Cílená léčba chronické lymfocytární leukemie: klinický potenciál obinutuzumabu

Cílená léčba chronické lymfocytární leukemie: klinický potenciál obinutuzumabu

Obinutuzumab (GA101) je nejnovější monoklonální protilátka schválená k terapii CLL. Zavedení obinutuzumabu do praxe představuje významný pokrok v léčbě nemocných s CLL. Tato nová protilátka typu II s unikátními vlastnostmi, charakterizovaná výraznější ADCC a DCD, prokázala svou účinnost v kombinaci s chlorambucilem u komorbidních a dosud neléčených pacientů s CLL. Na základě těchto výsledků byl obinutuzumab schválen pro léčby CLL. Tento přehledný článek se zaměřuje na roli obinutuzumabu v léčbě CLL.

Abstrakt

Reprintováno z Pharmacogenomics and Personalized Medicine 2015:8 1-7

Zavedení cílených léčiv do praxe v posledním desetiletí způsobilo revoluci v léčbě chronické lymfocytární leukemie (CLL). Přidání chimérické monoklonální protilátky antiCD20 rituximabu k chemoterapii vedlo u dosud neléčených pacientů v dobrém celkovém stavu ke zlepšení účinnosti terapie včetně celkového přežití (overall survival – OS); humanizovaná protilátka anti CD52 alemtuzumab a plně humánní protilátka antiCD20 ofatumumab přinesly zlepšení léčebných výsledků u refrakterní choroby.

Nové inhibitory s malou molekulovou hmotností jako ibrutinib a idelalisib prokázaly vysokou účinnost a nedávno bylo schváleno jejich podávání u relabující/refrakterní CLL. Obinutuzumab (GA101) je nejnovější monoklonální protilátka schválená k terapii CLL. Tato nová humanizovaná antiCD20 protilátka typu II s cíleně změněnou glykosylací (glycoengineering) je oproti protilátkám typu I charakterizována výraznějším uplatněním buněčné cytotoxicity závislé na protilátkách a přímou indukcí buněčné smrti. Kombinace obinutuzumabu a chlorambucilu dosáhla u dosud neléčených pacientů s význanými přidruženými onemocněními významně lepší OS než monoterapie chlorambucilem. Na základě těchto výsledků byl obinutuzumab schválen pro léčby CLL. Aktuálně probíhají četné klinické studie kombinující obinutuzumab s dalšími cytostatiky a novými malými molekulami. Tento přehledný článek se zaměřuje na roli obinutuzumabu v léčbě CLL.

Úvod

Chronická lymfocytární leukemie (CLL), nejčastější leukemie dospělých v západní populaci,1,2 je charakterizována hromaděním CD5+/19+/23+ B-lymfocytů zralého vzhledu v kostní dřeni, periferní krvi a lymfatických orgánech.3 CLL je převážně onemocněním starší populace (medián věku v době stanovení diagnózy činí 65–72 let),4,5 je pokládána za onemocnění nevyléčitelné běžnými metodami a jejím zvláštním rysem je extrémní variabilita klinického průběhu, v jejímž rámci celkové přežití (overall survival – OS) kolísá od několika měsíců po desetiletí.6

Cílená léčiva: revoluce v léčbě CLL

V posledních 10 letech jsme byli svědky revolučních změn v terapii CLL. U kombinace fludarabinu, cyklofosfamidu a monoklonální protilátky proti CD20 rituximabu (FCR) byl prokázán lepší účinek než u kombinace fludarabinu a cyklofosfamidu (FC), takže se kombinace FCR stala standardem léčby pacientů s CLL v dobrém fyzickém stavu.7,8 Rituximab lze úspěšně kombinovat také s dalšími cytotoxickými léčivy, jako jsou bendamustin nebo vysoké dávky kortikosteroidů.9–11 Humanizovaná protilátka proti CD52 alemtuzumab je indikována u CLL refrakterní vůči fludarabinu,12 plně humánní protilátka proti CD20 ofatumumab pak u onemocnění refrakterního vůči fludarabinu i alemtuzumabu;13 nově je ofatumumab též indikován také u komorbidních, dosud neléčených nemocných.14 Alogenní transplantace kmenových buněk, jediná potenciálně kurativní možnost léčby CLL, může být prováděna pouze u nemocných v dobrém fyzickém stavu s vysoce nepříznivým klinickým průběhem, a to díky nižší mortalitě režimů s redukovanou intenzitou.15 Nová perorální léčiva cílící na signalizační dráhu B-buněčného receptoru (BCR), konkrétně ibrutinib, inhibitor Brutonovy tyrosinkinázy, a idelalisib, inhibitor fosfatidylinositol-3-kinázy δ, dosáhla u těžce předléčených pacientů s CLL pozoruhodných výsledků16–19 a byla proto nedávno schválena pro podávání u relabujícího/refrakterního onemocnění a pro první linii léčby pacientů s mutací/delecí genu TP53. Mezi slibná léčiva ve stadiu vývoje patří venetoclax (ABT-199, GDC-0199), perorálně podávaný inhibitor bcl-2,20 lenalidomid, imunomodulans cílící na mikroprostředí nádoru,21 inhibitory BTK CC-29222 a ONO-4059,23 a inhibitor PI3K IPI-145.24 Skvělých výsledků bylo u refrakterní CLL dosaženo imunoterapií za pomoci geneticky upravených autologních T-buněk exprimujících chimérické antigenní receptory (chimeric antigen receptor, CAR), ovšem problémem jsou zde závažné projevy toxicity.25 Obinutuzumab, první protilátka typu II proti CD20 s cíleně změněnou glykosylací (glycoengineered), vykazuje unikátní rysy z hlediska mechanismu účinku a reprezentuje třetí generaci monoklonálních protilátek. V tomto přehledu se soustředíme na roli obinutuzumabu u CLL (Tabulka 1).

Obinutuzumab: Charakteristiky, mechanismus účinku a účinek in vitro

Obinutuzumab (GA101, RO5072759, RG-7159, dříve afutuzumab) je humanizovaná protilátka IgG1 typu II proti CD20 s cíleně změněnou glykosylací a vypočtenou molekulární hmotností 146 kDa.26 Byla vyvinula na základě rodičovské myší protilátky IgG1-kappa Bly1.27 Modifikace zahrnovaly humanizaci a cílené pozměňování glykosylací v oblasti Fc, což bylo zajištěno produkcí protilátky v ovariálních buňkách samic čínského křečka zvýšeně exprimujících rekombinantní glykosylační enzymy β1-4-N-acetylglukosaminyltransferázu III a Golgi alfa-mannosidázu II; výsledkem je přítomnost komplexních, nefukosylovaných oligosacharidů připojených k oblasti Fc.28

Monoklonální protilátky mají obecně tři možné mechanismy účinku. Jde o: 1) na protilátkách závislou buněčnou cytotoxicitu (antibody-dependent cellular cytotoxicity – ADCC), 2) na komplementu závislou cytotoxicitu (complement-dependent cytotoxicity – CDC) a 3) přímou inhibici růstu a apoptózu, kterou označujeme pojmem přímá buněčná smrt(direct cell death – DCD) (Obrázek 1).29 Charakteristiky typu II příslušející obinutuzumabu, konkrétně silnější ADCC a navození přímého zániku buňky, jakož i slabší CDC, byly opakovaně doloženy v porovnání se známými protilátkami typu I rituximabem a ofatumumabem.

Silnější ADCC bylo dosaženo pozměněním Fc fragmentu obinutuzumabu modifikací glykosylace za vzniku nefukosylovaného Fc fragmentu a substitucí aminokyselin, čímž došlo ke zvýšení vazby na vysokoafinitní i nízkoafinitní FCγRIII na efektorových buňkách (např. na NK buňkách a makrofázích), přičemž výsledkem je ADCC až 100krát vyšší než u rituximabu.30,31 Je zajímavé, že na protilátkách závislá buněčná fagocytóza (antibody-dependent cellular phagocytosis – ADCP) makrofágy byla u obinutuzumabu slabší než u rituximabu a ofatumumabu.32 Obinutuzumab se neváže na membránové lipidové mikrodomény cílových buněk; navíc vykazuje nápadně slabší vazbu na C1q než rituximab.33

Následkem je pokles CDC v porovnání s rituximabem a zejména s ofatumumabem.28 Imunofluorescenční studie prováděné na buněčných liniích prokázaly, že zatímco rituximab byl přítomen v oblastech odpovídajících lipidovým raftům, obinutuzumab tvořil stabilní komplexy s CD20 v místech, kde docházelo k mezibuněčným kontaktům; v právě uvedeném by mohlo spočívat vysvětlení silnější homotypické agregace cílových buněk vlivem obinutuzumabu – jde o další rys protilátek typu II.34 Odlišná vazba protilátek typu I a typu II zároveň vysvětluje, proč B-lymfocyty mohou pojmout dvakrát více protilátek typu I než protilátek typu II v saturačních koncentracích.28 Vazebné experimenty ukázaly, že obinutuzumab v porovnání s rituximabem rozpoznává odlišný, leč překrývající se epitop antigenu CD20.28,34 Obinutuzumab se ovšem váže v jiné prostorové orientaci a se širším úhlem v závěsové oblasti (o 30°) než rituximab.34 Jde o důsledek modifikace sekvence aminokyselin (substituce valinu za leucin v Kabatově pozici 11) v závěsové oblasti těžkého řetězce imunoglobulinu – tedy v oblasti ovlivňující flexibilitu protilátkových domén Fab′ a F(ab)′2. Experimentální vrácení této změny vedla k částečné ztrátě vlastností protilátky typu II, čímž vyniká důležitost prostorového uspořádání závěsové oblasti pro funkci protilátek typu II.28 Obinutuzumab je silný induktor přímé buněčné smrtibuňky, jak bylo doloženo jeho schopností zabíjet buňky CLL bez přítomnosti přemosťující protilátky.32 Mezi zvažované mechanismy DCD patří na kaspáze nezávislá apoptóza28 a neapoptotická, na aktinu závislá, lysozomy zprostředkovaná buněčná smrtza účasti reaktivních forem kyslíku.35,36 V důsledku silnější ADCC a DCD obinutuzumab dosáhl u zdravých dobrovolníků a v experimentech z plné krve pacientů s CLL výraznější depleci B-lymfocytů než rituximab (Tabulka 2).28

Farmakodynamika

V preklinických zvířecích studiích vykazoval obinutuzumab silné protinádorové působení v xenograftových modelech lidského lymfomu (difuzní velkobuněčný lymfom z B-buněk, lymfom z plášťových buněk a folikulární lymfom) u SCID myší.28,30,37 Intravenózní aplikace obinutuzumabu v dávce 10 mg/kg a 30 mg/kg 1. a 8. den vedla u makaků jávských k účinné depleci B-buněk z periferní krve a oproti rituximabu také k účinnější depleci B-buněk ze sleziny a lymfatických uzlin.28 Výrazná deplece B-buněk vlivem obinutuzumabu byla potvrzena v experimentech z plné krve zdravých dobrovolníků a pacientů s CLL či indolentními lymfomy.28,38 Ve studii fáze I/II s názvem GAUGUIN bylo u všech pacientů fáze I (n = 13) s relabující/refrakterní CLL po první infuzi obinutuzumabu dosaženo velmi rychlé redukce celkového počtu B-lymfocytů (s normalizací 8. den); u 12/13 pacientů bylo dosaženo deplece B-lymfocytů. K obnově počtu B-lymfocytů došlo u většiny nemocných během 24 měsíců od poslední dávky obinutuzumabu.39

Farmakokinetika

Farmakokinetické (PK) údaje byly zkoumány u pacientů s relabující/ refrakterní CLL léčených ve studii GAUGUIN.39 Průměrné Cmax a Ctrough koncentrace obinutuzumabu stoupaly se zvyšující se dávkou (400–1 200 mg/dávka). Ustáleného stavu bylo u nemocných, kterým byly podávány infuze o 1 000 mg 1., 8. a 15. den 1. cyklu a následně 1000 mg každé 3 týdny, dosaženo ve 2. cyklu.39 Za zmínku stojí, že pacienti dosáhnuvší léčebné odpovědi vykazovali vyšší plazmatické koncentrace obinutuzumabu než nemocní, kteří léčebné odpovědi nedosáhli; non-respondéři navíc dosahovali vyšších poměrů Cmax vůči Ctrough, což u nich zřejmě odpovídá rychlejšímu odbourávání obinutuzumabu.40 Geometrický průměrný distribuční objem obinutuzumabu činí přibližně 3,8 l, jde tedy pravděpodobně zejména o intravaskulární distribuci. PK parametry nebyly významně ovlivněny věkem ani poklesem renálních funkcí. Nejsou k dispozici PK údaje o pacientech se závažnou renální insuficiencí (clearance kreatininu < 30 ml/min) nebo s narušenou funkcí jater. Metabolické studie pro obinutuzumab prováděny rovněž nebyly.

Účinnost

Studie fáze I

Ve dvou studiích fáze I byla popsána účinnost obinutuzumabu u relabující/refrakterní CLL. Pacientům léčeným ve studii fáze I/II s názvem GAUGUIN39 byl podáván obinutuzumab v dávce 400–1 200 mg i.v. 1. a 8. den 1. cyklu a následně vždy 1. den 2.–8. cyklu každé 4 týdny (n = 13, fáze I) nebo jim byla aplikována fixní dávka 1 000 mg i.v. 1., 8. a 15. den 1. cyklu a následně vždy 1. den 2.–8. cyklu každé 3 týdny (n = 20, fáze II). Mediány věku nemocných činily 64 let a 62,5 roku. Pacienti byli masivně předléčeni, medián počtu předchozích terapií byl 3, přičemž 91 % nemocných bylo předléčeno fludarabinem; masivní lymfadenopatie (bulky disease) byla přítomna u 31 % a 35 % pacientů, ovšem pokročilé klinické stadium (Binet C) se vyskytovalo relativně zřídka (u 8 % a 11 %). Obinutuzumabem bylo dosaženo ORR u 62 % (fáze I) a 15 % (fáze II) účastníků studie; kompletní odpovědi nebyly pozorovány. Medián přežití bez progrese onemocnění (progression-free survival – PFS) ve fázi II činil 10,7 měsíce, doba trvání odpovědi pak 8,9 měsíce.39 Do studie fáze I s názvem GAUSS zaměřené na eskalaci dávek bylo zařazeno 22 pacientů s relabujícími/refrakterními lymfoproliferativními chorobami včetně sedmi nemocných s CLL/SLL.41 Léčebný režim spočíval v aplikaci čtyř infuzí jednou týdně o dávce 100–1 200 mg (6 kohort v uspořádání 3+3), po nichž následovala udržovací terapie obinutuzumabem každé 3 měsíce, přičemž nemocným s léčebnou odpovědí mohlo být podáno až jedenáct dávek (n = 8). ORR u pacientů s CLL/SLL činil 14 % (PR u 1/7 nemocných).

Studie fáze III CLL11

V přelomové studii fáze III označované jako CLL11, uspořádané německou CLL skupinou (GCLLSG), bylo randomizováno 589 dosud neléčených pacientů s významnými komorbiditami (kumulativní skóre CIRS ≥ 7 a/nebo clearance kreatininu < 70 ml/min) v poměru 1:2:2 k monoterapii pomocí CLB (0,5 mg/kg 1. a 15. den po dobu nejvýše 6 cyklů), k terapii kombinací CLB + rituximab (R–CLB, 375 mg/m2 i.v. 1. den 1. cyklu, 500 mg/m2 1. den 2.–6. cyklu) nebo k terapii kombinací CLB + obinutuzumab (G–CLB, 100 mg i.v. 1. den, 900 mg i.v. 2. den, 1 000 mg i.v. 8. a 15. den 1. cyklu, 1000 mg i.v. 1. den 2. – 6. cyklu).42 Pacientům, u kterých došlo k progresi během monoterapie pomocí CLB nebo do 6 měsíců po jejím ukončení, byl umožněn přestup do skupiny léčené kombinací G–CLB. Oba kombinované režimy přinesly významně lepší výsledky než monoterapie pomocí CLB z hlediska četnosti CR (G–CLB: 22 %; R–CLB: 8 %; CLB: 0 %) a PFS (G–CLB: 23 měsíce; R–CLB: 15,7 měsíce; CLB: 10,9 měsíce; p < 0,0001). Velmi důležitý je fakt, že pacienti léčení kombinací G–CLB dosáhli významně delšího OS než nemocní léčení monoterapií CLB (mediánu OS nebylo v žádné skupině dosaženo, úmrtnost 9 % oproti 20 %; p = 0,002). Četnost CR, negativita minimálního reziduálního onemocnění (minimal residual disease – MRD) v periferní krvi měřená alelicky specifickou oligonukleotidovou PCR a PFS byly významně lepší u G–CLB v porovnání s R–CLB (CR: 20,7 % oproti 7,0 %; P < 0,001; negativita MRD: 37,7 % oproti 3,3 %; P < 0,001; medián PFS: 26,7 měsíce oproti 15,2 měsíce; P < 0,001). Je však třeba mít na paměti, že výsledky týkající se PFS a OS nejsou zralé s ohledem na krátký medián doby sledování v hodnotě 18,7 měsíce. Tabulka 3 shrnuje charakteristiky nemocných, účinnost a bezpečnost léčby kombinacemi R–CLB a G–CLB ve studii CLL11. Obinutuzumab byl na základě výsledků studie CLL11 schválen pro první linii léčby CLL u pacientů s komorbiditami.

Bezpečnost

Převažujícími vedlejšími účinky ve studiích fáze I byly reakce související s infuzí (infusion-related reactions – IRR). Ve studii GAUGUIN dosáhla četnost IRR hodnoty 96 %, přičemž reakce závažného stupně (III/IV) se vyskytly u 30 % nemocných.39 Nejčastějšími příznakemy IRR byly hypotenze, horečka, zimnice či zvracení. Je třeba zdůraznit, že doporučená premedikace zahrnovala pouze acetaminofen a antihistaminikum; kortikosteroidy byly podávány jen v rámci léčby IRR. Neutropenie stupně IV postihla 35 %, trombocytopenie st. IV 13 %, febrilní neutropenie 9 % a infekce st. III 13 % účastníků studie (infekce stupně IV se nevyskytly). Nebyly zaznamenány žádné případy syndromu lýzy nádoru.39 Ve studii GAUSS se nevyskytly žádné projevy toxicity, jež by limitovaly dávku léčiva. IRR byly nejběžnějším vedlejším účinkem (všechny stupně: 73 %; stupně III/IV: 18 %).41 V bezpečnostní záběhové části fáze III studie CLL11 se u 5/6 pacientů vyvinuly IRR st. I/II a u stejného počtu pacientů byla zaznamenána neutropenie st. III/IV bez horeček či infekcí.41 Konečná analýza odhalila, že obinutuzumab způsobil reakce související s infuzí častěji než rituximab (jakýkoli stupeň: 66 % oproti 38 %; stupně III/IV: 20 % oproti 4 %); IRR st. III/IV se však objevily jen při první infuzi a v následujících cyklech již nikoli. Obinutuzumab v porovnání s rituximabem nebo monoterapií pomocí CLB rovněž častěji navozoval závažnou neutropenii (33 % oproti 28 % oproti 16 %); tento jev ovšem nebyl provázen zvýšenou četností závažných infekcí (12 % oproti 14 % oproti 14 %). Trombocytopenie st. III/IV byla taktéž nejčastější při uplatnění terapie G–CLB (10 % oproti 3 % oproti 4 %) a anemie st. III/IV byla vzácným jevem (4 % ve všech skupinách).43

Doporučení ohledně podávání obinutuzumabu

Obinutuzumab je dodáván v ampulích na jedno použití obsahujících 1000 mg účinné látky v koncentraci 25 mg/ml jako sterilní, bezbarvý či lehce nahnědlý tekutý koncentrát bez konzervačních látek a s pH = 6,0. Obinutuzumab je aplikován ve formě nitrožilní infuze. Obsah ampule s 1000 mg účinné látky by měl být sterilně rozředěn v 250 ml 0,9% roztoku chloridu sodného (fyziologického roztoku). Pro CLL je schváleno dávkovací schéma spočívající v podání fixní dávky 1000 mg 1., 8. a 15. den 1. cyklu a 1. den 2. – 6. cyklu.42 Infuze by měly být podávány pod pečlivým dozorem zkušeného lékaře a bezprostředně by mělo být k dispozici úplné vybavení pro resuscitaci. Profylaxe syndromu lýzy nádoru zajištěná adekvátní hydratací a alopurinolem by měla být zahájena 12 – 24 hodin před infuzí, zejména u pacientů s vysokou nádorovou náloží (např. s absolutním počtem lymfocytů ≥ 25×109/l). Vzhledem k tomu, že při aplikaci obinutuzumabu se často vyskytují IRR, jejichž nejčastějším příznakem je hypotenze, je nutno uvážit vynechání antihypertenziv 12 hodin před infuzí a v jejím průběhu.42 Doporučená premedikace zahrnuje kombinaci perorálně podaného analgetika/antipyretika, antihistaminika a kortikosteroidu: např. 1000 mg paracetamolu, 50 mg difenhydraminu a 80 mg metylprednisolonu.26 První 1000mg dávku rozdělujeme na dvě části. Prvních 100 mg podáme infuzí během 4 hodin; zbylých 900 mg podáme stejným způsobem týž den nebo druhý den úvodní rychlostí 50 mg/h se zvyšováním o 50 mg/h po 30 minutách do maximální rychlosti podání 400 mg/h. Výskyt IRR ve studii CLL11 nekoreloval s absolutním počtem lymfocytů ani s rozsahem lymfadenopatie, a proto je třeba z hlediska rozvoje možných známek IRR pečlivě sledovat všechny nemocné nezávisle na zátěži leukemií.42 Je-li léčivo snášeno dobře, lze následující infuze zahajovat rychlostí 100 mg/h se zvyšováním o 100 mg/h po 30 minutách do maximální rychlosti podání 400 mg/h; infuze je tedy podávána přibližně 3 hodiny.42

Závěr

Zavedení obinutuzumabu do praxe představuje významný pokrok v léčbě nemocných s CLL. Tato nová protilátka typu II s unikátními vlastnostmi, charakterizovaná výraznější ADCC a DCD, prokázala svou účinnost v kombinaci s chlorambucilem u komorbidních a dosud neléčených pacientů s CLL, přičemž v této obtížně léčitelné populaci nemocných poprvé zajistila prodloužení OS. Kombinaci obinutuzumab – chlorambucil bychom tedy měli pokládat za standardní režim první linie léčby nemocných s CLL, kteří nejsou vhodní pro plnodávkovaný protokol FCR. Bezpečnostní profil tohoto léčiva je přijatelný, avšak opatrnost je nezbytná zejména během první infuze, neboť infúzní reakce se při podávání obinutuzumabu vyskytují často a mohou být závažné. Nutné jsou rovněž pravidelné kontroly krevního obrazu s ohledem na neutropenii. Lze očekávat, že aktuálně probíhající klinické studie zaměřené na podávání kombinací obinutuzumabu s dalšími léčivy, jako jsou ibrutinib, idelalisib, venetoclax (GDC-0199), bendamustin a jiná,44 povedou v brzké budoucnosti k rozšíření indikací pro CLL.

Poděkování

Podpořeno grantem IGA MZ ČR NT13412-4/2012, MZ ČR – RVO (FN HK, 00179906) a programem PRVOUK P37/08. Děkuji Marii Smolej za zpracování ilustrace k článku. Prohlášení Autor obdržel cestovní granty a/nebo honoráře od společností Roche, Janssen, Gilead a GlaxoSmithKline.

Literatura

  1. Diehl LF, Karnell LH, Menck HR. The American College of Surgeons Commission on Cancer and the American Cancer Society. The national cancer data base report on age, gender, treatment, and outcomes of patients with chronic lymphocytic leukemia. Cancer. 1999;86(12): 2684–2692.
  2. Nabhan C, Aschebrook-Kilfoy B, Chiu BC, et al. The impact of race, ethnicity, age and sex on clinical outcome in chronic lymphocytic leukemia: a comprehensive Surveillance, Epidemiology, and End Results analysis in the modern era. Leuk Lymphoma. 2014. Epub 2014 Apr 3.
  3. Hallek M, Cheson BD, Catovsky D, et al; International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from the international workshop on chronic lymphocytic leukemia updating the National Cancer Institute-Working Group 1996 guidelines. Blood. 2008;111(12):5446–5456.
  4. Dores GM, Anderson WF, Curtis RE, et al. Chronic lymphocytic leukaemia and small lymphocytic lymphoma: overview of the descriptive epidemiology. Br J Haematol. 2007;139(5):809–819.
  5. Panovska A, Doubek M, Brychtova Y, Mayer J. Chronic lymphocytic leukemia and focusing on epidemiology and management in everyday hematologic practice: recent data from the Czech Leukemia Study Group for Life (CELL). Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2010;10(4): 297–300.
  6. Rai KR, Sawitsky A, Cronkite EP, Chanana AD, Levy RN, Pasternack BS. Clinical staging of chronic lymphocytic leukemia. Blood. 1975;46(2):219–234.
  7. Hallek M, Fischer K, Fingerle-Rowson G, et al; International Group of Investigators, German Chronic Lymphocytic Leukaemia Study Group. Addition of rituximab to fludarabine and cyclophosphamide in patients with chronic lymphocytic leukaemia: a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2010;376(9747):1164–1174.
  8. Robak T, Dmoszynska A, Solal-Céligny P, et al. Rituximab plus fludarabine and cyclophosphamide prolongs progression-free survival compared with fludarabine and cyclophosphamide alone in previously treated chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol. 2010;28(10): 1756–1765.
  9. Smolej L. The role of high-dose corticosteroids in the treatment of chronic lymphocytic leukemia. Expert Opin Investig Drugs. 2012;21(7): 1009–1017.
  10. Fischer K, Cramer P, Busch R, et al. Bendamustine combined with rituximab in patients with relapsed and/or refractory chronic lymphocytic leukemia: a multicenter phase II trial of the German chronic lymphocytic leukemia study group. J Clin Oncol. 2011;29(26):3559–3566.
  11. Fischer K, Cramer P, Busch R, et al. Bendamustine in combination with rituximab for previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia: a multicenter phase II trial of the German chronic lymphocytic leukemia study group. J Clin Oncol. 2012;30(26):3209–3216.
  12. Keating MJ, Flinn I, Jain V, et al. Therapeutic role of alemtuzumab (Campath-1H) in patients who have failed fludarabine: results of a large international study. Blood. 2002;99(10):3554–3561.
  13. Wierda WG, Kipps TJ, Mayer J, et al; Hx-CD20-406 Study Investigators. Ofatumumab as single-agent CD20 immunotherapy in fludarabine-refractory chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol. 2010;28(10):1749–1755.
  14. Hillmen P, Robak T, Janssens A, et al. Ofatumumab – chlorambucil versus chlorambucil alone in patients with untreated chronic lymphocytic leukemia (CLL): results of the phase III study complement-1 (OMB 110911). Blood. 2013;122:528.
  15. Brown JR, Kim HT, Armand P, et al. Long-term follow-up of reduced-intensity allogeneic stem cell transplantation for chronic lymphocytic leukemia: prognostic model to predict outcome. Leukemia. 2013;27(2):362–369.
  16. Byrd JC, Furman RR, Coutre SE, et al. Targeting BTK with ibrutinib in relapsed chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2013;369(1): 32–42.
  17. Byrd JC, Brown JR, O’Brien S, et al; RESONATE Investigators. Ibrutinib versus ofatumumab in previously treated chronic lymphoid leukemia. N Engl J Med. 2014;371(3):213–223.
  18. Brown JR, Byrd JC, Coutre SE, et al. Idelalisib, an inhibitor of phosphatidylinositol 3-kinase p110delta, for relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2014;123(22):3390–3397.
  19. Furman RR, Sharman JP, Coutre SE, et al. Idelalisib and rituximab in relapsed chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2014;370(11): 997–1007.
  20. Vogler M, Dinsdale D, Dyer MJ, Cohen GM. ABT-199 selectively inhibits BCL2 but not BCL2L1 and efficiently induces apoptosis of chronic lymphocytic leukaemic cells but not platelets. Br J Haematol. 2013;163(1):139–142.
  21. Kater AP, Tonino SH, Egle A, Ramsay AG. How does lenalidomide target the chronic lymphocytic leukemia microenvironment? Blood. 2014;124(14):2184–2189.
  22. Evans EK, Tester R, Aslanian S, et al. Inhibition of Btk with CC-292 provides early pharmacodynamic assessment of activity in mice and humans. J Pharmacol Exp Ther. 2013;346(2):219–228.
  23. Akinleye A, Chen Y, Mukhi N, Song Y, Liu D. Ibrutinib and novel BTK inhibitors in clinical development. J Hematol Oncol. 2013;6:59.
  24. Dong S, Guinn D, Dubovsky JA, et al. IPI-145 antagonizes intrinsic and extrinsic survival signals in chronic lymphocytic leukemia cells. Blood. 2014. Epub 2014 Sep 25.
  25. Porter DL, Levine BL, Kalos M, Bagg A, June CH. Chimeric antigen receptor-modified T cells in chronic lymphoid leukemia. N Engl J Med. 2011;365(8):725–733.
  26. Obinutuzumab (Gazyvaro). Summary of product characteristics. 2014. Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/human/002799/WC500171596.pdf. Accessed October 17, 2014.
  27. Poppema S, Visser L. Preparation and application of monoclonal antibodies: B cell panel and parafin tissue reactive panel. Biotest Bull. 1987;3:131–139.
  28. Mössner E, Brünker P, Moser S, et al. Increasing the efficacy of CD20 antibody therapy through the engineering of a new type II anti-CD20 antibody with enhanced direct and immune effector cell-mediated B-cell cytotoxicity. Blood. 2010;115(22):4393–4402.
  29. Beers SA, Chan CH, French RR, Cragg MS, Glennie MJ. CD20 as a target for therapeutic type I and II monoclonal antibodies. Semin Hematol. 2010;47(2):107–114.
  30. Herter S, Herting F, Mundigl O, et al. Preclinical activity of the type II CD20 antibody GA101 (obinutuzumab) compared with rituximab and ofatumumab in vitro and in xenograft models. Mol Cancer Ther. 2013;12(10):2031–2042.
  31. Herting F, Friess T, Bader S, et al. Enhanced anti-tumor activity of the glycoengineered type II CD20 antibody obinutuzumab (GA101) in combination with chemotherapy in xenograft models of human lymphoma. Leuk Lymphoma. 2014;55(9):2151–5160.
  32. Rafiq S, Butchar JP, Cheney C, et al. Comparative assessment of clinically utilized CD20-directed antibodies in chronic lymphocytic leukemia cells reveals divergent NK cell, monocyte, and macrophage properties. J Immunol. 2013;190(6):2702–2711.
  33. Kern DJ, James BR, Blackwell S, Gassner C, Klein C, Weiner GJ. GA101 induces NK-cell activation and antibody-dependent cellular cytotoxicity more effectively than rituximab when complement is present. Leuk Lymphoma. 2013;54(11):2500–2505.
  34. Niederfellner G, Lammens A, Mundigl O, et al. Epitope characterization and crystal structure of GA101 provide insights into the molecular basis for type I/II distinction of CD20 antibodies. Blood. 2011;118(2): 358–367.
  35. Honeychurch J, Alduaij W, Azizyan M, et al. Antibody-induced non-apoptotic cell death in human lymphoma and leukemia cells is mediated through a novel reactive oxygen species-dependent pathway. Blood. 2012;119(15):3523–3533.
  36. Alduaij W, Ivanov A, Honeychurch J, et al. Novel type II anti-CD20 monoclonal antibody (GA101) evokes homotypic adhesion and actin-dependent, lysosome-mediated cell death in B-cell malignancies. Blood. 2011;117(17):4519–4529.
  37. Dalle S, Reslan L, Besseyre de Horts T, et al. Preclinical studies on the mechanism of action and the anti-lymphoma activity of the novel anti-CD20 antibody GA101. Mol Cancer Ther. 2011;10(1):178–185.
  38. Bologna L, Gotti E, Manganini M, et al. Mechanism of action of type II, glycoengineered, anti-CD20 monoclonal antibody GA101 in B-chronic lymphocytic leukemia whole blood assays in comparison with rituximab and alemtuzumab. J Immunol. 2011;186(6):3762–3769.
  39. Cartron G, de Guibert S, Dilhuydy MS, et al. Obinutuzumab (GA101) in relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia: final data from the phase 1/2 GAUGUIN study. Blood. 2014;124(14):2196–2202.
  40. Meneses-Lorente G, Carlile D, Birkett J, Wenger MK, Cartron G, Morschhauser F. Pharmacokinetics of RO5072759 (GA101) in patients with relapsed/refractory CD20+ malignant disease (phase I/II study BO20999). Blood. 2010;116:1833.
  41. Sehn LH, Assouline SE, Stewart DA, et al. A phase 1 study of obinutuzumab induction followed by 2 years of maintenance in patients with relapsed CD20-positive B-cell malignancies. Blood. 2012;119(22): 5118–5125.
  42. Goede V, Fischer K, Busch R, et al. Obinutuzumab plus chlorambucil in patients with CLL and coexisting conditions. N Engl J Med. 2014;370(12):1101–1110.
  43. Goede V, Fischer K, Busch R, et al. Chemoimmunotherapy with GA101 plus chlorambucil in patients with chronic lymphocytic leukemia and comorbidity: results of the CLL11 (BO21004) safety run-in. Leukemia. 2013;27(5):1172–1174.
  44. US National Institutes of Health. 2014. Available from: http://clinical-tr...+CLL&recr=Open. Accessed October 22, 2014.

Související články

Přednáška rozvíjí teoretický základ, který dávají pokroky v poznání a léčbě chronické lymfocytární leukémie a na praktických příkladech ukazuje, jak postupovat v úvodní léčbě této choroby u jednotlivých typů pacientů.  

U starších pacientů ve špatné kondici se vyznačuje obinutuzumab s chlorambucilem delším mediánem předpokládaného PFS než chlorambucil, fludarabin a chlorambucil s ofatumumabem nebo rituximabem. Největší potenciál G-Clb zabránit progresi CLL je v této skupině pacientů provázen největším potenciálem prodloužit celkové přežití pacientů. Článek byl publikován v časopise Cancer Treatment Reviews a k dispozici je jeho český překlad.  

V rámci společného sympózia Kooperativní lymfomové skupiny a České skupiny pro CLL, konané v rámci Olomouckých hematologických dnů 2014, představil Doc. Smolej anti CD20 protilátky v léčbě CLL s důrazem na léčbu pacientů vysokého věku.