Zvládnutí IRR v klinické praxi. Clinical management of IRRs

Jaké je klinické řešení reakcí spojených s aplikací infuzí nejen u obinutuzumabu? 

TIP: Pro lepší zážitek zvolte režim "Celá obrazovka" (ikonka vpravo dole na liště)

Video

Textový přepis

Tip: Kliknutím na místo v textu, přetočíte přehrávané video.

Děkuji. Dobré odpoledne, kolegové. Poté, co jste se sblížili s vědeckým pozadím, mechanismem reakcí spojených s aplikací infuze obinutuzumabu, nyní se blíže podíváme na jejich zvládnutí v klinické praxi. Proto by moje prezentace měla být více praktická, než z teoretického hlediska. Jak jistě víte, obinutizumab, obchodním názvem Gazyvaro… tento slide přeskočím, to je úvodní slide. Budeme si zde sdělovat běžné zkušenosti. IRR nejsou unikátním projevem obinutuzumabu či CD20 protilátek. Většina z vás zná ze své každodenní praxe, že reakce spojené s podáváním infuze mohou proběhnout u řady infuzních terapií onkologické či hematologické léčby, včetně infuzí cytostatik. Pomysleme třeba na taxany či platinu, základní preparáty, kde však může dojít k masivní reakci spojené s podáváním infuze. Ale samozřejmě, na prvním místě myslíme na monoklonální protilátky. Jak předchozí řečník Gunter řekl, mechanismům rozvoje reakci spojené s podáváním infuze rozumíme jen málo, stále ohledně nich probíhá výzkum. Tyto mechanismy se také mohou lišit v závislosti na typu infuzního preparátu, cytostatika versus protilátky. Také víme, myslím z naší každodenní praxe, že většina IRR obecně má mírný průběh a povětšinou jsme schopni je poměrně snadno zvládnout. Ale někdy, myslím si, že každý z nás zná tak jednoho nebo dva pacienty, kteří prodělali závažnou IRR, kdy léčba následně musela být zastavena, možná i natrvalo. U pacienta pak byla léčba ukončena a nemohl z ní více profitovat – z potenciálně účinné léčby, ačkoli máme také případy s neúspěšným výsledkem. Je tedy opravdu důležité znát symptomy u těchto pacientů. Víme něco málo o rizikových faktorech, incidenci, profylaktických opatřeních u IRR, konkrétně u obinutuzumabu. Přejděme ke klinickému obrazu a incidenci IRR u GA101. Zde máme výčet symptomů, které dáváme do kontextu s IRR z populace pacientů ve studii CLL11 s obinutuzumabem a chlorambucilem. Jak můžete vidět, byly tu obecné symptomy, jako zimnice, horečka, ale také gastrointestinální symptomy, jako nauzea, zvracení – ty jsou vzácné, ne tak časté. Cévní nebo oběhové symptomy, jako je hypotenze, více než hypertenze, a také určité respiratorní symptomy. Samozřejmě, mohou zde být poměrně závažné respirační a kardiální symptomy, které jsou vyjmenovány na slidu dole. Myslím, že je důležité pamatovat také na to, že můžeme mít dva typy pacientů. Pacienti, kteří okamžitě, někdy již během podávání infuze vyvinou IRR. Čili náhle, nemůžete nijak reagovat předtím. IRR je zkrátka tu. Ale potom tu jsou pacienti, kteří si začínají stěžovat na obecné symptomy, ale nejedná se o závažné IRR v prvopočátku – může se rozvinout samozřejmě do vážné formy IRR. Myslím si, že uvědomit si, že můžeme mít tyto dva typy pacientů, je důležité pro klinické zvládnutí IRR. Tento slide vám ukazuje incidenci IRR, tak jak byla pozorována ve studii CLL11 s obinutuzumabem a rituximabem, oboje v kombinaci s chlorambucilem. Vidíte, že povšechná incidence IRR jakéhokoli stupně při léčbě obinutuzumabem byla 66 %, s tím že 20 % pacientů prodělalo reakci spojenou s podáváním infuze stupně 3 či vyšší. Žádné IRR nebylo stupně 5 v této studii, čili žádná fatální IRR, pokud já vím, nebyl tady žádný takový případ v žádné studii s obinutuzumabem doposud, kde by IRR vyústilo v úmrtí. Pak zde můžete vidět, že incidence je samozřejmě vyšší než v případě rituximabu. U něj incidence IRR grade 3 a výše představuje 4 – 5 %, to je rozsah, který známe z každodenní praxe. Co bylo velice zajímavé v této studii, to bylo načasování IRR pozorovaných u obinutuzumabu. To je ukázáno v horní části plátna. Co je důležité, že prakticky všechny IRR u obinutuzumabu – a 100 % těch závažných se odehrálo při první infuzi protilátky. Další zajímavou věcí je, že i když pacient prodělá závažnou IRR, tak když je protilátce znovu vystaven, tato reakce se znovu nevrací. Čili u některých pacientů byla léčba pozastavena po takovéto IRR, ale když se zkusilo druhé podání, IRR se znovu neobjevilo a podání infuze bylo ve skutečnosti snadno zvladatelné. Někdy snazší než podání rituximabu. To odpovídá dynamice cytokinů, kterou vám Gunter Fingerle ukazoval před pár minutami. Pokud bychom to měli shrnout, říkal jsem vám, že IRR se vyskytují ve zvýšené míře při podání první dávky obinutuzumabu. Všechny IRRs třetího a čtvrtého stupně se odehráli během první infuze. V následných cyklech máme popsány pouze IRRs stupně jedna nebo dvě, a to ve velmi malé míře. Můžeme tedy učinit závěr, který je zásadní pro každého lékaře, který tuto léčbu bude podávat, ale také pro pacienty, že u více než 30 % se IRR s největší pravděpodobností nerozvine. 80 % nebude mít reakci stupně 3 a 4. A ti pacienti, kteří měli stupeň 3 a 4 IRR, opětovné podání u nich je možné a bezpečné. Takže pokud člověk něco takového prodělal, neznamená to, že léčbu nebude tolerovat. To je důležitá informace, také pro pacienty, samozřejmě. Vy i já bychom rádi byli v takové pozici, že dovedeme predikovat reakce spojené s podáváním infuze. Gunter už o tom také hovořil. Obecně, teoreticky, v léčbě nádorových onemocnění existuje řada rizikových faktorů pro rozvoj reakce spojené s podáváním infuze a tady jsou vyjmenovány. Obecně je můžeme rozdělit na rizikové faktory na straně onemocnění, kdy v případě CLL máme na mysli cirkulující lymfocyty, počty buněk či pakety uzlin, nebo rizikové faktory na straně pacienta, jako nějaké komoribidity, například kardiální, nebo plicní, anamnéza alergií, ačkoli IRR probíhající u obinutuzumabu zcela jistě nejsou řízeny signální cestou alergií. Tuto tabulku už jste také viděli, v kontextu s mechanismy IRR. Já bych ji rád prošel ještě jednou, z klinického úhlu pohledu. Obvyklé klinické faktory, které máme na mysli – vstupní počet lymfocytů, rozsah onemocnění, hrají minoritní roli, to vám již bylo řečeno. Tady můžete vidět, že vstupní počet lymfocytů nemá vliv na výskyt IRR. Odds ratio v tomto modelu je 1,8. Není to tak vysoké. Splenomegalie v tomto modelu vyšla statisticky signifikantní, odds ratio 1,1. Takže bych řekl, že je to minoritní faktor. Takže větší důležitost mají molekulární faktory, které samozřejmě v klinické každodenní praxi nezhodnocujeme. Důležitou informací tady je, že běžný klinický postup, kdy bychom řekli – mám tady pacienta s velmi vysokým počtem lymfocytů, je zde vysoká pravděpodobnost, že on nebo ona bude mít reakci spojenou s podáváním infuze protilátek, není aplikovatelný pro léčbu obinutuzumabem. Ve studii CLL11 jsme viděli pacienty s velmi vyskovým počtem lymfocytů a neměli žádné IRR, ačkoli dostali infuzi obinutuzumabu bez premedikace, a jiní pacienti s velmi nízkým počtem lymfocytů, kteří prodělali IRR, někdy i závažného stupně, při první infuzi obinutuzumabu. Čili nemůžeme se v klinické praxi spoléhat jen na aspekt počtu lymfocytů, že by nám předpověděl rozvoj IRR u tohoto léku, dle mého názoru. Tady to máme souhrnně. Nevíme, které vstupní rizikové faktory na straně pacienta mohou predikovat rozvoj IRR u obinutuzumabu. Máme některé molekulární znaky, ale tyto nejsou v klinické praxi rutinně zhodnocovány. Čili to nám nepomůže v tuto chvíli. Počet lymfocytů, tumor burden – bulky lymfadenopatie nám nemohou spolehlivě IRR predikovat. Závěrem proto můžeme říci, že predikce rozvoje IRR pro léčbu obinutuzumabem není v tuto chvíli možná; ne spolehlivou formou. Je tedy zde potenciální možnost, že každý pacient, který bude léčen, může prodělat IRR. Důležitější je profylaxe. Jak můžeme těmto IRR předcházet? Zde máme vyjmenována profylaktické opatření, která byla implementována v průběhu CLL11 studie. Musíte vědět, že studie byla zahájena bez profylaktických opatření. Rationale bylo takové, že obinutuzumab v porovnání s rituximabem je plně humanizovaná monoklonální CD20 protilátka. A dříve jsme pozorovali, že tyto IRR jsou zprostředkovány mechanismem CDC, který je v případě obinutuzumabu nízký. Tudíž jsme si mysleli, že míra IRR u obinutuzumabu by měla být docela nízká, nebo alespoň menší než u rituximabu. Takže studie skutečně začala bez jakýchkoli profylaktických opatření. Posléze, jak můžete vidět na pravé straně slidu, jsme viděli tu incidenci IRR, všech stadií, u téměř 90 % pacientů, a u 15 – 20 % pacientů stupeň 3 nebo 4 IRR. A pak krok za krokem bylo implementováno několik profylaktických opatření. První byla mandatorní premedikace, alespoň u těch pacientů, kteří měli počet lymfocytů vyšší než 25. Pak se tato mandatorní premedikace stala povinnou pro všechny pacienty. Premedikací myslíme kortikosteroidy, antihistaminika a antipyretika. Později, vzhledem k tomu, jak už jsem vám říkal, že některá IRR provázela hypotenze, bylo doporučeno vysadit antihypertenzní reakci před první infuzí, pokud je to možné. A na závěr bylo rozhodnuto o pomalejší aplikaci infuze a také o rozdělení první dávky obinutuzumabu do dvou, čili na dva dny. A jak můžete vidět na incidenci, tato opatření mají omezený efekt. V povšechné incidenci bylo dosaženo určitého poklesu, to ano, z 88 % na 53 %. Ale nijak se nám nezlepšil výskyt IRR stupně 3 nebo 4. Tuto analýzu bylo obtížné provést, protože samozřejmě všechna ta vylepšení nebyla okamžitě účinná ve všech centrech ve stejnou dobu. Musíme si přiznat, že ve skutečnosti nevíme ten opravdový efekt každého z těchto opatření a všech dohromady. Nicméně, premedikace se nyní doporučuje při léčbě obinutuzumabem. Rád bych ji tady rychle rekapituloval. Jak vidíte, měli by se podávat kortikosteroidy 60 minut před infuzí, tak aby měly nějaký čas zabrat. Víte, že to nějakou dobu trvá, když podáte kortikosteroidy, než se dostaví efekt. Pak můžete podat antihistaminika a antipyretika, například paracetamol, půl hodiny před zahájením infuze. A všichni pacienti, bez ohledu na to, zda mají počet lymfocytů nízký nebo vysoký, by měli dostat tuto premedikaci před první infuzí. Pak máme určitá doporučení ve vztahu k následujícím infuzím. Vidíte, že u pacientů, kteří neprodělali žádné IRR během první infuze, stačí podat antipyretika u druhé infuze. Myslím, že pokud nemáme jasné kontraindikace, není chybou znovu dát kortikosteroidy a antihistaminika u druhého podání. Pokud se jednalo o mírné IRR v průběhu první infuze, je doporučeno podat alespoň antihistaminika a antipyretika. Opět bych řekl, pokud nemáme jasné kontraindikace, není chybou znovu dát kortikosteroidy. Všichni pacienti, kteří prodělali IRR, by měli dostat premedikaci i před dalšími infuzemi. Toto se nevztahuje k IRR, ale rád bych vám připomněl, že se může objevit také tumor lysis syndrom (TLS) při léčbě obinutuzumabem, ve znatelně nižší míře v porovnání s IRR. Ve studii CLL11 bylo jen několik případů rozvoje TLS, v porovnání s IRR, myslím si, že znáte faktory, které jsou pro pacienta rizikové z hlediska rozvoje tumor lysis syndromu. Velký rozsah nádorového onemocnění, vysoký počet lymfocytů, bulky lymfadenopatie. Pacienti by měli dostat patřičnou hydrataci před zahájením léčby, což znamená přísun tekutin, stačí pitím, nemusí to nutně být infuze, a samozřejmě alopurinol, abychom předcházeli tomuto syndromu. Pak zde máme další doporučení pro to, abychom předešli IRRs u obinutizumabu, která se vztahují ke konkomitantní medikaci. Je to i na etiketě, že u pacienta by měla být zkontrolována antihypertenziva, která by měla být pozastavena před první infuzí, pokud je to medicínsky možné. Někdy máme pacienty, kteří netolerují pauzu v antihypertenzní medikaci ani na jeden den, pak to samozřejmě není možné. Ale pokud máte pocit, že si to můžete dovolit, pak je to doporučováno. Druhé a velmi důležité doporučení k prvnímu podání je, že by dávka měla být rozdělena na 100 mg den 1 a 900 mg den 2. Není to úplně striktní pravidlo, čili můžete dát 1000 mg v jeden den, ale je to doporučení, a já bych se k němu skutečně přikláněl. Je jasné, že by pacient měl být pečlivě monitorován, měla by u něj být sestra atd. A pak by se IRR mělo patřičně léčit. Všechna tato profylaktická opatření byla implementována do tzv. studie GREEN, což je studie fáze IIIb o bezpečnosti a účinnosti obinutuzumabu s chlorambucilem, ale i jiným cytostatikem či v monoterapii. Prvotní data ohledně výskytu IRR v této studii byla prezentována na posledním ASH. Zde vidíte data od 238 pacientů, kde incidence IRR jakéhokoliv stupně byla 55 %. Vidíte, že je to o něco méně než ve studii CLL11. Také zde můžete vidět reakce stupně 3 a 4 u 15 %. Nebyla žádná IRR stupně 5. Opět o něco nižší než ve studii CLL11, ale stále 15 %. Vypadá to tak, že i když použijeme tato profylaktické opatření, zbývá zde množství pacientů, u kterých se IRR rozvinou, i stupně 3 až 4. Závěrem můžeme říci, že máme několik profylaktických opatření, která možná sníží celkový počet IRRs, ale zjevně nepředejdou všem IRRs, která jsou vážnější. Takže neznáme skutečný dopad těchto profylaktických opatření. Vzhledem k tomu, že v tuto chvíli k tomu nemáme žádná další data, je důležité dodržovat profylaktická doporučení. Na závěr, samozřejmě když se IRR objeví, jak je máme léčit? Na prvním místě je modifikovat infuzi, to je jasné. Pokud máme IRR stupně 4, které je definováno jako život ohrožující, pak samozřejmě by infuze měla být zastavena a pak samozřejmě natrvalo léčbu přerušit. Pro IRR stupně 3 jsou doporučení vyjmenována zde. Infuze by měla být dočasně přerušena, symptomy léčeny, a po jejich odeznění by se s infuzí mělo znovu začít, s poloviční rychlostí podání oproti předchozí. Pak, pokud se u pacienta nevyvinou žádné další symptomy IRRs, rychlost podávání můžeme znovu zvýšit. Ale infuzi zastavujeme a léčbu ukončujeme, pokud se IRR stupně 3 opět objeví. Takhle to stojí na etiketě. Co tam je také pro stupně 1 a 2, pokud se objeví, infuze se nezastavuje, ale pouze redukuje rychlost a symptomy musí být léčeny. Po odeznění příznaků může být rychlost infuze znovu eskalována. Zde mi dovolte osobní poznámku. Měli bychom mít na paměti, že tato doporučení nejsou podložena žádnou prospektivní studií. V tuto chvíli je to pouze určitý konsenzus. A já osobně si myslím, že bychom stále měli mít na paměti ty dva typy pacientů. Pacienti, kteří mají náhle závažnou IRR, ale jsou tu také ti, u kterých se závažná IRR vyvíjí postupně, vychází ze stupně 1 či 2 IRR. Nejsem si tím jistý, ale myslím si, že je také rozumné zastavit infuzi, i když vidíte, že se u pacienta rozvíjí velmi mírná IRR. Můžete si říci, tady mohu počkat, dokud IRR zcela neodezní, a pak v ní pokračovat, namísto toho si jen pohrávat s rychlostí podávání. Protože po tom všem, co jsme se naučili si myslím, že tyto mechanismy, jako je ADCC a přímá buněčná smrt, uvolňování cytokinů, probíhají tak rychle, že je naprosto v pořádku zastavit infuzi a chvíli počkat i u IRRs stupně 1 či 2, ačkoli u rituximabu jsme to dělali jinak. Tyto informace vám jsou blízké, vztahují se k symptomatické léčbě IRR. Opětovné podávání preparátů, které se užívají v premedikaci – kortikosteroidy, antihistaminika, paracetamol. U pacientů s hypotenzí je indikovaná infuze krystalických roztoků. Tak, kde je problém s hypoxií či respirační onemocnění podáváme kyslík. Při zimnici někdy podání pethidinu je dobrou volbou, ačkoli musíme být opatrní při podávání – pomalou injekcí, jinak bychom se mohli dostat do potíží s hypotenzí opět. Abychom to všechno shrnuli. Měli bychom mít na paměti, že řada infuzních terapií může vyvolat IRR ne jen obinutuzumab. A zpravidla hematologové vědí, jak to zvládnout. Samozřejmě, že bychom v hlavě měli mít patřičné postupy. Našim cílem by mělo být, aby pacient nemusel či nechtěl léčbu přerušit či ukončit, jelikož z ní potenciálně může mít benefit. Zhodnocení vstupních parametrů je důležité, ale úplně nám to neříká o riziku rozvoje IRR. Důležitější je podat správně profylaxi; ta jednotlivá opatření již nebudu opakovat. K léčbě symptomů je potřeba přistupovat agresivně a v okamžiku, kdy se objeví, i když jsou ještě mírné. Mám na mysli zastavení infuze a opravdu agresivní léčbu symptomů. Pokud toto uděláte, myslím, že zde je velká naděje, že reakci spojenou s prvním podáním infuze dobře zvládnete. Vždy mějte prosím na paměti, že i když se rozvine IRR, i poměrně závažná, pokud ji zaléčíte, lymfocyty poklesnou, je poměrně bezpečné pacienta léčbě znovu exponovat, jelikož zbytek léčby by už měl být bez IRR. Tímto vám děkuji za pozornost.

Thank you and good afternoon colleagues. After you have been made familiar with the scientific background, the potential mechanisms of infusion reactions of IRR or the obinutizumab, we now have a closer look at the clinical management of these IRR. The talk should be rather more practical than from a theoretical side. Of course you know obinutizumab, brand names GAZYVA®/GAZYVARO®. I will skip that slide. That's the introduction slide here. Of course, and I think this is common experience, IRR are not a unique feature of obinutizumab or CD20 antibodies. Most of you will know from the daily practise that infusional reactions can happen with a lot of infusional therapies in oncological or hematological treatment, including also chemotherapy. Think of taxanes or platinum based therapies where you can encounter massive infusional reactions. But of course we always think first of the monoclonal antibodies. As my previous speaker Gunther has already alluded to you, the mechanisms of these infusional reactions are poorly understood. They are still under investigation. Mechanisms may also differ between the different cytostatic agents versus antibodies. We also know from a daily practise that the majority of IRRs are generally mild or moderate and we usually are able to manage them quite easily. But sometimes, and I think everybody knows one or two and sometimes more patients who really had severe IRRs, where the treatment then had to be stopped, maybe permanently. So then the patient was estopped from the treatment and could not benefit anymore from a potentially efficacious treatment. Sometimes of course there also were cases with fatal outcome. So it is really important to know the symptoms of these patients, to know a little bit about the risk, the incidence, the prophylactic measures and of course about treatment of these IRRs particularly with obinutuzumab. I will continue to the clinical picture and to the incidence of IRR with GA 101. This includes a list of symptoms we encountered in the context of IRR in the CLL11 study and the safety population of patients who have been treated with obinutuzumab plus chlorambucil. You can see that there were general symptoms like chills and febricity but also gastrointestinal symptoms like nausea and vomiting - but only sometimes, they were rare. Then vascular symptoms or circulatory symptoms like hypotension more than hypertension, and also some respiratory symptoms. There can be quite severe respiratory and cardiac symptoms as listed here on the slide on the bottom. I think it's also important to remember that there may be two types of patients. You may have a patient who immediately, sometimes during the infusion, suddenly develops an IRR. So you cannot react before that and the IRR is just there. But then I think we have also patients who start to complain about general symptoms, but it's not a severe IRR in the first instance. It could develop of course into a severe grade 3/4 IRR. I think knowing about these two types of patients can be important for the clinical management of those. This slide shows you the incidence of IRR as observed in the CLL11 study with obinutuzumab and rituximab, each combined with chlorambucil. You can see that the overall incidence of IRR of any grade in the obinutuzumab treatment was 66% with 20% of the patients experiencing a grade 3 or higher IRR. There was no grade 5 IRR in that study, so no fatal IRR fortunately. To my knowledge there has been no case in any of the obinutuzumab study so far where an IRR resulted in death. You can also see that the incidence rates are of course higher than with rituximab. Here we have an incidence of grade 3/4 IRRs rituximab of 4 - 5%, which I think is the range that we know from clinical practise. What was very interesting in that trial was the timing of IRRs observed with obinutuzumab. This is shown here in the upper panel of that figure. What is important is that virtually all of these IRRs observed with obinutuzumab and 100% of the more severe IRRs grade 3/4 occured with the first infusion of the antibody. What is also intriguing is that even if a patient experienced a more severe IRR and was reexposed to the antibody again, then these IRRs did not reoccur. Some of the patients were discontinued right after the first IRR, but those who were reexposed had no reoccurrence of these IRRs. Actually, the infusions were quite easily manageable in these patients. Sometimes easier than with rituximab. This resembles a little bit the cytokine dynamics that Gunter Fingerle showed to you few minutes ago. If we summarise this, I told you that we had increased grade of IRRs with the first dose of obinutuzumab and all the grade 3/4 appeared during the first infusion. At the subsequent infusions-only grade 1/2 IRRs were also reported at a very low rate We can conclude from this, and I think this is fundamental knowledge for treating physicians but also for patients that we have to inform about this potential side effect, that more than 1/3 of patients are unlikely to experience any IRR at all. According to the data we currently have. Then at least 80% of the patients will not experience a grade 3/4 IRR. Those patients who experience a grade 3/4 IRR, the real exposure is possible and safe. So if one have such a complication, it does not necessarily mean that the patient will not tolerate the drug at all. I think this is an important message for doctors and also for patients of course. We would like to be in a position to predict infusional-related reactions and Gunther has already talked about it. In general and theorertically speaking, for cancer treatment there are several potential risk factors for IRR. They are listed here as examples. I think in general we can distinguish between risk factors that are on the disease side and in the context of CLL treatment we always have in mind circulating lymphocyte counts and maybe lymph node packets. But you also have factors on the patients side like particular comorbidities, for example cardiac or pulmonary comorbidities. Maybe a history of allergy, although as you have heard, the IRRs with obinutuzumab are clearly not driven by allergic molecular pathways. You've already seen this table before and you've seen it in the context of the mechanisms of IRRs. I just would like you to look at it again from a pure clinical perspective. In this model, as it was already alluded to you, you can see that the usual clinical factors we have in mind, baseline lymphocyte counts and high tumour burden play a minor role. So it is true, as you can see here again, that baseline lymphocyte counts have effect on the occurence of IRRs odds ratio here. This one is at 1.8, so it's not that high. Splenomegaly is in that model statistically significant, but the odds ratio is 1.1, so it's a minor factor I would say. More important obviously are some molecular factors that we do not assess in clinical routine practice. I think an important message here is that the usual approach we have in clinical practise, for example let's say I have here a patient with a very high lymphocyte count, therefore it's very likely that he/she has an IRR with the antibody treatment, is not really applicable to the situation we have with obinutuzumab treatment. In the CLL7 study we saw patients with very high lymphocyte counts having no IRR, although they were directly exposed with no preface to obinutuzumab. There were other patients with very low lymphocyte counts having an IRR, even a severe IRR with the first infusion of obinutuzumab. So you cannot just take clinical practise to lymphocyte counts to reliably predict IRRs with this drug, in my opinion. To summarise this again, we don't really know which disease-specific and patient-specific baseline risk factors may predict IRRs with obinutuzumab. we have some molecular factors, but the majority of these are not routinely assessed, so this practise does not help you at the moment. Lymphocyte counts and tumour burden, bulks of lymphadenitis, cannot reliably predict IRRs. Therefore we can conclude that that's a fair conclusion at the moment, but the prediction of IRR during treatment with obinutuzumab is not yet possible. At least not in a reliable way. It is possible that potentially every patient who will be treated could develop an IRR. So more important is the prophylaxis how can we prevent these IRRs. This here shows you prophylactic measures implemented during the conduct of the CLL11 study. You must know that the study was started with no prophylactic measures at all. The reason was that there was a rationale that obinutuzumab in contrast to rituximab is a fully humanized monoclonal CD20 antibody. It was really thought that these IRRs are primarily mediated by CDC, which is lower in the case of obinutuzumab. We had in mind that the rate of IRR should be quite low, at least lower than with rituximab. So the study started without any prophylactic measures. Then as you can see on the right side of that slide we saw these incidences of all grades of IRR, almost 90% of the patients, and in 15 to 20% of the patients grade 3/4 IRRs. Then in a step by step approach several prophylactic measures were implemented. It was first a mandatory pre-medication at least in patients that had lymphocyte counts greater than 25. Later on that mandatory pre-medication it became mandatory for all of the patients. Pre-medication means steroids and then antihistamine and antipyretics. Later on because some of these IRRs were characterised by hypotension, it was recommended to put out the anti-hypertensive drug before the first infusion if possible. Finally it was decided to run the infusion with a slower rate and also to split the first infusion of obinutuzumab into two doses, so over two days. As you can see from the incidence rates, thes measures had a limited effect I would say. There was some decrease in the overall incidence of any grade IRRs, from 88% to 53%. But there was no real dynamic towards an improvement with regard to the grade 3/4 IRRs. It was difficult to run this analysis, because the amendments didn't become immediately effective in all of the centres at the same time. We do not really know, one must admit, the true effect of each of these measures and all together. Nevertheless, pre-medications are now recommended with obinutuzumab. I would like to recapitulate that here. As you can see, steroids should be given 60 minutes prior to the infusion to become effective. You know that it takes some time if you give a corticosteroid before you have an effect. Then you can give the antihistamine and antipyretics, paracetamol for example, half an hour before the start of infusion. All of the patient, no matter whether their lymphocyte counts is high or low, should receive these pre-medications with the first infusion. There are some recommendation regarding the subsequent infusions. You can see that the patient without any IRR during the first infusion may only be treated with an antipyretic with a second infusion. I think if they are no contraindications it's not a mistake to give steroids again and to give an antihistamine again, also with the second infusion. If there was a mild IRR with the first infusion, it is recommended to give at least the antihistamine and the antipyretics without steroids, if there is no contraindications. Of course all of the patients who had a reaction should receive pre-medication with subsequent infusions. this is not an IRR but I would like to remind you that tumor lysis syndrome (TLS) with obinutuzumab treatment is at a completely lower rate compared to IRR. There are only few cases compared to IRR and the CLL11 study where the TLS developed. But of course, and I think that you know all of this, patients where you have the feeling that they have a higher risk of tumor lysis syndrome with high tumour burden, high lymphocyte counts, bulk of lymphadenitis, they should receive proper hydration prior to the start of the treatment, which needs fluid intake mainly by drinking. It does not necessarily be by infusion. And of course allopurinol to prevent this. Then there are further recommendations to prevent IRRs with obinutizumab that relates to the concomitant medication. It is on the label now that the patient should be checked for anti-hypotensive and that these should be paused prior to the first infusion, if medically possible. There are sometimes patients who do not tolerate a pause of the anti-hypotensive drugs, even not a single day, and then it's not possible. But if you feel that you can afford it, it is recommended here. The second and very important recommendation is that the first dose of obinutizumab should be split into 100 mg on day 1 and 900 mg on day 2. That's not a strict rule, so you can give the 1000 mg on day 1, but this is a recommendation that you split it and I would support it. It's clear that the patient should be monitored carefully throughout the infusion there should be a nurse and so on. Them these IRRs should be treated. All of these prophylactic measures have been implemented in the so called GREEN study. That is the Phase IIIb. The study is exploring safety and efficacy of obinutuzumab in combination with chlorambucil, but also other chemotherapies and alone. Preluded data on an IRR ocurrence in this trial was presented at last ASH. You can see here the numbers of 238 patients. You can see that the overall incidence of any grade IRR was around 55% in this case. It's a little bit lower than in the CLL11 study. You can also see that there was no grade 5 IRR in this trial and that the grade 3/4 IRR was around 15%. So again a little bit lower than in the CLL11 study, but still 15%. So it looks like that even if you do these prophylactic measures, you have a remaining number of patients who will develop a grade 3/4 IRR. In summary I think we can say we have several prophylactic measures that maybe lower the overall rate of IRRs. They apparently do not well prevent IRRs that are more severe, so we don't know the true impact of this prophylactic measures. And because we do not have the data at this moment I think it is really important to follow the current recommendations for prophylaxis. Finally if an IRR occurs, how should we treat this? The at first it's important to modify the infusions. If you have a grade 4 IRR, which by definition should be life threatening, then the infusion should be stopped immediately. Then we are committed to permanently discontinue the therapy. If you have a severe grade 3 IRR, then there are these recommendations listed here. It says on the label that the infusion should be temporarily interrupted and symptoms should be treated. But then upon resolution of the symptoms the infusion should be restarted with half of the previous infusion rate. Then if the patient does not develop any new IRR symptoms, one could re-escalate the infusion rate, but we stop the infusion again and permanently discontinue if a grade 3 IRR re-occurs. This is what is on the label. What is also on the label for the grade 1/2 IRRs is that if this occurs, the infusion must not be stopped but reduced in infusion rate and that the symptoms must be treated. Then after resolution the infusion rate can be escalated again. Allow me a personal remark here. We should have in mind that these recommendations are not based on any prospective data. It's kind of a consensus at the moment. I personally think that we should have again in mind these two types of patients. Patients who have suddenly a severe IRR, but there are also these patients who developed a severe IRR gradually, coming from a grade 1/2 IRR. I'm not sure about that, but i think that it's also reasonable to stop the infusion if you see a patient who have a really mild IRR, because then you can really say: okay, I can wait now until this IRR resolves, I can treat it and restart infusion instead of playing around with the infusion rate. Becaues after all what we have learned, I think obviously these interactions appear so rapidly, these ADCC, direct cell death and the release of cytotokines, that in my view it's fair enough also to stop the infusion and wait a little bit with grade 1/2 IRRs. Even if we do it in a different way with rituximab. I think this is what you're all familiar with, how to treat the IRRs. Re-administration of the pre-medication of steroids, anihistamine and paracetamol are of course appropriate and indicated in patients who have hypotension. Infusion of fluids might solve the problem hopefully. You can administer oxygen in those patients with hypotension and respiratory symptoms. If you have patients with chills, sometimes the administration of pethidine is a good option, although you have to be careful with this. If you do this then inject slowly, because otherwise you can run into hypotension problems again. So to conclude all of this we should not forget that many infusional therapies have the potential of IRR, it's not just obinutuzumab. Haematologists especially are quite familiar how to manage this. We should have appropriate strategies in mind and our goal should be that the patient does not have to discontinue or does not want to discontinue the treatment he potentially can benefit from. I told you that assessment of baseline factors is important, but it does not really tell you the risk of IRR in individual patient. More important seems to be that they prophylaxis is appropriately giving, that the single measures here will not be repeated, and that you really aggressively treat the symptoms in the moment when they occur. Even if they are still mild. That includes stopping the infusion and treat aggressively the symptoms. If you do that, I think there's a good hope that you can manage the first infusion very well. Always have in mind, please, that even if there is an IRR, even if it's a severe IRR, if you have treated it, the lymphocytes have came down it is pretty safe to re-expose the patient and the rest of the treatment normally should be without any IRRs anymore. And with this, I thank you for your attention.

Podcast

Přehrajte si zvukovou stopu videa:

Podívejte se i na další přednášky webcastu Posouvání hranic v léčbě chronické lymfocytární leukémie.

Související články

Jak jednat u obtížně léčitelné CLL? Kdo jsou „obtížně léčitelní pacienti“ a jaké jsou dostupné možnosti, které máme v jejich léčbě? Navzdory zásadním pokrokům, ke kterým došlo v léčbě CLL, stále máme pacienty, kteří neprofitují ze standardní prvoliniové chemoimunoterapie.

Mezinárodní sympózium o novince v léčbě CLL otevřel  prof. MUDr. Marek Trněný, CSc., přednosta 1. interní kliniky hematologie a 1.LF UK Všeobecné fakultní nemocnice Praha. 

Přednáška přibližuje vytvoření molekuly Gazyvara a některé preklinické vlastnosti této látky, podává vědecký náhled na odlišnosti mechanismu působení obinutuzumabu a rituximabu, které se převádějí do mechanismu působení a potažmo do nadřazené klinické aktivity.