpodobnost dosažení dlouhotrvající remise. Ta data jsme viděli na včerejší sekci, o prospektivní výpovědní hodnotě MRD negativity k léčbě, kterou navrhujete. Já bych před aspirací kostní dřeně byl pro vyšetření 4-barevnou průtokovou cytometrií k definování hladin choroby. Tak, jako jsme viděli ve studii CLL11, výhoda obinutuzumabu oproti jiným preparátům, je vyšší pravděpodobnost dosažení MRD negativity, což bylo také možné s bendamustinem a rituximabem. Pacientka byla MRD pozitivní 10 měsíců po léčbě. Nemáme zatím terapeutické postupy pro konverzi z MRD negativity na MRD pozitivitu. Tento parametr již je v klinických studiích, ale v klinické praxi zatím ještě ne. Tato pacientka přetrvala v klinické kompletní remisi 15 měsíců a pokračuje ve vykonávání běžných denních aktivit. Jen připomínka, že ve studii CLL11 20 % pacientů léčených touto kombinací dosáhlo CR a že uspokojivý podíl těchto pacientů dosáhl MRD negativity, z čehož jasně vyplývá, že tato terapeutická kombinace je lepší než monoterapie chlorambucilem. Otázky k první kasuistice? Moje otázka se týká MRD hodnocení odpovědi. Není dostatečné zhodnotit krev namísto kostní dřeně? Ano, samozřejmě, pokud to tak děláte a stačí to, ale máme data, která naznačují, MRD negativita v kostní dřeni nám dává ještě důkladnější informaci. Máme pacienty, kteří byli negativní v krvi, ale stále pozitivní v kostní dřeni. A nejlepší terapeutické výsledky vídáme u pacientů, kteří jsou negativní v obou kompartmentech. Mám takový pocit, že pokud nám skutečně jde o eradikaci MRD, tak jak je to nastaveno v klinických studiích, měli bychom se snažit dosáhnout negativity ve dřeni. Pokrokem těchto protilátek je, že dovedou vyčistit i kostní dřeň. Možná se objeví data, která nám dokážou, že pokud je čistá krev, není třeba kontrolovat dřeň. Současná data naznačují, že dosti velký podíl pacientů může být v krvi negativní, ale v kostní dřeni pozitivní. Je to další aspekt sensitivity vyšetření, podívat se do kostní dřeně. Nějaké další otázky? Kdy je ten okamžik, že je nutné zahájit léčbu? Je to velmi málo časté, že by přišel pacient s CLL a bylo nutné začít léčbu ihned, na rozdíl třeba od akutní leukémie. V tomto konkrétním případě to byla splenomegalie, která způsobovala dyskomfort. Pak to byl poměrně neobvyklý krevní obraz, kde obzvláště bílé krvinky byly vysoké, ostatní hematologické parametry byly normální. Ale u této pacientky to byla splenomegalie, co nás přivedlo ke zvážení zahájení léčby. Ale je to jedna z výhod tohoto onemocnění, že nám dává čas k zahájení léčby. Můžete říci svým pacientům – jeďte nejdříve na dovolenou s rodinou, začneme, až se vrátíte. Není to situace, kde by eminentně hrozilo vyčerpání kostní dřeně, že byste museli okamžitě nasazovat léčbu. Takže ano, vždycky je tu možnost léčbu trochu odložit. Něco dalšího k této kasuistice? Dobře. Tady jsou data ze studie, o které jsme hovořili. Je to druhá část analýzy, chlorambucil + obinutuzumab versus chlorambucil + rituximab, kde se demonstruje téměř 3x více dosažených kompletních remisí v porovnání s chemoimunoterapií s rituximabem. I celkový podíl odpovědí je přesvědčivější, ale myslím, že nejdůležitější je ten přesvědčivý rozdíl v dosažení kompletních remisí. A to, co vidíme, je posun od F, k FC, k FCR. Je to schopnost navýšit podíl CR, která se nám promítá i do zlepšení intervalu do progrese a celkového přežívání, což je ten posun, který chceme pro naše pacienty. Tady jen pro připomenutí rozdíl dosažený v intervalu do progrese. V update této studie, publikovaném recentně Valentinem v Leukemii, 15 versus 26 měsíců v delším follow-upu. Pořád se odehrává řada událostí, takže je možné, že při ještě delším follow-upu se ta křivka posune ještě dále. Zatímco tato křivka se nám už moc posouvat nebude. Vidíte, téměř zdvojnásobení intervalu do progrese pro chlorambucil + obinutuzumab versus chlorambucil + rituximab. Ve studii CLL11 38 % pacientů v rameni s chlorambucilem + obinutuzumabem bylo MRD negativních v periferní krvi; 20 % v kostní dřeni – tolik k otázce, co jsme řešili před vteřinkou; vidíte vyšší podíl vyčištění krve v porovnání s kostní dření, protože vidíte, že významný podíl pacientů byl negativní v periferní krvi, zatímco kostní dřeň byla pozitivní. V porovnání s 3 % v rameni chlorambucil + rituximab. Takže se dostáváme k jinému standardu a kritizujeme rituximab. U těch pacientů, kteří dosáhli CR, nebo zrelabovali, u těch bylo provedeno vyšetření kostní dřeně, ne všichni pacienti. Ne z celé pacientské populace 38 %, ale z těch, u kterých se klinici domnívali, že by mohli být v kompletní remisi a vyšetřili kostní dřeň. U těch probíhala ta analýza. Tady vidíme data opět z vyšetření krve a kostní dřeně. Ty rozdíly, které vidíme, svědčí o větší schopnosti obinutuzumabu v porovnání s rituximabem vyčistit tyto konkrétní kompartmenty od choroby. Mnoho studií potvrdilo, že MRD negativní pacienti mají delší interval bez progrese. Jsem velmi hrdý na to, že jsem k tomu publikoval první data, byť nejsem tady na tom slidu, v Transplantaci v devadesátých letech. Je to už před nějakou dobou. Byli jsme schopni prokázat, že po transplantaci kmenových buněk, s chemoterapií, chemoimunoterapií, v různých kombinacích, tito pacienti, kteří dosáhli MRD negativity, v porovnání s pacienty ze stejné studie, kteří nebyli MRD negativní, měli ve všech těchto případech prodlouženo přežívání bez progrese. Čili našim cílem, jakkoli jen je to možné, by mělo být, posunout ty pacienty směrem k CR, hluboké CR s MRD negativitou, jak jen je to možné, a to co hledáme, jsou nejlepší terapeutické varianty pro naše pacienty tak, aby toho dosáhli. U této konkrétní pacientky chlorambucil a obinutuzumab prokázal příznivý profil toxicity, tady je pravděpodobný benefit, jiné strategie. Vidíme ta data, s tím, co bychom mohli očekávat, v porovnání s tímto, a tady, co si myslíte o MRD negativitě. Mohl bych se vás zeptat, ale nejprve zkontroluji, zdali tu není ještě nějaká otázka. Mohu se vrátit o jeden slide, omlouvám se... Kolik z vás by použilo bendamustin a rituximab k léčbě této pacientky? Kolik z vás, nyní, po těch datech, co jste viděli, má přístup k tomu, využít své zdroje pro aplikaci obinutuzumabu a chlorambucilu? Co si myslíte o použití chlorambucilu v monoterapii versus chemoimunoterapie, na základě dat z CLL11 studie apod.? Kolik z vás si myslí, že stále je zde prostor pro podávání chlorambucilu v monoterapii? Ano, možná děti, vzácné pacientské případy. Možná tady jednou se taky objeví protilátka, která, navýší CR a prodlouží interval bez progrese. Myslím si, že chemoimunoterapie se nyní stává standardem léčby pro naše pacienty. Myšlenky, z dnešní přednášky. Myslíte si, že dosažení CR je tím řádným cílem naší léčby u pacientky, jako je tahle? Nebo je zde na místě čistě paliace? Co si myslíte? Nikdo nechce nic říci. Dobře. Já si myslím, že pokud léčíme pacienty chemoterapií, která přináší své toxicity, to co potřebujeme, je optimalizovat tuto chemoterapii. Osobně, stejně tak u FCR, vždycky dávám 6 cyklů, nikdy nezastavuji dříve, třeba po čtvrtém, i když pacient má dobrou odpověď, protože se je snažím dotlačit do velmi hluboké CR a redukovat tak tumor na tak dlouhou dobu, jak jen je možné, prolongovat tak dobu do progrese mých pacientů, a beru také v potaz, že pokud budu používat chlorambucil, budu ho používat s obinutuzumabem, protože tak můžu dosáhnout maxima benefitu, za dané toxicity. Poměr rizika a benefitu je vyvážený pro mé pacienty. To je ta kombinace, kterou budu používat kdykoli, když podávám chlorambucil. Takže tuto kasuistiku jsme vyčerpali. Tady máme 69-letého muže, vypadá o něco starší. Je ženatý, žije se svou ženou. Diagnostikován CLL byl před 15 měsíci, léčen FCR, přestože mu bylo 67. Po parciální remisi trvající 9 měsíců došlo k relapsu. Co myslíte, je to dobrá nebo špatná odpověď na FCR? Ano, hrozná odpověď na FCR. Měl 122 bílých krvinek, destiček 135, hemoglobin 10.5, takže stále ještě v dobrém stavu, co se týče krvinek. Lymfadenopatie na krku. CIRS skóre 5 s komorbiditami jako je hypertenze, CHOPN a clearance kreatininu 88. FISH provedená v okamžiku diagnózy prokázala deleci11q, proto asi dostal FCR, protože na to jsou velmi dobrá data. Obzvláště dobré výsledky FCR u pacientů s delecí 11q. Jeho biopsie při relapsu prokázala, že má deleci 17p. Otázky pro hlasovací zařízení. Jak byste léčili tohoto pacienta? S antiCD20 protilátkou? Imunochemoterapií? Použili byste BRC inhibitory? Použili byste monoterapii chlorambucilem? Prosím, hlasujte nyní. Dobře, to plně odráží dostupnost k preparátům, kterou v současnosti máte. Rád vidím, že monoterapie chlorambucilem už se zde více nikde neobjevuje. Čili se jedná o pacienta s aktivní chorobou, s delecí 17p, který zrelaboval časně po FCR, v tuto chvíli tedy probírám s pacienty léčbu BRC inhibitory. Dle mého názoru toto je ideální pacient pro léčbu BCR inhibitory. Já bych léčil tohoto pacienta ibrutinibem. Nemá za sebou anamnézu krvácení, lze zvolit i idelalisib + rituximab. Pro tohoto pacienta je denní dávka 420 mg. Bílé krvinky se navrátily k normálu po 6 měsících léčby. Pamatujte, že v úvodu léčby BCR inhibitory často vidíte vzestup lymfocytózy, může to trvat měsíce. Vidím to teď u pacienta, 7 měsíců po zahájení léčby BCR inhibitory, je počet bílých krvinek je stále významně zvýšen oproti okamžiku, kdy jsme s léčbou začali, ale jeho hemoglobin je 15, byl 50, teď je 150, tedy jasně vidím zásadní benefit, i když je u tohoto konkrétního pacienta absence poklesu lymfocytů. Léčba našeho pacienta byla velmi dobře tolerovaná. Zajímali jste se o hladiny lymfocytózy při léčbě ibrutinibem? Obáváte se toho? Ne, dobře. Protože jsme o tom hovořili včera večer, a byli tam i zástupci z fakult, které dosti znervózňoval vzestup hladin lymfocytů, a jiné to zase vůbec netrápilo. Obecně léčba velmi dobře snášena. S mírným průjmem. To je můj dojem, když ibrutinib přišel do klinických studií, odebírala se anamnéza průjmů. Zřejmě jsou pacienti, kteří mají tendenci k průjmům, a pacienti, kteří ne. Ale nebylo u našeho pacienta zapotřebí léčbu přerušit. Pacient nadále byl schopen provádět běžné denní aktivity bez zhoršení. Studie RESONATE byla randomizovaná studie ibrutinib versus ofatumumab, v rameni s ibrutinibem dosáhlo 63 % PR, čili většina pacientů na tomto režimu dosahuje PR. Jak už jsem řekl, mým cílem léčby je dotlačit co nejvíce pacientů do CR, což není obecně cílem léčby v současné době u ibrutinibu, ale možná kombinace ibrutinibu, běží studie, které nám toto snad budou schopny zodpovědět. U pacientů s delecí 17p není pozorována horší terapeutická odpověď. Na ASH v prosinci byly prezentovány výsledky study RESONATE17, kde byli vyselektováni čistě pacienti s delecí 17p a prokázány excelentní výsledky v porovnání s ostatními pacienty. Analýza RESONATE studie pacientů s nebo bez dalece 17p opět více v detailech demonstrovala, že na rozdíl od všech předchozích chemoterapeutických režimů, odpověď na ibrutinib není horší, ani trvání odpovědi, u pacientů s delecí 17p či mutací p53 v porovnání s těmi, kteří tuto abnormalitu nemají. Zde máte data ze studie RESONATE. Významné zlepšení intervalu bez progrese u ibrutinibu versus ofatumumab, což byl dříve jediný lék schválený v této indikaci. A navzdory tomu, že zde byl dovolen cross over, prokázala tato studie opět i přínos pro celkové přežívání ibrutinibu versus ofatumumabu v této indikaci. Na tomto grafu vidíme benefit pro pacienty s delecí 17p versus bez delece 17p, jak můžete vidět zde. U tohoto konkrétního pacienta ibrutinib prokázal velmi příznivý profil přínos/toxicita. Myslím, že John to tady probíral detailně, že neexistuje nic takového, co bychom mohli nazvat standardem péče u relabovaných pacientů s CLL. Ten standard zcela závisí na tom, co měl ten pacient v první linii, jak dlouho trvala odpověď na léčbu první linie, zda získal, nebo nezískal deleci 17p či mutaci p53. Kolik z vás má přístup kromě FISH také k analyzování p53? Pár z vás. Dobrá. My to považujeme za velice přínosné. Rovnocenný počet pacientů p53 mutovaných a nemutovaných, čili se nám téměř zdvojnásobuje počet pacientů vhodných pro tuto léčbu, pokud máte přístup k této analýze. V úvodu léčby to může být jen o nějakých 5 – 6 % více, ale v okamžiku relapsu je to 30 – 60 % pacientů. A není překvapením, že tento pacient, u kterého trvala odpověď na CR jen 9 měsíců, rozvinul mutaci či deleci p53. Myslíte si, že pacienti s delecí 17p – tedy na základě dat, které jste viděli, je zde něco, co v léčbě těchto pacientů používáte ve své každodenní klinické praxi? Mnoho z vás nedělá FISH vstupně, takže asi ne, ale pro mě, jak už jsem řekl ve své včerejší přednášce, jsou 2 faktory, které beru v potaz při zahajování léčby první linie, i kterékoliv další linie, a to jsou komorbidity pacienta, a zda má či nemá deleci 17p. Toto jsou pro mě dva nejdůležitější faktory, čili já do svého vyšetřovacího panelu vždy zahrnuji analýzu p53. Můžeme se hádat, že dříve jsme neměli tyto možnosti dostupné pro naše pacienty, ale v roce 2015, kdy máme schváleny preparáty jako ibrutinib a idelalisib plus rituximab, skutečně máme o mnoho lepší možnosti pro pacienty s mutací a delecemi p53, a proto opravdu věřím, že je důležité provádět tento typ analýzy. Porovnáme-li tuto léčbu s imunochemoterapií, myslím, že je naprosto jasné, data jsme na to viděli, že pacienti, kteří mají velmi krátkou odpověď na FCR, budou následnou chemoterapii tolerovat velmi špatně. Tedy BR, což by dříve bylo léčebnou volbou, interval do progrese po BR, u pacientů, kteří mají velmi krátkou odpověď na FCR, se počítá v měsících, takže tyto pacienty bychom léčili téměř kontinuálně, a myslím, že v případě deleci 17p by výsledky byly ještě horší. Takže já osobně bych nepoužil chemoimunoterapii v tomto nastavení. Nějaké otázky k této konkrétní kasuistice? Pokud nemáte dostupný ibrutinib? Ano, aha, pokud nemáte dostupný ibrutinib. V tomto případě se vracíme k tomu, co jsme měli k dispozici dříve, takže alemtuzumab. A konkrétně alemtuzumab k kombinaci se steroidy; vysokodávkované steroidy s rituximabem, to je určitě režim s dobrým podílem odpovědí, a docela dlouhodobých odpovědí, takže myslím, že bych hledal cestu kombinace protilátky a vysokodávkovaných steroidů. Ale rozhodně si myslím, že i pokud nemáte přístup k ibrutinibu, máme data na to, že i přidání chemoimunoterapie by bylo přínosné pro pacienty, jako je tento. Má komorbidity, ale – to bude následná debata, o roli transplantace, v době, kdy máme přístup k preparátům, jako je tento. Pokud máte dárce, toto je typ pacienta, kde bysme jistě přemýšleli o tom, zda jeho celková kondice je dostatečná, aby zvládl allogenní transplantaci; pravděpodobně bychom použili režim alemtuzumab s vysokodávkovaným steroidem, v době před ibrutinibem, tak abychom pacienta připravili na transplantaci. Určitě by to byl oříšek, zdali je vhodný k transplantaci nebo ne; toto všechno se dá přehodnotit, pokud ten pacient s CLL dobře odpoví na léčbu, kterou mu dáte – může vypadat lépe, pokud dobře odpoví na léčbu. Takže myslím, že bychom hovořili o režimu protilátky se steroidem a možnosti transplantace. Něco dalšího? Dobrá, třetí případ. 84-letý muž, žije sám, je pravidelně navštěvován svou dcerou, které je minimálně 60, a denně navštěvován ošetřovatelkou. Diagnostikován byl před 3 lety, kdy se zvolila bedlivá observace („watch and wait“). Na pravidelné kontrole se přišlo na progresivní lymfadenopatii, vzestup počtu bílých krvinek a leukemii. Zjevně počet bílých krvinek 29, destiček 65, hemoglobin 7,5, CIRS skóre má 14. Myslím, že už jsem dlouho neviděl CIRS skóre 14. Tento pacient není z mého centra. Signifikantní komorbidity jsou hypertenze, diabetes mellitus, koronární srdeční nemoc, CHOPN, kardiomyopatie. A clearance kreatininu je 35. Otázky pro hlasovací zařízení. Zvážili byste u tohoto pacienta léčbu antiCD protilátkami? Imunochemoterapii? Je zde někdo, kdo by tomuto pacientovi dal FCR? Zvažovali byste monoterapii chlorambucilem? Prosím, hlasujte. Dosti z vás by podalo samotnou protilátku, dosti z vás by dalo monoterapii chlorambucilem, myslím, že to dosti odráží, k čemu máte přístup. Já bych navrhoval, že byste mohli zvážit chemoimunoterapii u tohoto pacienta, a to z důvodů, o kterých jsme hovořili. Pacient má signifikantní chorobu, bez abnormalit, bez předchozí léčby protilátkou. Pacient dostal chlorambucil s obinutuzumabem. Měl pouze mírnou reakci spojenou s aplikací infuze. Když symptomy odezněly, pokračovalo se s redukovaným posunem. Zbývajících 900 mg dostal v den 2. Po 550 mg byla infuze zastavena pro rozvoj zimnice u pacienta. Posléze byl schopen dokončit dávku 900 mg. Všechny následující dávky byly podány bez přerušení. Takže nedošlo k žádné další IRR. Dostal krevní transfuzi mezi cyklem 3 a 4, pro zhoršení anemie. Někdy se objevila nauzea stupně 2. Jen připomínka pro vás, k toxicitě spojené s aplikací infuze, o které jsme hovořili včera odpoledne, z vědeckého pohledu i z pohledu klinického zvládnutí. Významně vyšší podíl reakcí spojených s aplikací infuze u obinutuzumabu v porovnání s rituximabem, také vyšší podíl vážných reakcí. Jistě si pamatujete, že většina z nich se objevuje během cyklu 1, jak tomu bylo ve studii CLL11. Dle mé osobní zkušenosti – já jsem nikdy neviděl žádnou reakci spojenou s aplikací infuze u následných cyklů. Můžeme říci, že i starší pacienti jsou schopni tuto infuzi dobře tolerovat. Když se podíváme na věk pacientů, kteří byli ve studii CLL11, jak o tom hovořil Michael Hallek včera, je tam signifikantní podíl pacientů, kterým je okolo 80. A nemáme z této studie data, která by nasvědčovala, že starší pacienti a vyšší CIRS skóre, by měli více, či horší reakce spojené s aplikací infuze. Ačkoli chápu obavy řady z vás z použití protilátky u tohoto konkrétního pacienta, starší pacienti jsou schopni tolerovat protilátky stejně tak jako mladší spektrum pacientů, jak jsme viděli v klinických studiích. Nebyla zde žádná fatální IRR ve studii CLL11 a většina pacientů byla schopna absolvovat celou léčbu obinutuzumabem. Tohle je ten případ, někdy vídáme pacienty, kteří mají reakci spojenou s aplikací infuze u rituximabu, a pak váháte s podáním následujících cyklů. U obinutuzumabu jsme toto neviděli. Můžeme vésti diskuzi, pokud se u pacienta rozvine velmi vážná reakce spojená s aplikací infuze a my ukončíme léčbu obinutuzumabem, možná jsme pacientovi neprovedli tu nejlepší službu, když víme, že v následujících podáních se neopakuje a je zde potenciální benefit, pokud pacient bude v léčbě pokračovat. A nemusíme mít obavu z reakcí v následujících podáních, protože jsme to neviděli, ani v rámci studie, ani nyní v klinické praxi, mimo klinické studie. U pacienta nejsou žádné známky choroby 3 měsíce po léčbě. U pacienta přetrvává mírná anemie, ale nevyžadoval žádnou další krevní transfuzi v době sledování. Navrátil se domů, a žije tak jako předtím s podporou rodiny a pečovatelky. Jak jsme říkali, u tohoto konkrétního pacienta je zde jistě přidaný benefit z hlubší a delší remise, zlepšení krevního obrazu, doufejme, delší interval, po který se nebude vracet do nemocnice. To, o co se snažíme u tohoto pacienta, je co nejdelší interval přežívání bez progrese, takže nechceme jít od jednoho léčebného cyklu k druhému. Bylo by to pro tohoto pacienta obtížné, neustále se navracet k léčbě, chodit na kontroly, problematické z pohledu lidí z jeho rodiny, kteří by si museli brát dovolené na to, aby ho doprovázeli do ambulance a na kliniku. Takže cokoli, co u tohoto pacienta umožní prodloužení intervalu do progrese je velmi přínosné. Myslím, že ze studie CLL11 víme, že trvání odpovědi je v kombinaci chlorambucilu s protilátkou mnohem lepší, omlouvám se, chlorambucil s obinutuzumabem má mnohem lepší a hlubší odpovědi a mnohem delší interval do progrese v porovnání s monoterapií chlorambucilem. Myslím, že u tohoto konkrétního pacienta, na rozdíl od toho předchozího, kde jsme velmi zvažovali, že možná bendamustin s rituximabem versus obinutuzumab – obě jako velmi rozumné varianty; u tohoto pacienta, chlorambucil versus bendamustin, u tohoto konkrétního pacienta bych jistě šel cestou této konkrétní kombinace. Je třeba u tohoto pacienta pátrat po dosažení CR a MRD? Pravděpodobně ne. Je zde benefit z dosažení období bez léčby? O tom jsem právě hovořil. Z mého pohledu, čím delší remisi dokážeme navodit u tohoto pacienta, tím více získá času, který bude moci strávit se svou rodinou, méně času bude muset strávit chozením na kontroly. Když mu dáme chlorambucil v monoterapii, brzy bude zpátky, bude často chodit na transfuze, brzy bude závislý na transfuzích. Budou problémy, stráví mnohem více času v nemocnici, než s touto léčbou, kdy bude nějakou dobu bez progrese. Jak jsme na tom? 62-letý muž, ženatý, žijící s partnerkou. Jeho CLL vyžadovala léčbu... Omlouvám se, samozřejmě, můžete mít dotaz. Ano, jistě, myslím si, že toto byl typický pacient pro léčbu chlorambucilem, protože zde tvoří chlorambucil základní stavební pilíř. Jakmile se rozhodnete, že chcete použít chlorambucil, data, která máme ze studie CLL11, k výsledkům léčby chlorambucilem v monoterapii, chlorambucilem plus rituximabem, chlorambucilem s obinutuzumabem. Ano, máte naprostou pravdu, jsou zde rizika z IRR. Dle toho, co jsme viděli ve studii CLL11, není žádný důkaz proto, že IRR jsou častější nebo vážnější u 80-ti letých pacientů, než by byly u 65-ti letých pacientů. Takže máte asi pravdu, když se obáváte nežádoucích účinků, ale klinické studie toto nepotvrzují, že bychom viděli více IRR u těchto pacientů. Vždycky u člověka, který má menší rezervy vyvstávají obavy, IRR nás dostane za hranici, tak se tomu v tomto případě neděje. Neviděli jsme ve studii CLL11 nějaké zásadní problémy spojené s aplikací infuze. Takže jakmile se dostanete za tu první infuzi, pak už jste schopni podat následnou léčbu. Tak už to znamená jen návštěvy pacienta za účelem podání infuze obinutuzumabu, namísto tablet chlorambucilu, ale pak získáte velmi prodloužený interval do progrese u chlorambucilu s obinutuzumabem v porovnání s chlorambucilem samotným a to podle mého názoru je velký přínos u tohoto konkrétního pacienta. To co hledám, je léčba, která mu poskytne co nejdelší interval do progrese, než ho budu muset znovu léčit. Tento pacient možná už nebude vhodný pro žádnou další léčbu někdy v budoucnu, možná, i kdybychom mu dali jen chlorambucil, možná už ho nedostaneme do další linie léčby. Pro mě, data ze studie CLL11 nám naznačují, že máme mnohem větší pravděpodobnost delšího intervalu bez progrese s použitím chemoimunoterapie v porovnání se samotným chlorambucilem. Další, ano. K použití chlorambucilu a protilátky Gazyvara. Nemůžeme říci, že bychom neměli více infekcí, protože jsme měli neutropenie stupně 4, což bychom se samotným chlorambucilem asi neměli. A tento pacient by jistě byl ve vyšším riziku vzhledem k věku a komorbiditám. Ano, máte pravdu, ve studii CLL11 bylo lehce víc hematologické toxicity při použití protilátky, ale nepřeneslo se to zvýšeného rizika infekce u našich pacientů. Ano, prosím. Byl by tento pacient vhodný do studie CLL11? Ano, tento pacient by byl způsobilý k zařazení do studie CLL11. Pacienti jako tento, jsou ve studii CLL11. Ano, je úplně na horní hranici, ale byli tam pacienti přesně jako on v té studii. Řekl bych tak 6 až 12. Všichni víme, že jakmile vidíme CIRS skóre 10, 11, 12, 13, 14… více o tom přemýšlíme… Ještě jednou prosím. Ano, již to bylo schváleno i NICE, takže lék bude dostupný v Anglii, jak víme během následujících pár měsíců. Nyní máme standardy péče pro takovéto pacienty, chlorambucil + rituximab je v Anglii proplácen na podkladě studií fáze II. Již jsme předali i data ze studie CLL11, i v Británii, máme schválení pro kombinaci chlorambucilu s protilátkou. Myslím, že již jsme učinili to rozhodnutí posunout se od monoterapie chlorambucilem k chemoimunoterapii s chlorambucilem. Nebylo to rozhodnutí mezi chlorambucilem a chlorambucilem s obinutuzumabem, ale mezi chlorambucilem s rituximabem a chlorambucilem s obinutuzumabem na základě lepšího intervalu bez progrese v této kombinaci. Takže máte naprostou pravdu, a kladete správné otázky, pokud se ptáte, tak jako na každé z těchto přednášek, jaké je riziko pro pacienta versus potenciální benefit. Pro mě to tak je, a tady od vás slyším, že vnímáte riziko při použití protilátky vyšší a já se snažím přinášet ty argumenty, ale zjevně to tu mizerně projíždím, když říkám, že nevídáme ty toxicity o tak mnoho vyšší, ale za to vidíme opravdu signifikantní benefit. Další otázka. Když používáme R-chlorambucil, nemíváme tolik neutropenií, než s Gazyvarem, tam jsme jich měli více? Máte naprostou pravdou. Vídáme lehce více neutropenií u Gazyvara, ale dle výsledků studie se to nepřeneslo do signifikantně vyššího rizika infekce. Vidíte to následně, ano, určitě. Je zde spíše tendence, že se objeví dříve, protože pacienti dospějí do neutropenie z důvodu vyčerpání kostní dřeně. Ano, omlouvám se. Tady poslední komentář a pak vaše otázka. Nezapomenu na vás. Ano, nezdá se, že bychom měli více hematologických toxicit. Moje zkušenosti jsou takové, že brzy dojde k rychlému vyčištění od CLL, po několika infuzích protilátky. Většinou proto, že ty ostatní parametry krevního obrazu vzrůstají. Schopnost této protilátky brzy vyčistit kostní dřeň vede ke zlepšení hematologických parametrů pacienta. To, co já jsem viděl, byly i rychlejší zlepšení, než tomu bylo u tohoto pacienta, který měl anemii a trombocytopenii. Máte pravdu, když říkáte, že byste byli trochu opatrnější kvůli možnosti rozvoje neutropenie, ale s řádnou podpůrnou léčbou nevidíme zde spojení s vyšším rizikem infekce. Ano, mám jen komentář, jak jste zmiňoval dobu do další léčby – na základě analýz studie CLL11, je zde několik způsobů, jak můžete léčebnou odpověď ztratit. Kdy je potřeba pacienty léčit, a kdy například v případě MRD pozitivity léčebný výsledek nebude dobrý, ano, analýza, kdy ztratíme tu terapeutickou odpověď. Ano, to je velmi dobrá otázka. Na to jsem se ptal Michaela Halleka a Valentina Goedeho včera – můžeme vidět detailnější analýzy ze studie CLL11, s ohledem na progrese, na MRD negativity… Vše, co bylo publikováno, jsou křivky vztahující se k prodloužení intervalu bez progrese. Tato data jsme viděli a já bych rád viděl více analýz, abych věděl, jaké si klást cíle terapie. Když činíme terapeutická rozhodnutí, jako tomu bylo v tomto případě, jaká je ideální léčba pro tohoto pacienta, nevíte, jak hluboká ta odpověď bude. Data ze studie mi říkají jen, jaký bude medián času do progrese, kterého u takovéhoto pacienta můžeme dosáhnout. Mě je jasné, že použití chemoimunoterapie s chlorambucilem je superiorní vůči chlorambucilu samotnému, takže jak už jsem řekl, já bych vždycky použil protilátku. A jakmile jsme jednou dospěli k rozhodnutí použít protilátku – pro mě je to rozhodnutí docela jasné, pak obinutuzumab je lepší protilátka než rituximab v tomto nastavení. Takže proto já bych volil tak, jak jsme to diskutovali u tohoto konkrétního pacienta. Ano. Skvělá diskuze, spousta otázek. Chci se jen zeptat na dávku chlorambucilu v kombinaci s Gazyvarem? Jistě. To je vysoce kontroverzní téma. Tato diskuze již tady probíhala včera. Přestože jsem z Británie, a byl jsem učen britské dávkování chlorambucilu, ačkoli jsem strávil 20 let v USA a tak nepoužívám chlorambucil vůbec, nicméně mám tendence používat britské dávkování chlorambucilu. Když ho používám v kombinaci s obinutuzumabem, používám dávkování německé, dle CLL studie. Tady hledím na poměr riziko/benefit a říkám si, nevíme, jaké budou hematologické toxicity s vyšší dávkou chlorambucilu + obinituzumab, takže bych se více obával hematologických toxicit, takže já užívám dávkování chlorambucilu s obinutuzumabem takové, jaké bylo ve studii CLL11. Čili když používám kombinaci, redukuji dávku chlorambucilu. To byla skvělá diskuze, když všichni do toho šli. Možná proto, že se mnou všichni nesouhlasíte, ale i tak, to bylo dobré. Myslím, že půjdete domů a řeknete si, stejně bych u takového pacienta použil chlorambucil. Takže 62-letý muž, ženatý, žijící s partnerkou. Jeho CLL vyžadovala léčbu okamžitě. Bílé krvinky 150, destičky 135, hemoglobin 7, CIRS skóre 3, bez signifikantních komorbidit, clearance kreatininu 88, cytogenetická abnormalita 11q. Otázky pro hlasovací zařízení. Co byste dělali? Použili byste antiCD20 protilátku? Použili byste chemoimunoterapii? Nebo byste zvažovali monoterapii chlorambucilem? Hlasujte nyní, prosím. Toto je pro mě naprosto typický pacient na FCR. Typický pacient, u kterého jsme ve studii CLL8 viděli zlepšení celkového přežívání při použití této léčby. Tedy, pro mě je to naprosto typický pacient, u kterého bych zvažoval FCR, s tím, že má mírně redukovaný clearance kreatininu. Uvažoval bych o bendamustinu. Viděli jste data ze studie CLL10 poukazující na to, že u pacientů starších 65 let německá pracovní skupina používá bendamustin-R. Já osobně stále spíše hledím na komorbidity, i u starších pacientů, kteří se mi zdají býti dost fit na FCR. FCR pro mě zůstává optimální léčbou pro pacienty s CLL, kteří ji jsou schopni tolerovat. Je zde ještě 11q abnormalita. Jak jsme viděli jak v CLL4, tak CLL8 studii, to je skupina pacientů, kteří mají špatnou prognózu i při použití FCR chemoimunoterapie. Takže tento pacient pro mě splňuje všechny body, proč bych použil FCR. Dostal všechny dávky, tak, jak režim známe. Měl nějakou nauzeu, zvracení a neutropenie. Dávka fludarabinu byla redukována pro cyklus 4-6 – takže to je jasné, že to není můj pacient. Já vždycky říkám, nikdy dávku neredukovat, nikdy dávku neodkládat. Používám podporu růstovými faktory a tlačím na to, aby se dávkové schéma dodrželo, a snažím se neredukovat dávku chemoterapie u svých pacientů, když to je možné, zvyšuji intenzitu podpůrné léčby. Ale toto jsou jiná data. Máme GCSF. Já takřka rutinně používám GCSF, abych se ujistil, že dávku nebudeme ani redukovat, ani odkládat. Je to můj osobní postoj. Snažím se vždy pacienty dotlačit do všech 6 cyklů. Na základě informací, co má k MRD a k terapeutické odpovědi, že i z těch pacientů, kteří mají hlubokou remisi, se lépe daří těm, kteří měli všechny cykly. Nebudu předstírat, že není důležité dosáhnout všech 6 cyklů a plné dávky. To je to, o co já se vždycky snažím u svých pacientů. Ve studii CLL8 byla vyšší incidence neutropenií u pacientů, kteří byli léčeni FC + Mabtherou versus ti, kteří byli léčeni jen FC. Ale když se podíváte na detaily studie CLL8, tak německá pracovní skupina nepoužívá rutinně růstové faktory. Pro mě, já vždycky se snažím o podporu pacientů růstovými faktory při léčbě FCR. Ale i ve studii CLL8 zvýšená incidence neutropenií nebyla spojena se zvýšenou incidencí infekcí v rameni s FCR. Zde vidíme data, která nám ukazují více stupně 3,4 v rameni s FCR v porovnání s FC. Více neutropenií, ale žádný rozdíl v infekčních komplikacích při použití chemoimunoterapie v porovnání s chemoterapií samotnou v této studii. Dosáhl CR, všechny symptomy odezněly. 3 měsíce po léčbě bylo provedeno vyšetření kostní dřeně, aby byl potvrzen CR status. Pacient byl MRD negativní v krvi i kostní dřeni a zůstal v CR po 2 roky. Doufáme, že to bude pacient, který bude mít významný benefit z léčby. A samozřejmě doufáme, že se stane mutovaným a bude jedním z těch pacientů, kteří sedí na tom plateau, což by mírně poukazovalo v tuto chvíli na to, že může existovat podskupina pacientů, kteří můžou být tímto postupem vyléčeni. Samozřejmě k tomuto potřebujeme delší follow-up. Nějaké otázky k tomuto? Ano. Chtěl bych se zeptat k tomu cíli MRD negativity – co by bylo léčebnou variantou u pacienta, jako je tento, který má diagnózu CLL při hemolytické anemii? Pro mě pacient s CLL, který má hemolytickou anemii – pak otázka stojí – bude ta hemolytická anemie odpovídat na léčbu, nebo je to pacient s CLL, která vyžaduje léčbu? Takže první otázka, je to jen hemolytická anemie, kde by stačily kortikoidy, léčba tedy hemolytické anemie, nebo bude nejlepší léčba CLL? Pokud se vyhnu purinovým analogům v případě hemolytické anemie, neměly by zde být rizika pro užití FCR i při hemolytické anemii. Přidání cyklofosfamidu a rituximabu k fludarabinu překonává ten problém užití fludarabinu u hemolytické anemie. Já bych neváhal použít FCR u pacienta s hemolytickou anemií. A ani si nemyslím, že je vždy nutné vstoupit do léčby s kortikoidy, tak abychom dostali hemolytickou anemii pod kontrolu a mohli začít léčbu. Věřím tomu, že dostat hemolytickou anemii pod kontrolu znamená, dostat CLL pod kontrolu. A cyklofosfamid a rituximab k fludarabinu překonávají ty obavy, které máme z použití fludarabinu u hemolytické anemie. To bylo to, na co jste se ptal? Tak jdeme dál. Tady máme update dat, která nám znázorňují zlepšení intervalu bez progrese při použití FCR vůči FC. Na dalším slidu budu mít data k celkovému přežívání, tak jak je ukazoval Michael Hallek. Dle update, od doby, kdy to bylo publikováno v Lancetu, je vidět že se nám celkové přežívání ještě rozšiřuje pro tuto populaci pacientů. A pro mě to je důvod, že kdykoli je to možné, FCR pro mě zůstává variantou volby. Toto je jediná studie v této indikaci, kde můžeme vidět opravdu zlepšení celkového přežívání. Skoro bych zapomněl. Asi tím nejdůležitějším na té poslední kasuistice, ten nejsilnější důkaz ze studie CLL11 pro použití kombinace chlorambucil + obinutuzumab a ne samotný chlorambucil je přínos pro celkové přežívání v případě chemoimunoterapie, ne jen prodloužení intervalu bez progrese. Tady máme data ze studie CLL8, která demonstrují lepší terapeutické výsledky pacientů, kteří dosáhli MRD negativity, v porovnání s těmi, kteří toho nedosáhli. A tady vidíte opět, že hloubka remise – čím hlubší je dosažená remise, tím delší je interval bez progrese. To se vztahuje k tomu předchozímu slidu. Několik studií hovoří o přínosnosti dosažené MRD negativity. Zatímco FCR je v současné době tou nejaktivnější léčbou pro pacienty s CLL v dobré kondici. Jaké jsou faktory, na straně nemoci i pacienta, které by vás přiměly nepoužít FCR? Nějaké komentáře? Ano, už jsme hovořili o hemolytické anemii. Pro mě by to nebyl důvod CR nepodat. Také již jsme trochu hovořili o tom, že ve studii CLL10, u pacientů starších 65 let, i když bylo nízké CIRS skóre, německá pracovní skupina nezaznamenala žádné zlepšení doby do progrese při použití FCR vůči BR. Pro to obzvláště ve skupině nad 65 let dochází k redukci dávek více než u FCR kvůli hematologické toxicitě. Já osobně bych více tlačil na růstové faktory a snažil bych se použít FCR. Ale to teď není na pořadu dne. Dalším faktorem je clearance kreatininu. Pokud by clearance kreatininu byla významně zhoršena, snažil bych se tomu vyhnout. Otázka stojí – light FCR versus BR? Pro mě ta otázka stojí pouze podat plnou dávku FCR nebo BR. Já osobně nevidím nějaký dobrý podklad proto dávat FCR light, redukovat dávky FC kvůli nějakým projevům toxicity. Myslím, že data ze studie CLL10 mi dávají dobrý podklad pro to, použít BR; já bych použil BR. Nějaký komentář od někoho k této tématice? Ano, určitě. Nevím, jestli vy se také potýkáte s otázkami na potenciální ztrátu vlasů. Takže ano, samozřejmě, obzvláštní výhodou BR, zejména pro pacientky ženy. Ztráta vlasů u FCR není nevyhnutelná, ale pacient z toho může mít obavy. Pro mě to opět záleží hodně na diskuzi s konkrétním pacientem. Když zdůrazníte, jaký je profil toxicity spojený s léčbou a snažit se mu to vysvětlit. Chápu, co pro vás znamená ztráta vlasů. Ale já to vidím tak, že ztrácíte vlasy jen dočasně, ale za to máme data na to, že můžeme věřit, že interval bez progrese choroby bude delší. Ano, je to vždycky o vyvážení potenciálních rizik a benefitů. Můžou se najít pacienti, pro které je ztráta vlasů velmi důležitou záležitostí, takže pak byste možná chtěli zvážit BR namísto FCR. Mám pár pacientů, kteří po FCR museli mít delší pauzy pro vyčerpání kostní dřeně. Ano, to se může stát. Je pár pacientů, kteří mají prolongované pancytopenie. Pokud je tam kostní dřen v pořádku, postupem času se to spraví. Existuje zřejmě podskupina pacientů, byť se to vědecky špatně vysvětluje, je tam nějaká imunologická komponenta, ale ti pacienti třeba poměrně dlouhou dobu vyžadují transfuze. Ano, viděl jsem pacienty, kteří po FCR zůstali nějakou delší dobu takříkajíc hypocytopeničtí. Neviděl jsem žádná data, která by mi byla schopna říci, kdo tito pacienti jsou, tak, abych se tomu snažil vyhnout a přemýšlel o jiné léčbě. A samozřejmě také mám pacienty, kteří jsou závislí na transfuzi červených krvinek docela dlouhou dobu navzdory tomu, že to vypadalo, že mají velmi dobrou kostní dřeň. Ty mechanismy jsou velmi špatně popsány. Ale je to pravděpodobně spojeno buď s nějakou imunitní komponentou, které plně nerozumíme, nebo se snížením počtu kmenových buněk u těchto konkrétních pacientů. Co mě na tom trápí více, u těchto pacientů, jaký to má dopad na to, jak je budeme léčit při relapsu. A samozřejmě pro nás nyní to jsou indikace k použité BCR inhibitorů ve druhé linii, kde se nemusíte obávat tolik jejich nežádoucích účinků. Čili pro mě, otázka toho, jak tyto pacienty budu léčit, pokud zprogredují, je to ibrutinib nebo idelalisib, jakožto opravdu ideální léčba pro tyto pacienty, jelikož zde nevidíme jakoukoliv zvýšenou hematologickou toxicitu. Ano, dobrá. Už jsme skoro tam. Číslo 5, 72-letý muž, pošťák v důchodu, žijící sám. Stadium B CLL s krční lymfadenopatií. Projevy extrémní únavy. Bílé krvinky 41, hemoglobin 9. Takže to vlastně není stadium B, že? To je stadium C dle Bineta. Destičky 40. Ano, zcela jistě to je Binet stadium C. CIRS skóre 10. Významné komorbidity hypertenze, CHOPN a renální insuficience. Clearance kreatininu 45. Pro mě toto je jedno ze základních témat. Tak, jak jsme o tom hovořili včera dopoledne; že tolik klinických studií, které proběhly v minulosti, nezahrnovaly pacienty, jako je tento. A s tím, jak se nyní více a více zařazují do studií tak vidíme, že je to clearance kreatininu, to co jim zabránilo se zúčastnit klinické studie. Zhoršení renální clearance kreatininu může znemožnit léčbu nemoci. Než onemocněl, staral se o sebe sám. FISH neprokázala žádnou abnormalitu, bez mutace p53 či delece 17p. Otázky pro hlasovací zařízení. Touto dobou již zřejmě víte, jaké ty otázky jsou. Takže jakou léčebnou variantu byste zvolili? Jedna, dva nebo tři? Monoklonální protilátky? Chemoimunoterapii, nebo monoterapii chlorambucilem? Prosím, hlasujte nyní. Asi už vás nudím. Toto je poněkud méně kontroverzní. Tohle je takový ideální pacient, jaké jsme viděli ve studii CLL11. Máme jasné důkazy na to, že tato léčebná kombinace by měla být ideální. Jedná se o aktivní onemocnění vyžadující léčbu. Má signifikantní komorbidity. Nemá mutaci p53. Bylo rozhodnuto léčit tohoto pacienta kombinací chlorambucilu s obinutuzumabem. Svou první dávku, 100 mg dostal v den 1 a zbytek v den 2, bez přerušení, neměl žádné IRR. Jak už jsme si říkali, asi 2/3 pacientů se potýkají s nějakým IRR. Anemie vstupně byla stupně 3, dostal transfuzi. Mírná neutropenie vstupně, která se zhoršila na grade 3 v den 22. To je něco obdobného, co jsme zrovna probírali. Dostal GCSF. Cyklus 2 se zpozdil o 3 dny, než došlo ke znovunabytí neutrofilů. Ale v tomto konkrétním případě, se cytopenie u pacienta zlepšily, jakmile se zlepšil stav choroby. Takže to, co jeho dostalo z obtíží, byla dobrá odpověď na léčbu. Ve studii CLL11 4 % - jenom 4 % - pacientů měli anemii stupně 3 nebo 4. Čili i když zahajujete léčbu s určitým oslabením kapacity kostní dřeně, i tak se zdá, že je léčba velmi dobře tolerována. Zde vidíte anemii, trombocytopenii, a máte pravdu, dvojnásobný výskyt neutropenie. Později se dostaneme ještě zpět ke všem těmto slidům v podání Roche reprezentantů. A jsem si jistý, že vám jakýkoliv z těchto slidů poskytnou. Stačí si o ně požádat. Ale ne žádný významný rozdíl mezi Mabtherou a chlorambucilem a Gazyvarem a chlorambucilem ve smyslu neutropenií, což je pro mě zásadní argument pro použití tohoto konkrétního léku v této kombinaci, protože mi přináší extra benefit, bez extra navýšení toxicity. Ve studii CL11 33 % pacientů prodělalo neutropenie vyššího stupně. Vyšší podíl neutropenií nekoreloval s vyšším výskytem infekcí. Opět, pro mě je to důvod více používat růstové faktory. A nevídáme – já jsem neviděl nějakou dlouhodobou, tak, jak tomu bývá u FCR. Vídali jsme relativně dlouhé neutropenie i u FC, ještě před příchodem rituximabu, takže to způsobuje pravděpodobně ta FC složka režimu, spíše než ta protilátka. Možná to ta protilátka mírně zhoršuje, ale já si myslím, že je to ta FC komponenta, která způsobuje pokles krvinek. Tady se díváme na neutropenie všech stupňů, neutropenie stupně 3, pro porovnání všech 3 ramen studie CLL11. Ano, je třeba brát v potaz, že ten podíl je vyšší, ale není spojen se zásadními infekcemi. Já to vidím jako zvládnutelnou toxicitu. Tento pacient měl kompletní remisi. Je to popisováno jako CR, ale nebyl MRD negativní. Připomeňme si, že nyní ještě mimo klinické studie nejsme tak daleko, že bychom měnili terapeutický postup na základě toho, zda někdo dosáhne MRD negativity. Máme studie, které právě adresují tuto otázku, zda podat nějakou konsolidační terapii v případě MRD pozitivity. Zda to bude přínos? Je to dobrá otázka do klinické studie. Neznáme ještě odpovědi z takovéto klinické studie. Ale je jasné, že se nic takového neprovádělo ani mimo klinické studie. Pacient se navrátil do svého každodenního života, schopen dělat věci, co ho baví. Zůstává CR 12 měsíců po skončení léčby, což by bylo s chlorambucilem v monoterapii velmi nepravděpodobné u tohoto pacienta. Tato konkrétní kasuistika je myslím taková jasnější, poměrně typická pro CLL11 studii. Oproti tomu, kde bychom byli s monoterapií chlorambucilem. Myslím, že jste viděli ta data ze studie CLL11, která demonstrují vyšší podíl dosažených CR, delší interval bez progrese u pacientů léčených protilátkou. Řekněte mi, kolik z vás by u tohoto pacienta zvažovalo bendamustin-rituximab? Ano, je to možnost. S tím CIRS skóre, co pacient měl, ano, toto by bylo jistě to velké rozhodování, mezi těmito dvěma. Je to takový typický případ, proto, abychom probrali tyto dvě varianty, z kterých by pravděpodobně mohl profitovat, ale ty faktory, které jsme probrali, favorizují kombinaci chlorambucil obinutuzumab. Já jsem tady již hovořil o MRD negativitě. Pro mě je to bod, který mě v tomto případě trochu zklamal, ale víme, že většina pacientů nedosahuje MRD negativity. Takže pokud léčíme touto terapeutickou kombinací, doufáme, že se pacienti dostanou do stavu MRD negativity, ale není to zatím cílem léčby u takovýchto pacientů, aby se stali MRD negativními. Kdyby měl jen krátké trvání odpovědi, okolo 6 měsíců, bylo by to nějak důležité pro tohoto konkrétního pacienta? Samozřejmě. Čím kratší je trvání odpovědi, tím horší bude odpověď na další linii léčby. Více linií je třeba využít. Jedním ze způsobů, jak jsme dříve o CLL smýšleli, bylo, že nejprve začneme s troškou chlorambucilu, pak jim možná dáme chlorambucil a rituximab a potom chlorambucil a obinutuzumab. Možná to tak můžete dávat. Možná si řada z vás myslí, že to je ta cesta, kterou bychom měli jít, ale mějte opět na paměti, jak už jsem říkal včera ráno o studii CLL8, což byla první studie, která prokázala zlepšení celkového přežívání, od té doby proběhly 4 další studie – CLL11, RESONATE a studie s idelalisibem, které všechny prokázaly, že se nám zlepšuje celkové přežívání, když nejlepší léčbu dáme nejdříve. Dávat nejlepší léčbu při relapsu není tou cestou, která by nás tam dostala. Takže pro mě toto je ten argument, proč do toho jít rovnou a podat chlorambucil a protilátku, a ne dávat nejdříve chlorambucil, potom čekat a dávat protilátku později. Pro mě tím přesvědčivým faktorem je benefit celkového přežívání ze studie CLL11, která mi napovídá, že dát nejprve chlorambucil s protilátkou nám dává největší pravděpodobnost nejdelšího přežívání bez progrese i celkového přežívání v porovnání s chlorambucilem v monoterapii. Takže jsme se tím prokousali. Nějaké otázky, k jakémukoliv případu, který jsme probírali? Ano, vy máte. Já mám dvě otázky, a netýkají se konkrétně těchto případů. Máme nějakou představu o tom, kolik pacientů mění svůj molekulárně genetický profil choroby při relapsu? Profil ve smyslu cytogenetiky? Recentně bylo publikováno, kolik pacientů získává tu rizikovější cytogenetiku v následných liniích relapsu a pokud se podíváme specificky na abnormality 17p, ve stadiu A dle Bineta má deleci 17p 3 % pacientů, a 2-3 % pacientů má mutaci p53. Pokud je dále sledujeme do okamžiku, kdy potřebují další léčbu, jako tomu bylo ve studii CLL8, bylo to okolo 5 % pacientů, kteří měli deleci 17p a 8 % mutaci p53. V okamžiku relapsu se to zdvojnásobuje, a v populaci fludar abin refrakterních pacientů 33 % má deleci 17p a dalších 33 % pacientů mutaci p53. Takže se dostáváme na nějakých 66 % pacientů, v situaci relaps/refrakterní. To je ten nejvýraznější příklad. Víme také, že 13q delece, jakožto individuální abnormalita se snižuje s postupem času. Od nějakých 65 – 70 %, kde je přítomna, se to sníží k nějakým 20 % u relaps/refrakterních. A stejně tak je tomu s delecí 11q, která se zvyšuje s tím, jak se pacienti stávají refrakterními. Takže 17p, 11q abnormality se zvyšují docela význačně, 13q abnormality se po čase význačně snižuje. Už jsou také poměrně zajímavá data k některým novým mutacím, jako je Notch1 mutace, SF3b1 mutace, které jsou stále záležitostí výzkumu, které se rovněž výrazně více vyskytují u pacientů relaps/refrakterních. Takže to, co vidíme u této skupinky pacientů, která je fludarabin refrakterní, je vysoká frekvence p53, Notch1 mutace, SF3b1 mutace… tito pacienti vypadají, že mají mnohem více mutací. Jaké je správné dávkování Gazyvara? Jaký počet cyklů? Ano, Michael dosti hovořil o tom, že možná muže poddávkováváme při současném dávkování rituximabu, a německá pracovní skupina má studie, kde se podává větší dávky rituximabu. Neviděli jsme žádná data, která by vycházela z farmakokinetické analýzy, studie fáze I, ze studie CLL11 nebo jiných probíhajících studií Roche s obinutuzumabem, že když jdeme upfront dávkově denzním režimem, na základě tělesné váhy či povrchu, nebo pohlaví. Vypadá to, jako kdyby se všichni pacienti při této terapii dostali na určitou hranici. Při vývoji obinutuzumabu proběhlo mnohem více farmakokinetických studií o tom, co se děje, než tomu bylo u rituximabu. Proto se tyto upfront dávkově denzní režimy objevují, ve snaze toto překonávat, a nejeví se to tak. Musíme se dostat k nějakému jinému vylepšení, než lidem při léčbě dávat vyšší dávku. Druhá strana této otázky je, kde jsou důkazy o tom, že by někteří pacienti nemohli dostat méně. Neviděl jsem žádná data, která by se tomuto věnovala. Nevěřím, že máme nějaká data na to, že třeba pacientky ženy by měly dostat méně. Pacienti muži se dostávají na stejné hladiny jako pacientky ženy. Neviděl jsem žádná data k tomu, že bychom to měli dělat jinak. V tomto případě vídáme, že po čase hladiny obinututumabu mají tendence ke vzestupu. Takže i když dáváme upfront dávkově denzní režim, nevidíme obrovské peaky u žádného pacienta ve studii. Takže za sebe mohu říci, že neznám žádná data proto, že bychom měli redukovat dávku u nějakého pacienta. Něco dalšího? Dobře. Neberte si hlasovací zařízení s sebou, protože se do této místnosti budeme vracet. Ale teď si dáme přestávku a sejdeme se zpátky v této místnosti v 11 hodin. Děkuji vám velmi mnoho. Byli jste skvělé publikum. Děkuji.

Good morning. Let's get started, because we've got a lot to get through and I'm sure you want time for the coffee break after we've done these cases. What we're going to do this morning is to go through a series of cases and scenarios, including some keypad questions to make sure that you're awake and paying attention, go through individual cases and think about what we might be looking to treat these patients in the current setting. If you go to your menu, scroll to the breakout selection and you are in Breakout Room 1. Then you can choose that to make sure that you're in the right session for this workshop. And of course I think that by now you all know how to do the voting. If you want to ask questions, feel free to stop and interrupt me at any time. This is meant to be an interactive session. All you have to do is to press down the microphone/speaker key and probably wave to me so I can see where you're coming from so we can answer any questions that you have as we go. It says "take it with you for the plenary session", but of course we're back in the plenary room, so you don't have to pay any attention to that slide. Here's the slide that you've seen many times over the last few days reminding you that obinutuzumab is approved in combination with chlorambucil for the tratment of adult patients previously untreated with CLL and John just showed a very good view: despite of who those sorts of patients with comorbidities are, they may be suitable for this approach. What we like to do now is to go through of series of cases to try to identify what are the types of patients for whom GAZYVA® treatment may be appropriate, to provide examples of different patient types and the range of treatment options that are available with you, and to share both mine plus yours experience of high we might manage these patients now in 2015. We're sitting in our virtual waiting room and we've got a patient who's rather ill-defined at the moment and we will go through each of these scenarios, defining who these patients are and thinking about them a little bit more closely to illustrate the range of treatment options. If you remember what we talked about over the last two days, the first question is: will the patient benefit from immediate treatment? If the answer is no, the patients should continue and "watch and wait", except in the setting of clinical trial. If it's yes, what prognostic factors might be present, in particular presence or absence of del(17p)? What's the goal of the treatment in terms of what it is you, your patient and the patient's family are trying to achieve with therapy? And most important in terms of what we're gonna be talking about here: How will the patient tolerate the treatment we're offering? Remember, that the FCR remains the gold standard but the gold standard that is not applicable to the majority of patients. What we're talking about here is balancing the potential benefit of any treatment versus the risk of that treatment for any individual patient, based upon the presence of the comorbidities and other factors. Any potential benefit has to be weighed against what that risk is. As all of you may well know, when you try to give FCR to somebody who's a little bit more elderly, you can quite often run into problems in terms of hematologic toxicity, particularly with subsequent cycles, risks of infections, risks of second malignancies etc. John just went over the clinical guidelines in terms of thinking about the tolerability of therapy, the prognosis that differs among the different patient groups. I spent time yesterday talking about it in the introduction and today John reissued about the fitness comorbidity. Clinical guidelines do give us recommendations delineated by fitness comorbidities and cytogenetics status and those are the features that we wanna be thinking about. There are various tools available, but of course almost all of us are aware that we hardly ever use these tools in our everyday practice, although we use them regularly within clinical trials. Have many of you do use CIRS as a part of your routine practice outside of a clinical trial? Okay. I guess in my mind I've been thinking that I'm probably starting doing it automatically. The more you put patients into clinical trials using CIRS, the more you start it almost automatically, but I have to admit that I didn't put my hand up because I really don't do it, but I think I'm becoming increasingly aware of it as a feature of how we do it and the more the patients we put into trials using it, like any other tool, the more we become familiar with it and then we find it more useful. Do you find it useful to use? Yeah. Here's something that I alluded to in my presentation yesterday, showing you the one over here in terms of what happens if somebody reaches the age of 75. We were all told that these patients are gonna die with their CLL rather than of their CLL. You'll see that even at the age of 75, a diagnosis of having CLL has a quite marked impact on survival, compared to an age match population. The treating the CLL appropriately could very well improve the survival in this group of patients. That becomes even more stark as we look at the impact of CLL on the patients diagnosed in earlier time points. In those younger patients with CLL you clearly see here just how much of an impact having CLL has on that patient's overall survival. But even in the elderly I think we've got an underserved population in terms of that we haven't been thinking about treatment, because we've all been brought up to believe that these patients are just going to die with their CLL. It's very appropriate of course to consider that there are many elderly patients with CLL who do not require treatment, but I do believe that we probably undertreat many patients whose problems they're running into are because of their CLL, thinking it's just really because of their own illness. Let's start thinking about our typical patient from a very fit patient for whom FCR is clearly the standard of care to a very unfit patient, for whom the palliative care may be the appropriate therapy. What we've left of in between those groups is the one being intolerant but able to tolerate infusion, in whom we have various options that we can now consider on where exactly is that line in terms of tolerability of FCR. You heard from a CLL10 yesterday that it may just be the age in terms of FCR versus BR, bendamustine and rituximab probably fits in here, but there are patients in whom chlorambucil therapy, and we' now argue chlorambucil chemoimmunotherapy, would be the treatment of choice for our patients. That's why we're going to say, and not necessarily suggesting, that chlorambucil GA101 crosses the whole spectrum. Clearly there are patients in whom Mabthera and bendamustine overlap in this graph here, and that's the kind of decision making process that I think all of us face every day in seeing our patients. What we've now got is a wider choice than we had before with the availability of these newer drugs. What we're looking for is to get sustained responses. That has an impact on how we would think about potentially treating any of these patients at relapse, in terms of the longer the duration of first response, the more likely we will go back to a similar regimen and the shorter the response, the more likely we are to consider more novel agents like ibrutinib and idelalisib in terms of how we think. And of course it's very often the case that those patients who are first short frustrations of response are enriching for the presence of p53 or the del(17p) again in whom these types of agents become most appropriate. So, our fit patient is completely independent, has no or few comorbidities, has normal life expectancy and is a candidate for aggressive chemoimmunotherapy. I'd still maintain that the standard of care for these patients would be FCR on the basis of the survival data from CLL10. There may be patients for whom bendamustine and rituximab would be the treatment of choice I personally don't every use fludarabine in the absence of an alkylator. I'd rather use bendamustine and rituximab than a single agent fludarabine and Mabthera, but some of you may. There are of course other potential combinations. A typical less fit patient, in fact a typical CLL patient, because the majority of the patients as we went through yesterday do have some degree of comorbidity. If you remember the data from the Mayo Clinic, 90 % of these patients have some comorbidities, half of them have major comorbidities. They have typical organ impairment, particularly an impairment of creatinine clearance. It certainly severely limit our ability to use purine analogues, they have reduced performance status and we're talking about looking to a less like aggressive, but optimised approach. Here we're talking about obinutuzumab plus chlorambucil being a perfectly good option. You've seen the data and if you don't yet have access to obinutuzumab, the data with chlorambucil plus rituximab from CLL11 did show a significant progression-free survival over chlorambucil monotherapy. We've talked about the facts that the line of where rituximab plus bendamustine compared to chlorambucil plus obinutuzumab is the one which is often quite difficult to do. And of course there are other agents. Then there're those rare patients in whom chlorambucil monotherapy may be considered, but I think that with appropriate care we can pretty much administer antibodies into the vast majority of our patients. Let's start thinking about our first case. This is a lady who's 69 years of age. The disease was diagnosed 3 years earlier during a routine medical checkup. She had asymptomatic Binet stage A disease, she had no chromosomal abnormality and she was "watched and waited" for the next 3 years. She now has Binet stage B disease with progressive lymphadenopathy and quite bulky splenomegaly. WBC 28.6 x 10 to 3 and other hematologic parameters within normal range. She's got a CIRS score of 8 with significant comorbidities: osteoporosis and osteoarthritis, hypertension, diabetes. She is able to carry out household tasks and travels to shops; she's independent. Her creatinine clearance is 50, she has an 11q deletion and no evidence of p53 mutation or del(17p). There are couple of issues to consider here in terms of management. One is: even somebody who has no abnormality according to FISH - if you do it at the time of original diagnosis. It needs to have the FISH panel repeated at the time of need for treatment. The disease is not stable over time and can evolve, as in this case. It leads to cytogenetic abnormalities that require us to think potentially differently, but it does highlight the issue that the disease does evolve. How many of you do FISH panels routinely at the time of diagnosis? Yeah, not that many. And how many of you do FISH panels routinely at the time of need for treatment? Still not so many, okay. If the amount of funding available for your patients is restricted, the most important time to do is here. My patients want to know the information early, because it gives us prognostic information. But if you're only going to do it once - well, you shouldn do it at the time of each line of treatment - but in this case do it at the time of need for treatment, because it's going to potentially impact on your therapy. Keypad question one: How would you think of treating this patient? Would you treat them with: monoclonal antibody alone; would you treat them with immunochemotherapy with an antibody plus bendamustine plus FC plus chlorambucil - we will think about that later; would you think about chlorambucil monotherapy? So if you could vote now. Okay. Vast majority of you are going for what we would consider as the immunochemotherapy, where potentially obinutuzumab plus chlorambucil is one of the options. I think in the presence of comorbidities we saw in this lady, FCR would not be the treatment here. She's got a reduced creatine clearance, she's got CIRS score higher than 8. I think for me the choice would be bendamustine plus rituximab or chlorambucil plus obinutuzumab. map Those for me would the two things that I would be discussing with the patient. And remember that the data from CLL10 on the use of bendamustine plus rituximab and comorbidities and toxicities are all on patients who were selected to have a good CIRS score, who where candidates for FCR. So it's little dangerous to extrapolate from CLL10 to think that comorbidities of this patients would be with particular treatments, but certainly no surprise when we're at this meeting talking about this particular drug. This is an option for this individual patient here. She's got an active disease, she does require treatment, she does not have a p53 mutation and in this case the decision was made to treat this patient in this way. But I cannot stand here and say that I would not lead the bendamustine plus rituximab, it could be potentially a good option for this patient also. She got her first split dose of obinutuzumab. First dose 100 mg administred on Cycle 1 day 1. She got an IRR in 30 minutes, remembering that we very often see the infusion toxicities with obinutuzumab much earlier in the infusion than we're used to with rituximab, we talked about that yesterday in the workshop. Her symptoms resolved after an hour and the remaining 10 mg dose was delivered followed by 900 mg on Day 2 and as we expect from what we saw from CLL11 at the data, those patients should do get infusion-related toxicity during Cycle 1 just about never have subsequent problems so we only ever really see these IRRs during Cycle 1. She had a Grade 3 nausea and vomiting during Cycles 2 and 3 after each infusion. How much of that's related to chlorambucil rather than obinutuzumab remains to be noted, but obviously there would be a need for a change in her antiemetic medications. In her particular case she had a complete remission confirmed to be months after her last treatment, bone marrow was clear which confirmed the remission. How many of you in your routine practice outside of a clinical trial do a bone marrow to confirm a complete remission in patients with CLL? Not many, okay. It can be important in terms of trying to give a patient the most information about what's the likelihood of the remaining remission in the long term. You saw the data yesterday in the session about the impact of MRD negativity in respect of what treatment you offer and i would certainly perform bone marrow to confirm remission and would be performing four-color flow to look for levels of minimal residual disease in our patients. What you also saw from the CLL11 data was that the advantage of obinutuzumab over other therapies is the high likelihood of achieving MRD negativity. I think that it's also possible with bendamustine and rituximab. She became MRD positive 10 months after treatment, but remains in clinical CR. We're not at the present time altering our treatment approach, which is based upon a conversion from MRD negativity to positivity. There are trials ongoing and there are various trial approaches thinking about using an MRD adapted strategy. They're not in a clinical practise yet, but she remains in a complete remission and continues with her everyday life. Just to remind you that in the CLL11 trial 20 % of the patients treated with that combination achieved CR. That's a good proportion of those patients achieved MRD negativity, suggesting this combination clearly as a major advance over chlorambucil monotherapy. Any questions about the first case? My question refers to MRD response assessment: is it not good enough to look at the blood instead at the bone marrow? Obviously if you cannot do a bone marrow, look at the peripheral blood. But the data suggest that a bone marrow MRD negative status inferes additional information, so they're going to be patients who are negative in blood who are still positive in bone marrow and you see the best responses of all in patients negative in both compartments. I think at the present time the feeling would be that if you're going to really look at MRD and certainly within clinical trials where we want to look at MRD, we're looking to achieve a marrow negativity. One of the advantages of the antibodies is that it's also good at clearing the bone marrow, so the data may be suggesting that if it really clears the blood, maybe it does not need to do bone marrow. Right now the data suggests that there are a good proportion of patients who'd be bone marrow positive but peripheral blood negative. It is probably one side of sensitivity to look into the bone marrow. Any other questions? (When is the time to start with the treatment?) It's always very rare in CLL that there comes a time when you say: "you have to treat now". It's not like treating an acute leukaemia. I think in this particular case the feeling was that her degree of splenomegaly was causing her discomfort, you're right. Her blood parameters were a little bit unusual and the WBC wasn't very high. She had normal haematological parameters. It was splenomegaly that was the major feature that made us to consider treatment for this patient. But it's one of the adventures of treating this. You have some time to think about the decision. You can say: "take a vacation with your family, we will start when you are back". It's not the situation where she's got imminent marrow failure, when you really feel that you have to get on with the treatment. So yes, there's always the possibility this could have been put off a little bit longer. Anything else on this case? Good. Nice interaction. Here's the data we were just talking about before. This is Part II analysis looking at chlorambucil plus obinutuzumab versus chlorambucil plus rituximab demonstrating almost three times CR rate compared to chemoimmunotherapy with rituximab. The overall response rates were more impressive, but I think most importantly it's the CR rates that were impressive and what we've seen as we've gone from F to FC and to FCR is the ability to get the CR rate higher. It really translates into that progression-free and overall survival, the advantage that we're looking out for patients. That's to remind you of the difference of the progression-free survival that was transmitted into. You'll see now on the updated analysis that Valentino just published in leukaemia that if you remember for The New England Journal paper it was like 15 versus 26 months with a longer follow. This curve is pushing out more, there's still lots of events to occur in this curve, so it's very possible that the next update will show even further advantage, whereas this curves are already pretty mature and we think it's probably not going to change so much. What we're seeing again and almost doubling is the progression-free survival of the use of obinutuzumab plus chlorambucil compared to rituximab plus chlorambucil. In the CLL11 study 38 % of the patients in the chlorambucil plus obinutuzumab arm are MRD negative in peripheral blood and 20 % in the bone marrow. So that's the issue that you were asking a second ago. We're seeing higher rates of clearance in peripheral blood compared to bone marrow. The implication of course is being the good proportion of those patients that were positive in the bone marrow, where in fact negative in the blood. Only 3 % in the chlorambucile plus rituximab arm. It's not very often that you get to stand up in a ROCHE meeting criticising rituximab, so here we go. You have to take that only with those patients who achieved the CR or failed to achieve the CR, had the bone marrow performed. Not all the patients with CR had bone marrow. The figures of the MRD negative: it's not 38 % of the patients of the study, it's 38 % of the patients who had a bone marrow because the clinicians felt that they could have been in complete remission and in whom the analysis was done. Here's the data again. The blood and the bone marrow showing you the differences and the what we believe very marked increased ability of obinutuzumab compared to rituximab to clear those particular compartments of the disease. Multiple trials do confirm that the MRD negative patients have longer progression-free survival. I'm protesting that I'm not on that slide. I published the very first one looking at transplants back in 1996, so long before this. We were able to show that in setting of stem cell transplant in chemotherapy and chemoimmunotherapy in various combinations that those patients achieved MRD negativity, compared to those patients within the same study who remained MRD negative have in all of these cases a prolonged progression-free survival. So our goal should be whatever possible to push our patients towards a deep CR that's MRD negative wherever possible and what we're looking for is the best combination of treatments for our patients to be able to achieve that. In this particular patient the chlorambucil plus obinutuzumab showed a favourable beneft:risk profile in this patient. What would be the likely benefit:risk profile of other strategies? Well, I think we've seen the data in terms of what we'd expect compared to this, we've talked a little bit about this, so what do you think of MRD negativity? Can I ask you then - let me just make sure that there is no question - there isn't, okay. Can I go back one on that? Sorry again. How many of you would have used bendamustine plus rituximab to treat this patient? Yeah, maybe, okay. How many of you now, based upon what you've seen if you had access - and I don't know if you all have it yet - if you had access and funding for obinutuzumab, would you use chlorambucil plus obinutuzumab for a patient like this one? No, okay. What do you think about using chlorambucil monotherapy versus chemoimmunotherapy on the basis of the CL11 data and other data that are emerging, does anybody believe now that there's a role for chlorambucil monotherapy for patients? I think it's a very rare patient in nowadays who we wouldn think be able to get some antibodies into the patient and clearly you're seeing such marks prolongation in CR rates in progression-free survivals, but I think chemoimmunotherapy is now become the standard of care for virtually all of our patients. Given that what we've talked about today, do you believe that achieving CR is an appropriate goal of therapy for a patient like this one? Or just simply use palliation of the symptoms? What do you think? Nobody wants to say anything, okay. So I'll say it for you. I do believe that if we're going to cheat or patients and put them through the toxicity associated with chemotherapy, what you really want to do is optimise that chemotherapy. For the same reason, if I'm going to use FCR, I always use 6 cycles. I don't stop at 4 if the patients had a good response because I'm looking to push them into a very deep CR. I'm looking to reduce the tumour burden whatever possible and I'm looking to have the longest progression-free survival of my patients, and now I also consider that if I'm going to be using chlorambucil, I'm going to be using it with obinutuzumab because I want to get the maximal benefit for the toxicity, for that risk:benefit ratio of my patients as possible. That's the combination that I'm using, whenever I'm gonna be treating a patient with chlorambucil. We exhausted that one, so we'll move on to the next one. Here's a again a 69 year old male. He does look a little bit older than the 69 year old woman. He's married and living with his wife, he's diagnosed with CLL 15 months previously and he was treated with FCR, even though at that point he was like 67; relapsed after a partial remission lasting 9 months. Do you think that's a good or bad response to FCR? That's horrible response to the FCR, right. At this point he's got WBC of 122, platelets 135, haemoglobin 10.5, so still relatively good shape in terms of his platelets, lymphadenopathy in the neck, he's got a serious CIRS of 5 with comorbidities of hypertension and COPD - these got creatine clearance of 88, it's FISH as original diagnosis showed 11q deletion. Maybe that's why the doctors gave them FCR. We've got very good data saying that the FCR regimen is particularly beneficial to raise the outcome for patients with 11q. His biopsy relapse shows that he has a del(17p). Keypad question: How would you treat this patient? Would it be with an anti-CD20 monoclonal antibody; would it be with chemoimmunotherapy; would you use a BCR inhibitor; would you use chlorambucil monotherapy? Please vote. Okay. It may well reflect your availability of what you have available in present time. Glad to see that chlorambucil monotherapy is no longer appearing anywhere. This patient has active disease del(17p), he's relapsed early after FCR. This is in my mind and ideal patient for treatment with the BCR inhibitor. I would treat this patient with ibrutinib and if there's any kind of bleeding history at all, I'd use idelalisib plus rituximab. So, on ibrutinib. The daily dose 420 mg, his WBC returned to normal after 6 months, remembering of course that with BCR inhibitors you often see and increased lymphocytosis when you start treating the patients. It can take months. I've just been treating a patient now. 7 months after his treatment his WBC is still considerably higher than when I started, but his haemoglobin is now 15 and it was 50 or 150 before. So clearly I've seen major benefit in the absence at the present time that inparticular patient of any decrease in the lymphocytosis, his treatment was very well tolerated. When you've used ibrutinib, were any of you concerned about the degree of lymphocytosis that you saw, did it worry you? No? Okay. We're talking about it at dinner last night where even one of the faculty was saying that they've got nervous when somebody's WBC goes up and everyone else at the table was like "nah". So it doesn't seem to cause the patients any harm. It's generally well tolerated with mild diarrhoea. It's my impression if it comes up in the clinical trial, that you actually have to elicit the history of diarrhoea from the ibrutinib patient's rather than something they're complaining about. In my experience mostly elderly patients are complaining of constipation instead and don't complain so much about the mild diarrhoea that they get with ibrutinib, but he did not require any treatment interruptions. The patient was able to continue with normal activities without any significant impairment. The RESONATE trial was a randomised trial of ibrutinib versus ofatumumab. 63 % of patients achieved the PR. Of course the vast majority of patients here are achieving PRs rather than CRs. I've just told a minute ago that my goal of therapies is always to try to push patients towards the CRs. That's not the goal of therapy of the present time with ibrutinib. It may well be with inbrutinib in combinations that are within the clinical trial setting, but that's a clinical trial question. We'll have to wait for the results to see. There's no impairment of treatment response observed in patients with a del(17p). Susan O'Brien presented at ASH in December the results of the RESONATE17 trial, that looked at the outcome of patients purely selected on the basis of having del(17p), showing an excellent outcome in that group of patients. Jennifer Brown presented the breakdown of the RESONATE trial itself, looking at those patients who did or did not have a del(17p) in more detail, demonstrating unlike all of our previous chemotherapy regimens that ibrutinib is not impaired in terms of its response or the present time duration of response with del(17p) or p53 mutated patients, compared to those that do not have that abnormality. Here is the data from the RESONATE trial. Very marked progression-free survival advantage of ibrutinib over ofatumumab, which of course was selected as being previously the only approved drug in this setting. Despite the fact that there was a crossover design allowed within the trial, the trial showed an overall survival advantage for ibrutinib over ofatumumab in that setting. Here is demonstrated no difference in the benefit to patients, whether they were 17p positive or negative, as you see here. In this particular patient ibrutinib showed a very favourable benefit risk balance. I think John went through in detail a moment ago. I think there is no such thing as a standard of care for relapsed CLL, but the standard depends entirely on what the patients had as the first-line therapy, how long they responded to first-line therapy and whether or not they've required a del(17p) of p53 mutation. How many of you in addition to FISH have access to p53 mutation analysis? A couple, okay. Certainly we found it to be very beneficial. There's approximately equal number of patients with p53 mutations compared to those with p53 deletions, so you're probably going to approximately double the proportion of patients who may be suitable for this type of therapy, if you have access to that analysis. It may only be 5 or 6 % more at the time of initial treatment, but you can certainly go from 30 to 60 % of patients at relapse. I've been almost surprised to saw a patient with only 9 months duration of response to FCR, who had not a p53 deletion or mutation in this setting. Do you think that del(17p) patients, what you think of the data that's emerging about the difference in terms of treatment of patients with 17p? Is it something you use in your everyday practice? Many of you didn't do FISH on the baseline, so maybe you don't, but the impact for me would be, and I said it my talk yesterday, the two factors I consider at the time of the first treatment and for any other line of treatment are: what's the comorbidity of the patients and do they have or not a del(17p)? Those are for me the two most important factor, so I always look to incorporate p53 mutation analysis. You could have argued that in the past we wouldn't have good treatments available for our patients, but in 2015 with the approval of ibrutinib and idelalisib plus rituximab we do have much better options for patients with p53 mutations and deletions and therefore I do believe it's important that we do look for that kind of analysis in terms of: what would you think of this being superior to immunochemotherapy? I think it's very clear, the data in the past has shown, that the patients with very short durations of response to FCR are going to tolerate subsequent immunochemotherapy very poorly. BR have previously been probably the treatment of choice. The progression-free survival of BR patients with very short FRC responses was measured in months, so I think you'd have been treating that patient almost continually and I think in the setting of a del(17p) the results would be even worse. I personally would not use chemoimmunotherapy in that setting. Any questions about that particular case? What if you don't have access to ibrutinib? If you don't have access to ibrutinib, then in this particular case I think we'd been talking about what we had before. If you still have access to alemtuzumab, then alemtuzumab, particularly in combination with steroids can be beneficial. High dose steroids plus rituximab certainly have benefit in terms of responses. It's not usually long duration of response, so I think I'd be looking at an antibody plus high dose steroid approach. Certainly I don't think that even if you don't have access to ibrutinib, there's much data to suggest that adding a chemotherapy is gonna be very beneficial in a patient like this one. He's got comorbidities. There's going to be a debate following this about the role of transplant in a setting of having access to these agents. If he had a donor, then this is sort of patient we'd be thinking about. Is he fit enough for a reduced intensity conditioning allogeneic transplant? We probably use alemtuzumab and high dose steroids regimen. In the pre-ibrutinib days I would try to get them into disease state and think about transplant, It's kind of dilemma whether he's suitable for a transplant or not. The other thing of course is if the patient doesn't look suitable for transplant, because they are ill because of their CLL level that might need to be reassessed. If they do respond to whatever treatment you give them, they may look better once they've had a response to treatment. I think we'd been talking about an antibody steroids and possible transplant. Anything else? Okay, the third case. 84 year old male lives alone, he is visited regularly by his daughter who's probably in their 60 by now, attended daily by care workers, CLL was diagnosed 3 years previously and was managed on a "watch and wait" approach, his regular check-up showed progressive lymphadenopathy, increasing WBC and anemia, currently he's got a WBC of 29, platelets of 65, haemoglobin of 7.5, he's got a CIRS score of 14 - I don't think I have seen this score in quite a long time, it'll come to my sensor; significant comorbidities are hypertension, diabetes mellitus, coronary artery disease, COPD, cardiomyopathy and he's got a create clearance of 35. Keypad question: would you consider in this patient an anti-CD20 monoclonal antibody; immunochemotherapy, not suggesting that any of you would want to give an FCR to this patient; or would you consider chlorambucil monotherapy? Please vote now. Good number of you would be looking to give the antibody alone or chlorambucil monotherapy, I guess again that it suggests what you have in terms of access. I would suggest that maybe you could consider chemoimmunotherapy for this patient for the reasons that we've talked about before. The patient has significant disease no abnormality precluding the use of antibody. He did get chlorambucil plus obinutuzumab. He got mild infusion-related toxicity only. Once the symptoms resolved, he was able to receive the reduced rate, the remaining 900 mg administred on Day 2. After 550 mg he got fever and chills and then he was able to get the full 900 mg and all of the subsequent doses he's got without interruption, so he did not have any subsequent FCRs. He's got blood transfusions between Cycles 3 and 4 or for worsening anemia. He had some Grade 2 nausea. Just to remind you about the infusion-related toxicities that we talked about yesterday afternoon from the science point of view and then we had the workshop talking about the management. Very significantly higher rate of infusions that related toxicities with obinutuzumab compared to rituximab, a higher number of severe reactions also. But you'll also remember that the only occurred within Cycle 1 of the CLL11 trial. One of my personal experience's been that I'm not seeing any infusion-related toxicities associated with subsequent infusions. We are however able to say that even elderly patients are able to tolerate this infusion well. If you look at the age population of who were in the CLL11 trial that Michael Hallek talked you through yesterday, there were a significant number of patients who were into their 80 within the trial and we did not see data from that trial to suggest that patients who are more elderly or had a higher CIRS score within that trial had any worse or any more severe infusion-related toxicities. Whereas I understand many of your concerns about the use of antibodies as we saw in this particular patient, elderly patients are able to tolerate these antibody infusions just as well as the slightly younger end of the spectrum of the patients who received this within the clinical trials. There were no fatal IRRs within the CLL11 trial and most patients were able to complete the full course of obinutuzumab. It is the case that we've all seen that sometimes you get a patient who gets an infusion-related reaction with rituximab severe enough that you hesitate to give him subsequent cycles. We have not seen that with obinutuzumab and in many respects you could argue that if a patient gets an infusion-related toxicity that seems quite severe with Cycle 1 and you're tempted to say "let's stop the obinutuzumab for further infusions", you may be doing that patient disservice because they've gone through all the toxicity and now you know that you're able to give subsequent cycles without toxicity, so the potential benefit for the patient is to continue the treatment. You don't have to be concerned that you're going to see subsequent infusion-related reactions relate to cycles, because that's not what we've seen inside the trial or now with our clinical experience of the drug or now in clinical trials setting. He has no evidence of disease 3 months after treatment, he remains mild anemic, but he is not required any further blood transfusions during follow-up. He is back at home continuing with this family care support as previously. As we've talked about this particular patient, we've got the added benefit of getting better in deeper remission, more rapid improvement of blood counts, hopefully a longer period of time where he won't require to come back for more treatment to hospitals, so what we're looking for in this case is to support the longest progression-free survival we can give this patient, so he's not going from cycle to cycle of treatment. It'll be difficult for this patient to be coming up, brought up to the unit to be treated, clinic visits will be problematic in terms of people having to take off work from his family to bringing him to an ambulance and to support to bring him to the clinic. Anything that is going to prolong the duration of response for this patient is very beneficial. I think we know from the CLL11 trial that the duration of response with chlorambucil plus antibody would be very much more beneficial, sorry, chlorambucil plus obinutuzumab, is going to give much better deeper responses and much longer progression-free survival compared to chlorambucil monotherapy. In this particular patient, even though on that first case we've talked about I said: bendamustine plus rituximab versus chlorambucil plus obinutuzumab may be very reasonable options, but in this particular case, this is to me a chlorambucil versus bendamustine patient, and to this particular patient I'd be looking to give this particular combination. So, do we need to look at CR and MRD in this patient? Probably not. And are there benefits to treatment-free period? Well, that we've already discussed. For me, the longer I have this patient in remission, the more time he gets to spend with his family in the least time he has to spend coming up to the hospital. Given chlorambucil monotherapy, before we know he's gonna be back again requiring more, he's gonna be blood and platelet transfusion dependent, likely to run into significant problems and spend much more time in hospital then he would, if he's progression-free from his disease. So how are we doing? 62 year old male, married and living with spouse, diagnosed with CLL requiring.. oh, sorry, yep, sure. Of course you can. For me this was a typical case to use chlorambucil alone, which is why I think it's a very clear case that chlorambucil is the backbone for what we're talking about. Once you made the decision that you want to use chlorambucil, then what's the data that we have from CLL11 about is the likely outcome of treating a patient either with chlorambucil, chlorambucil plus rituximab, or chlorambucil plus obinutuzumab. What we see is, you're absolutely right, you run the risk of having IRRs that can occur. What we did see in CLL11 was no evidence to suggest the IRRs we're more frequent or more severe in the 80 year old patient then they wear in the 65 year old patient. So although your right to think we might be nervous about doing it, the clinical trial data didn't support the fact that we did see more IRRs in this patient. You're always worried that if somebody's got less reserve that the IRRs would push over the edge, that didn't happen here, we did not see it within CLL11, there we're really problems in terms of major issues that occurred without infusion. So once you've got through that first infusion, you're then able to give the subsequent treatments. It's going to mean clinical visits for the patient coming up for the obinutuzumab infusions, rather than just having chlorambucil administred by tablets. But then what you've got is a very prolonged progression-free survival you might expect from chlorambucile plus obinutuzumab compared to chlorambucile alone. That is the benefit of thinking about chemoimmunotherapy for this particular patient. What I'm looking for is a treatment that's going to give them the longest period possible before I have to treat them again. This patient may not be suitable for any subsequent treatments in the future. Even if we'd given him chlorambucil, maybe we wouldn't have got him onto a next line of treatment. For me the data from the CLL11 suggest that we've got of very much longer progression-free survival likelihood by using chemoimmunotherapy compared to chlorambucil alone. Yeah, sure. When we use chlorambucil and monoclonal antibody, GAZYVA®, we wouldn't have more complication with infection because, as you've said, we have a Grade 4 neutropenias in patients. Maybe, with chlorambucil alone we wouldn't have, and this patient could be more at risk because of aging comorbidities? In the terms of CLL11 trial you're right, it was slightly more haematological toxicity with the addition of the antibody. I did not translate into a meaningful increased risk of infection in our patients. Yeah, sorry. Would this patient be included in CLL11? This patient would be eligible for CLL11. There are patients like this who are in CLL11. His CIRS score is 14. Yeah, I think that he's right for the upper end of where he would be, but there were patients just like him in the trial. I think it actually said 6 to 12, but I think all of us know that once you've got to see your CIRS score 10, 11, 12, 13, 14, you can potentially make it a little bit more flexible and you tend to think about it. Yeah, sure. Say it again? Yes, the NHS hasn't paid for it yet, but it's been approved by NICE so when the NICE guidance will be approved, the drug will be available within the NHS in England within the next several months, as we know. Our standard of care right now for such a patient would be chlorambucil plus rituximab. That is reimbursed by the NHS, so on the basis of the Phase 2 studies we've already done plus the data that emerged from CC11 within the NHS in England, we have approval for chlorambucil plus antibody. I guess in many respects we had already made the decision to move from chlorambucil monotherapy to chlorambucil chemoimmunotherapy. For us it's not a case of going from chlorambucil to chlorambucil plus obinutuzumab, it was going from chlorambucil plus rituximab up to chlorambucil plus obinutuzumab on the basis of the improved progression-free survival associated with that combination. So you're absolutely right and you're asking the right question, because what we're talking about here and in all these sessions is what's the risk to the patient versus the potential benefit. I'm hearing that you're saying: well for you it's like you think that the risks to the patients of using the antibody is higher than what they would gain. I guess I'm trying to make an argument and obviously failing miserably here to say that we don't see the toxicity being that much more, but we see very significant benefit. Please, just one second. When you use R-chlorambucil, we don't usually have too much neutropenia than with GAZYVA® and we would expect to have more. Yeah, so I think you're absolutely right. You do see slightly more neutropenia with GAZYVA®, but it did not in the trial translate into a significantly increased risk of infection. No, you do see it subsequently, absolutely. It does tend to occur more frequently early because a lot of the patients become neutropenic because of their poor marrow reserve. One last comment, I'm not forgetting you. We don't seem to see more haematological toxicity and in fact my experience is that very rapid clearance of the CLL that you get with the multiple infusions of antibodies most often is what's also associated with the rise in the rest of their count. It's the ability of that antibody to clear the bone marrow so well that often leads the patients to having an improvement in their haematological parameters. What I've also seen is a much more rapid improvement as we saw in this case of their anemia and thrombocytopenia. You're right to say that you've gotta watch a little more carefully for the neutropenia. But with proper supportive care there was no associated increased risk of infection. Just wondering as you mentioned the time to the next therapy, was that on the CLL11? There are several ways you can lose your response and there're some ways when you actually need to treat the patients and other ways like MRD positive when you would probably follow them. But the analyse, the way you lose your response and the need for therapy. That's such a good question. I asked Michael Hallek and Valentin Goede thit question yesterday: could we see a more detailed breakdown of the CLL11 data in terms of what are the progression of responses in terms of the MRD negativity and CRs compared? All we've got at the moment published of the progression-free survival are the whole curves. You've seen that data and I'd like to see more breakdown to know exactly what the goal of my therapy is. But of course you're making treatment decisions as we were in this case of what's the ideal treatment to give to this patient, you don't know how deep the response is going to be. You're left with the clinical trial data that tells you what is the median progression-free survival such a patient can achieve. For me it's clear that chemoimmunotherapy with chlorambucil is superior to chlorambucil alone and therefore I've already made that lead to say that I'm always going to use an antibody. Once I made the decision to use an antibody, for me to decision is quite clear that obinutuzumab is a better antibody than rituximab in this setting. This is why I would consider using this as we did in this particular patient. Yeah, sure. Well this one's coming lots of discussion, this is great! Can you hear me? Yeah. I'm going to ask you about the dose of chlorambucil in the scheme with GAZYVA®? It's a highly controversial issue and if you were here yesterday you maybe could hear me comment on that very issue from the stage. Even though in the UK I've been brought up to acquire UK dosing of chlorambucil, I spent 20 years working in the states where I'd never use chlorambucil at all. But even though I tended to use the UK those doing of chlorambucil, when I'm using it in combination with obinutuzumab, I'm using the German CLL11 dosing. There's where I'm taking that risk benefit ratio saying: I don't know if the haematological toxicity would be using the bigger dose of chlorambucil plus obinutuzumab and I would be slightly concerned about the issue of more haematological toxicity, so I'm using the dosing with obinutuzumab as per the CLL11 trial. So when I use the combination, I'm reducing the dose of chlorambucil. Okay. Well, that one got everyone going, that was good. Mostly because you all disagree with it and that wasn't so good. I think you're still nodding your head saying: I'm gonna go home and use chlorambucil for such a patient, never mind. 62 year old man, married and living with his spouse, diagnosed with CLL, WBC of 150 platelets od 135, haemoglobin of 7, CIRS score of 3, no significant comorbidities, creatine clearance of 88 and 11q abnormality. Keypad question. You're used to see them by now. What would you do? Would you use anti-CD20 antibody; would you use chemoimmunotherapy; would you consider chlorambucil monotherapy? Vote now, please. Okay, this is for me an absolute typical FCR type patient, so this is exactly the sort of patient in whom in CLL8 we saw the survival advantage for the use of this treatment, so for me this is an absolute typical based at who might be considering FCR for his creating clearance being impaired. I would consider bendamustine. You saw the data from the CLL10 suggesting that if he was older than 65, the German CLL study group is considering using bendamustine-R. I personally still seek comorbities and even more elderly patients than this are fit for FCR. FCR for me remains the optimal treatment for patients with CLL, who are going to tolerate that therapy. There is also the issue of the 11q abnormality. We saw from both CLL4 and CLL 8 that this is the group of patients which went from having poor prognosis to having standard prognosis by the use of FCR chemotherapy. For me this guy takes all the boxes of why I want to use FCR in this particular patient. He had all his rituximab infuses administered as scheduled. He had some nausea, vomiting and neutropenia. Fludarabine dose reduced in Cycles 4 - 6, so this is clearly not my patient. I was trained in Dana-Farber (Cancer Institute) to never reduce the doses, never use delays, so I use growth factor support and really look to push the dose. I really look not to reduce the doses of chemotherapy for my patient whateverpossible. I prefer to increase the use of supportive care, that's the Dana-Farber way of doing things. He had G-CSF. I pretty routinely use G-CSF to ensure that we don't dose reduce or dose delay patients. I've already told you that my own personal view is that I like to push towards a full 6 cycles on the basis of the MRD data and the response rate data showing that even patients who had a good response are getting deeper reemissions as we push on to those later cycles of therapy. I won't pretend that it's necessarily always easy to get the full 6 cycles in the full dosage and on time, but that's really very much what I'm looking to do with my patients. In the CLL8 trial there was an increased incidence of neutropenia among patients treated with that combination compared with the FC, but if you look at the details of the CLL8 trial, the German study group does not routinely use growth factor support for their patients. I always look to bring in growth factor support for patients treating with FCR. Even in the CLL8 trial that increased neutropenia was not associated with an increased incidence of infection in the FCR arm. Here is that data showing you more Grade 3/4 AEs and the FCR arm compared FC. More neutropenia but no difference in the incidence of infectious complications with the use of chemoimmunotherapy compared to chemotherapy alone in that trial. He achieved CR with resolution of all symptoms he had a bone marrow done in 3 months after completion of therapy to confirm the CR status. He was MRD negative in blood and bone marrow and remains in CR 2 years later and we're hopeful that he's going to be the patient who of course has a substantial benefit in terms of therapy. What you really hope is: is he gonna be mutated, is he gonna be one of those patients that maybe sits on that plateau that we're seeing on those curves? Maybe it's even a slight suggestion that at the moment there might even be subgroups of such patients that could be cured with this approach. We're gonna need further follow-up data to confirm if that's the case. Any questions on this one? About the goal for that MRD negative response in these patients: what would be your option in patient like this who is diagnosed with CLL while searching for haemolytic anemia? Yeah, right. For me if a patient with CLL has got haemolytic anaemia, the issue is: is that haemolytic anaemia going to respond to the corticoids alone to treat haemolytic anaemia, or is it going to be a patient who requires treatment for the CLL as a way which we're also going to consider? The first decision is: is it just haemolytic anaemia, corticoids alone might be perfectly appropriate. If it's haemolytic anaemia with another indication for treatment, to me the best way to control haemolytic anaemia is to control the CLL. Whereas it's true that I avoided purine analogues in the setting of haemolytic anaemia, there appears to be no risk using FCR even in the setting of haemolytic anaemia. The addition of cyclophosphamide and rituximab to the fludarabine overcomes the problem of using fludarabine in the setting of haemolytic anaemia. I don't hesitate to consider using FCR in a patient with haemolytic anaemia and I don't always necessary feel that I have to come in with steroids to control the anaemia before I start. I'm very confident that what's going to get haemolytic anaemia under better control is to get the CLL under control. And the rituximab cyclophosphamide with the fludarabine overcomes that concern that we had about using fludarabine in the setting of haemolysis. Does that answer your question? Okay. Here is the updated data showing you the progression-free survival advantage for FCR over FC and I thought I had on the next slide the overall survival advantage which you saw that Michael Hallek showed you yesterday on further follow-up since the Lancet paper issuing even broadening of the overall survival advantage for that population outfront. For me that's why whenever possible FCR remains for me the treatment of choice that I'm going to give, because it's the only trial I've seen in that setting in which we can say that we're going to have a real survival advantage. I should also point out that in terms of perhaps the most important issue on that last case, the strongest evidence from CLL1 using chlorambucil plus obinutuzumab over chlorambucil alone was the overall survival advantage of the chemoimmunotherapy, not just the progression-free survival advantage. Okay. Here's the data from the CLL8 trial demonstrating the improvement in outcome for those patients to achieve MRD negativity compared with the outcome of those that don't. You see again the depth of the remission. The deeper your remission is, the longer you push out the progression-free survival. I showed you this slide before: multiple studies showing the benefit od MRD negativity. While FCR is currently the most active treatment in fit patients, for patients with disease, what factors would reduce that ratio for you, what are the factors that would make you think not to use FCR in this particular patient. Any comments? We've talked already about haemolytic anemia. For me that would not be an indication to do it. We've talked also a little bit about the fact that in the CLL10 trial in the 65 years and over, even though their CIRS scores were low the Germans did not notice any improvement in progression-free survival for FCR over BR in that setting. I think a large part of that was to do with the fact that in the over 65's particularly the dose reduced more the FCR because of haematologIcal toxicity. I personally would push the G-CSF more and continue to use FCR. So that's probably not an issue. I would come down to creatine clearance, so if creating clearance was significantly impaired, I would look to avoid it. We talked a little bit about these questions yesterday, but: FCR light versus BR? For me it's a choice of giving either full dose of FCR or BR. I don't personally see much data to support FCR. If I am going to reduce the dosage od FC because of some potential toxicity issues, I think the data from CLL10 gives me good evidence to suggest that I know what the likelihood of getting good responses with BR is. For me I'd use BR over FCR light. Any comments from anybody else related to this one? Sure, it can be, absolutely. If you didn't hear, the question relates to the potential for hair loss. The real advantage of BR particularly for female patients, of course. Hair loss isn't inevitable with FCR, but the patients are always really concerned about losing their hair. For me it's about talking to an individual patient, as you're highlighting in discussing with them what toxicity profile is associated with it and offering what the alternatives are. Talking to the patient about the possibility of losing the hair shoud mention that they can lose their hair temporarily and we've got data to suggest that you gonna have a progression-free survival advantage. It's always about weighing up the potential risks and benefits. If there would be an individual patient for whom the hair loss became such an issue, you really would want to consider BR instead. I have a couple of patients that after FCR they had to stop for a while, some for a long time, even though they are with a clean bone marrow. That can be an issue with following FCR therapy, we've all seen it with a prolonged pancytopenia. In the setting of bone marrow that looks normal it does tend to continue the recover over time. There probably are a subgroup of patients in whom there's a really poorly explained immune component to what's happening, but it's quite unusual for the patient to be so low that they're still requiring transfusions for instance. But I have seen patients after FCR who remained relatively hypocytopenic for long periods of time thereafter. I haven't seen any good data that tells me how I can pick up who those patients are going to be so that I could try to avoid going into the therapy. And I've got the old patient who still can be red cell transfusion dependent quite a long time after therapy even despite having what looks like a very good bone marrow. I think the mechanisms are really poorly described, but probably related to either an immune component we don't understand or an impairment on the numbers of stem cells in those individuals. The bigger concern for me about such a patient is how much that impacts upon how you can treat that patient at relapse. For us those are often the indications for using BCR inhibitors in second-line therapies, where you don't have to be concerned about the impact of that. For me if you're concerned about these patients about how you'll treat them at relapse, ibrutinib or idelalisib are really ideal treatments for such patients were you cannot really see increased haematological toxicity. Okay, we're almost there. Number 5. 72 year old male retired postal worker living alone, stage B CLL with cervical lymphadenopathy, extreme tiredness, WBC 41, haemoglobin 9, so he actually doesn't have a Binet stage B disease, does he? He's copying a Binet stage C disease. Platelets of 40, definitely got Binet stage C disease; CIRS score of 10, significant comorbidities covered bodies of hypertension, COPD and renal insufficiency, creatine clearance of 45. For me it's one of the bigger issues that we've seen at the talk yesterday morning about how so many clinical trials that have been done in the past didn't include such patients within them. In more and more of these patients in clinical trials you find that was the creatine clearance that was often stopping them from getting into other trials. This impairment of renal creatine clearance with age that can often preclude their subsequent treatment. Before becoming ill he was able to look after himself and regularly played lawn bowls. FISH showed no abnormality, p53 mutations or del(17p). You know the drill by this time. There is a keypad question. By this time you probably already know what the questions are, so choose 1, 2 or 3: Monoclonal antibody; chemoimmunotherapy; chlorambucil monotherapy. Please vote now. I'm winning many of you over. Okay. For me this was a little less controversial than the last chap. This is kind of an ideal patient who was with CLL11, clear evidence to suggest this combination might be the optimal treatment for him. His active disease requires therapy, he has significant comorbidities, does not have a p53 mutation and the decision was made to treat this patient with chlorambucil plus obinutuzumab. He had his first dose administered to 100 mg on Day 1, 900 mg on Day 2 without interruptions. He had no IRR, even though I've shown you that about 2/3 of the patients will experience some degree of IRR during the first infusion. He was anemic at baseline, worsened to Grade 3 on Day 12 and he was given a blood transfusion. Mild neutropenia at baseline which worsened to Grade 3 on Day 22 - something we discussed before. He's got some G-CSF, Cycle 2 was delayed for 3 days until neutrophils recovered. In this particular case his cytopenia improved as his disease improved, so what got him out of trouble was getting a good response to the treatment. In the CLL11 trial only 4 % of the patients experienced a Grade 3 or more anemia, so even though you're going in with significant marrow impairment it seems to be well tolerated in terms of doing this. Here's the anaemia and the issue of the thrombocytopenia. So you're right. Doubling the neutropenia rate compared to.. I'll let you take your photographs of this slide, although I bet we can get you all the slides from your ROCHE representatives later and I'm sure I can get you any of these slides that you want if you just ask for them. No real significant difference between MabThera plus chlorambucil versus GAZYVA® plus chlorambucil in terms of the neutropenia, which for me is why I'm really using that particular combination to get extra benefit without really much increase of the toxicity. In the CLL1 trial 33 % of the patients in that arm experienced Grade 3 or more neutropenia The higher rates of neutropenia did not correlate with increased infection rates. For me it's an indication to use more growth factors support to get them through this. I haven't seen any long-term issues the way we sometimes do with the FCR, and because we used to see patients with quite prolonged neutropenia after FC before we had additional rituximab. I think it's probably the FC component rather than the antibody component. Maybe the antibody makes it a little bit worse, but I think it's the FC component that's really dropping the counts a little bit more. Here's the data looking at neutropenia of all grades: neutropenia Grade 3 comparing the 3 arms on the CLL11 trial, so you're right to be concerned that the higher rate is tolerable not associated with major infections. That's a manageable toxicity. He had a complete remission, but this time he's got MRD negative, though it's viewed here as CR. Remember that, leaving aside clinical trials, we are not changing or altering therapy on the basis of someone remaining MRD positive at the end of the study. We've got studies opened addressing the questions of whether or not some further therapy as consolidation for MRD positive patients is something useful. That's a clinical trial question, we do not have the answers to the clinical trials yet. It's very clear that that's not something that makes me alter the treatment for a patient outside the setting of a clinical trial. He's back in his everyday activities and he's able to do something that's important to him and remains in CR at 12 months post this therapy, which I think would've been unlikely with chlorambucil alone in this particular a patient. This patient is a little clearer case of somebody much more typical of who's in the CLL11 trial, in terms of where we are but chlorambucil monotherapy. I think you've already seen the data from CLL11 trial demonstrating higher CR rate, longer progression-free survival interval for patients treated with the antibodies. How many of you would have considered bendamustine plus rituximab in this chap? Yeah, with his CIRS score it's a possibility, but again it's a big decision making point between these two. I think in this particular case because of other things we're going on I might probably have favoured the chlorambucil plus obinutuzumab combination, but I certainly do not want to imply that that's not something positive. We've talked here already about the MRD negativity, about how it would be for me slightly disappointing, but you've got to remember: it's not the majority of patients that are achieving MRD negativity, so I think with treating this particular combination you're hoping the patient gets into MRD negative state, but it is not yet the goal of the therapy in such patient to become MRD negative. If this patient only had 6 months following this type of therapy, would that be important for this particular patient? Well, obviously. The shorter the duration of response, the more they have to go into the next like of therapy and the more you using up the good options that you have. One approach is that we used to think about CLL like we maybe start with a little bit of chlorambucil and the next time we give them chlorambucil plus rituximab and then we give them chlorambucil plus obinutuzumab. Maybe you could do it that way. I guess many of us thought maybe that would be the way that we would go, but remember again that when I was talking yesterday morning I showed you the CLL8 trial that showed as the first trial the survival advantage. There've been 4 trials since then: CLL11, RESONATE and the idelalisib trials, all of which are showing that we get overall survival advantages by giving our best treatments first. Giving our best treatments at the first relapse and not kind of sequentially waiting till we get up there. For me that's the argument to go straight in with chlorambucil plus antibody and not giving chlorambucil first and then wait till give the antibody at some time point. Survival advantage of the CLL11 suggests that giving the antibody plus chlorambucil first gives the longest likelihood of progression-free and overall survival advantage compared to using chlorambucil monotherapy. I think we've managed to work our way through it. Are there any questions on any of the cases we've discussed so far? Yes, sorry. I have two questions and they're not specific to this case in particular. Do we have an idea of how many patients change their molecular profile on relapse? The profile in terms of the cytogenetics? Stephan recently wrote about the likelihood of patients acquiring higher risks in cytogenetics and a subsequent line of relapse. If you look specifically at 17p abnormalities, in Binet stage A about 3 % of the patients will have a del(17p) and about 2 - 3 % of the patients will have a p53 mutation. If you follow those patients until they require first therapy, so in CLL8, it was about 5 % of patients with del(17p) and about 8 % with p53 mutation. At relapse it goes up to approximately double of that and in fludarabine refractory population 37 % of the patience of the del(17p) and another 33 % of the p53 mutation, so you're going up to 66 % of your patients in the relapse refractory setting. That's the most stark example. We do also see that the frequency of 13q deletions as an abnormality goes down over time, so 65 to 70 % of patients at presentation are down to only 20 % of patients in the relapse refractory setting. Similarly the 11q frequency goes up as more of those patients are becoming refractory more quickly and running into problems. So the 17p and 11q abnormalities are going up quite markedly, 13q abnormality is sole abnormality going down markedly over time. There is also quite interesting data emerging about some of the new mutations like Notch1 mutations and SF3b1 mutations, that are still just in the kind of investigational mode and they are also highly enriched in relapse and refractory patients. What you're seeing in that group of patients who are fludarabine refractory: you've got a high frequency of p53, Notch1, SF3b1 mutations. These are the patients that look as if they are much more mutated. What dosage are we taking into account with GAZYVA®? How many cycles? Michael talked a lot about the issue of whether or not we may be underdosing males with the current doses of rituximab and the studies in the German study group looked at giving more dense rituximab. We have not seen any data tha emerged from the PK analysis, it's been done both in the Phase 1 studies in CLL11 trialm, or in other ongoing studies that ROCHE has using obinutuzumab to believe that when we're using that in dose-dense upfront increased dosing there's an issue about having the dose increase further based upon body weight or sex. It looks as if all patients are getting into the therapeutic range. There's been much more detailed analysis that happened in the clinical trial development of obinutuzumab and rituximab and that's in many respects why that dose-dense upfront administration that occurs with it is to overcome that and it does not appear as if we have to do any further refinement to get people into the therapeutic dose. The other side of that question is: is there any evidence that some patients could get less? I haven't seen any data looking at that question yet, so I don't believe that there's any data. Let's try to say: you could give female patients a little bit less, it's been the male patients getting up to the same levels as the female patients. I haven't seen any work at all which suggests we could do the opposite, but it's also the case that we do continually see the obinutuzumab levels increase over time, so even when we're giving the dose-dense upfront treatment, we're not seeing huge peaks in any of the patients that were studied, so I'm not seeing for me any data to suggest that we should be reducing the dose in any of the patients. Anything else? Okay, you don't have to take your keypad with you because you're going to be in this room again, but we're going to take a break and I think we're back in this room at 11 o'clock. Okay, thank you very much, you've been a great audience, thank you.

Podcast

Přehrajte si zvukovou stopu videa:

Podívejte se i na další přednášky webcastu Posouvání hranic v léčbě chronické lymfocytární leukémie.

Související články

Jak jednat u obtížně léčitelné CLL? Kdo jsou „obtížně léčitelní pacienti“ a jaké jsou dostupné možnosti, které máme v jejich léčbě? Navzdory zásadním pokrokům, ke kterým došlo v léčbě CLL, stále máme pacienty, kteří neprofitují ze standardní prvoliniové chemoimunoterapie.

Mezinárodní sympózium o novince v léčbě CLL otevřel  prof. MUDr. Marek Trněný, CSc., přednosta 1. interní kliniky hematologie a 1.LF UK Všeobecné fakultní nemocnice Praha. 

Přednáška přibližuje vytvoření molekuly Gazyvara a některé preklinické vlastnosti této látky, podává vědecký náhled na odlišnosti mechanismu působení obinutuzumabu a rituximabu, které se převádějí do mechanismu působení a potažmo do nadřazené klinické aktivity.