Klinická studie CLL 11

Přednáška představuje studii CLL 11, podle jejíchž závěrů obinutuzumab jednoznačně přináší lepší výsledky u CLL nemocných komorbidních pacientů v první linii prakticky ve všech sledovaných parametrech.

TIP: Pro lepší zážitek zvolte režim "Celá obrazovka" (ikonka vpravo dole na liště)

Video

Textový přepis

Tip: Kliknutím na místo v textu, přetočíte přehrávané video.

Dobré dopoledne, dámy a pánové, dovolil bych si zde prezentovat data z klinické studie CLL 11. Ještě jednou omlouvám paní doktorku Obrtlíkovou, která nemohla přijet, ale která připravila tuto prezentaci. Obinutuzumab, dříve GA101, komerčně jako Gazyvaro, je humanizovaná anti-CD20 protilátka II. typu. To, co je tam u ní zásadní, že tam došlo k úpravě Fc oblasti, takzvané defukosylaci, což vede následně k lepší vazbě FC gama receptorů imunokompetentních buněk. Vazba s antigenem CD20 je velmi silná, stabilní, máme tam výraznější na protilátce závislou cytotoxicitu a silnější přímou indukci buněčné smrti. V porovnání s rituximabem máme tedy zvýšený přímý cytotoxický účinek, máme tam vyšší tu cytotoxicitu závislou na protilátce právě díky té úpravě Fc oblasti a zároveň nižší cytotoxicitu závislou na komplementu. Tady 1 obrázek k použitému dávkování obinutuzumabu. Je to na základě preklinických studií i klinických studií fáze I a II, fixní dávka 1000 mg a v prvním cyklu vzhledem k vyšší clearance obinutuzumabu, v důsledku vyšší nálože CD20 pozitivních buněk se podává první den, osmý a patnáctý. Následně pak už pouze první den následných cyklů. Toto nebudu dlouze rozebírat, už jsme to viděli v předcházejících prezentacích. Věk pacientů ve většině klinických studií neodpovídá té naší běžné praxi. Východiska studie CLL 11 u pacientů těch takzvaně "slow go", těch nezpůsobilých pro ten intenzivní režim FCR - nemáme nebo neměli jsme nedostatečně důkazy z randomizovaných studií o prokazatelně vyšší účinnosti jiné léčby ve srovnání s monoterapií chlorambucilem. A zároveň z těch studií fáze I a II jsme měli jednoznačný předpoklad o vyšší činnosti kombinace chlorambucilu s anti-CD20 protilátkou. Toto je schéma studie CLL 11, zařazovaní dosud neléčení pacienti s CLL s přidruženými onemocněními - buďto s CIRS, to znamená s tím komorbidním skóre nad 6, nebo s nižším clearance kreatininu, respektive s obojím. A byli randomizováni pacienti do 3 ramen, vzhledem k očekávanému vyššímu efektu v kombinaci s anti-CD20 protilátkou od začátku randomizace 1:2:2. Chlorambucil v dávkování 0,5 mg/kg den 1 a 15, v každém cyklu celkem 6 cyklů. Zařazeno 118 pacientů a logicky tedy dvojnásobné počty v těch zbývajících ramenech, to jest chlorambucil s rituximabem. Rituximab ve standardním dávkování u CLL a obinutuzumab v tom již zmíněném dávkování - fixní dávka 1000 mg, den 1, 8, 15 v prvním cyklu a dále den 1 v těch následujících cyklech. Takto vypadá základní charakteristika té studijní populace. Vidíme, že je velmi vyrovnaná v těch jednotlivých ramenech, medián věku skutečně odpovídající té naší každodenní praxi - přes 70 let, většina muži, medián CIRS 8 ve všech ramenech, lehká převaha těch prognosticky nepříznivých ve smyslu nemutovaného IgVH a odpovídající počty pro prvoliniové pacienty, co se týče delecí 17p, respektive 11q minus. Léčebná účinnost - jednoznačný efekt ramene obinutuzumabu s chlorambucilem, největší počet celkových odpovědí, z toho 21% kompletních remisí a rovněž výrazně vyšší počet MRN negativity. Toto je obrázek, který už jsme viděli od docenta Lysáka. Čili jenom opakuji: z periferní krve výrazné zastoupení MRD negativních pacientů v rameni s obinutuzumabem - téměř 38%. Taktéž výrazně vyšší zastoupení v případě vyšetření kostní dřeně. Toto je křivka přežití bez progrese: porovnání obinutuzumab s chlorambucilem versus samotný chlorambucilem, vidíme jednoznačný benefit obinutuzumabu, rozdíl v mediánu PFS skoro 19 měsíců. Zde celkové přežití: obinutuzumab s chlorambucilem versus samotný chlorambucil, rovněž dosaženo statistické významnosti ve prospěch samozřejmě obinutuzumabu. Když se podíváme na ty křivky v porovnání s těmi 2 protilátkami anti-CD20, obinutuzumab versus rituximab, tak opět jednoznačný efekt statisticky významný ve prospěch obinutuzumabu, medián přežití do progrese rozdíl skoro 14 měsíců. Co se týče celkového přežití, toto jsou aktualizovaná data z letošního roku, mediány přežití nebyly dosaženy ani v jednom rameni, zatím tedy nebylo dosaženo statistické významnosti v rameni s obinutuzumabem, vidíte "p" hodnotu 0,06. Lze velmi dobře předpokládat, že s delším sledováním tam bude i statistická významnost stran celkového přežití ve prospěch obinutuzumabu. Nežádoucí účinky: ten profil toxicity je velmi podobný v obou ramenech s anti-CD20 protilátkou, v rameni s obinutuzumabem více závažnějších infuzních reakcí. Takto vypadá tedy zastoupení těch infuzních reakcí po obinutuzumabu. Důležité je, že byť tedy procent těch závažných nežádoucích událostí ve spojení tedy s aplikací obinutuzumabu, je poměrně dost, tak jsou ale prakticky výhradně v tom prvním cyklu a ještě prakticky jenom v tom prvním dnu. V této studii nedošlo k žádné fatální reakci na anti-CD20 protilátku. Opatření, která se i v průběhu té studie aplikovala pro snížení rizika infuzních reakcí: vysadit antihypertenzní terapii, patřičnou premedikaci, navíc ještě rozdělení první dávky obinutuzumabu - první den 100 mg velmi pomalu, druhý den ta zbývající dávka. Tato opatření vedla tedy ke snížení celkových nebo všech reakcí infuzních. Bohužel to zastoupení těch závažnějších reakcí tam zůstalo zhruba stejné. Závěry z této studie CLL 11: obinutuzumab jednoznačně přináší lepší výsledky u CLL nemocných v první linii, u těch komorbidních pacientů, prakticky ve všech těch sledovaných parametrech. Jsou - v případě obinutuzumabu - častější a výraznější reakce infúzní, při té první infuzi, nikoliv v těch dalších aplikacích. A ta chemoimunoterapie s anti-CD20 protilátkou s obinutuzumabem je tedy standardem v primoterapii na základě této randomizované studie. A schválení obinutuzumabu, respektive Gazyvaro, je tedy v kombinaci s chlorambucilem indikován k léčbě dospělých pacientů s dříve neléčenou CLL a u signifikantní komorbidit, kdy tedy nelze postup podstoupit tu intenzivní léčbu typu FCR. Já vám děkuji za pozornost.

Podcast

Přehrajte si zvukovou stopu videa:

Podívejte se i na další přednášky webcastu GAZYVARO – Nová možnost léčby CLL - webcast.

Související články

Přednáška rozvíjí teoretický základ, který dávají pokroky v poznání a léčbě chronické lymfocytární leukémie a na praktických příkladech ukazuje, jak postupovat v úvodní léčbě této choroby u jednotlivých typů pacientů.  

U starších pacientů ve špatné kondici se vyznačuje obinutuzumab s chlorambucilem delším mediánem předpokládaného PFS než chlorambucil, fludarabin a chlorambucil s ofatumumabem nebo rituximabem. Největší potenciál G-Clb zabránit progresi CLL je v této skupině pacientů provázen největším potenciálem prodloužit celkové přežití pacientů. Článek byl publikován v časopise Cancer Treatment Reviews a k dispozici je jeho český překlad.  

V rámci společného sympózia Kooperativní lymfomové skupiny a České skupiny pro CLL, konané v rámci Olomouckých hematologických dnů 2014, představil Doc. Smolej anti CD20 protilátky v léčbě CLL s důrazem na léčbu pacientů vysokého věku.