MRD negativita – první krok k vyléčení? MRD-negativity: A first step to cure?

Detailní pohled na minimální reziduální chorobu, proč na tento aspekt hledět a v jakém časovém úseku. 

TIP: Pro lepší zážitek zvolte režim "Celá obrazovka" (ikonka vpravo dole na liště)

Video

Textový přepis

Tip: Kliknutím na místo v textu, přetočíte přehrávané video.

Děkuji za pozvání k této prezentaci. Budu hovořit o něco detailněji o MRD, jakožto o podstatném kroku, proč na tento aspekt hledět a v jakém časovém úseku. Ukážu vám nějaká data Velké Británie, která v současné době máme a také budu hovořit o užití MRD v budoucnosti, s novými cílenými preparáty, které se začínají dostávat do prvních linií léčby. Takže i v tomto ohledu bude důležité podívat se na měřitelné hladiny choroby. A jak můžeme vytvořit vhodné klinické studie pro přicházející nové preparáty? Standardní slide. Budou k němu otázky i během mé prezentace. MRD, záleží na tom? Samozřejmě. Také na tom, na jakou tkáň se díváme. Zda se díváme na periferní krev či kostní dřeň. Záleží na tom, na kterou z nich se díváme. Toto jsou data Andyho Rawstrona, na kterých jsme v našich laboratořích spolupracovali s jeho týmem, a jsou to poměrně aktuální data ze dvou rozsáhlých randomizovaných studií fáze II. Léčba byla základní – FC + rituximab. Co zde můžete vidět – v levém sloupečku jsou pacienti, kteří dosáhli MRD negativity v periferní krvi. To znamená, že ve stejnou dobu se nabírali vzorky z periferie i ze dřeně. Toto jsou pacienti, kteří dosáhli MRD negativity v periferní krvi. Hladiny zbytkové choroby menší než 0,01 %, pak střední hladiny zbytkové nemoci, tam je jen málo pacientů – 15, ale přes 200 pacientů má méně než 0,01 % CLL buněk na konci léčby. Když se podíváte na srovnání periferní krve a kostní dřeně pacientů, kteří měli detekovatelnou chorobu v periferní krvi – všichni měli detekovatelnou chorobu i v kostní dřeni, až na jednoho. To byl jediný pacient, který měl čistou kostní dřeň. Toho můžeme vidět zde. Sloupeček vlevo nám ukazuje 218 pacientů, kteří byli MRD negativní v periferní krvi tři měsíce po FCR. Ale ve stejnou dobu 65 z nich mělo detekovatelné onemocnění v kostní dřeni. Jsou to velmi nízké hladiny, ale detekovatelná zbytková nemoc. Otázky pro hlasovací zařízení Z těch 260 pacientů, kteří dosáhli MRD negativity v kostní dřeni 3 měsíce po léčbě – kolik z těchto pacientů se stalo MRD positivních 18 měsíců po dokončení FCR? To není progression free survival (přežívání bez progrese), to je relaps MRD, protože jsme kontrolovali MRD každé následující 3 měsíce. Tedy jaký podíl pacientů, kteří byli negativní v kostní dřeni na konci léčby, jsou po 18 měsících pozitivní? Je to 2,5 %? 7,2 %? 14,5 %? 19 %? Můžete hlasovat. Navzdory tomu, že jsem se snažil vám vysvětlit důležitost MRD negativity, toto není úplně úspěch. Je to 7,2 %. Takže pokud je pacient v kostní dřeni MRD negativní na konci léčby, má vysokou pravděpodobnost, 93 %, že bude negativní i po 18 měsících. Téměř zůstávají negativní v periferní krvi. S tímto budeme pokračovat. Tady máme data těch 224 pacientů MRD negativních po léčbě FCR v periferní krvi 3 měsíce po léčbě a 180 pacientů MRD negativních ve dřeni 6 měsíců po léčbě. 7 % se stane pozitivními v periferní krvi a 2,4 % v kostní dřeni. Dále vidíte 12 %, 19 %. Takže tito pacienti, kteří jsou negativní v periferní krvi a pozitivní ve dřeni, u nich pravděpodobně nemoc přetrvává. A u této skupinky pacientů negativních v periferní krvi a pozitivních v kostní dřeni bylo prezentováno, že záleží velmi na tom, jaká terapie se použije. Když použijete slabou protilátku, rituximab u této malé skupiny pacientů, nebo silnou protilátku, jako Campath, tito pacienti, kteří jsou negativní v periferní krvi a pozitivní ve dřeni budou relabovat rychle. Takže MRD negativita v periferní krvi do jisté míry závisí na typu použité léčby. To stejné platí dle prvotních dat u ibrutinibu, v obou typech tkáně, ale je velmi brzy. Predikuje nám MRD výsledky léčby? Tohle je schéma toho, co očekáváme, že se bude dít u pacienta, který dosáhne MRD negativity chemoimunoterapií nebo transplantací. Vidíme, že většina pacientů je ve dřeni negativní, ale ve sledování po čase se v určité době někteří stávají pozitivními. Jakmile detekujeme pozitivitu, tedy ještě než je to patrné v periferní krvi, může to být vidět tady, můžeme teoreticky kalkulovat dle zdvojovacího času CLL buněk, kdy pacient zprogreduje. Testovali jsme to v mé laboratoři u malého vzorku pacientů, opakovanými odběry v posledních 15 letech. Zde jsou data opravdových pacientů. Ukazuji vám zde 21 pacientů po několikanásobném zhodnocení. Bod 0 je okamžik, kdy měli poprvé detekovatelnou chorobu. Někteří z nich jsou třeba 2 – 4 roky po léčbě, ale jakmile se objeví detekovatelná nemoc, po čase následuje relaps. Můžeme počítat CLL doubling time. Pokud se podíváme na to oranžové – detekovatelná nemoc v bodě 0 a trvalo 4 roky, než byla nemoc detekovatelná v periferní krvi. Tato informace nám umožňuje sledovat pacienta detailněji. Je potřeba dalších klinických studií, abychom věděli, co se odehrává po léčbě jak chemoimunoterapie tak novými preparáty, malými molekulami. Můžeme použít MRD k definování trvání léčby? Tohle je schéma, ke kterému se ještě budu vracet. Tady je absence CLL, MRD negativní remise definovaná jako méně než jeden na 10 000, ačkoli next generation sekvenování by dokázalo jít pod tuto mez. Dostáváme se k hodnotě, kdy víme, že se nemoc vrátila a pacienta léčíme. Teoreticky, pro použití nyní, v éře moderní cílené léčby, tohle je linie pro použití ibrutinibu či idelalisibu, tady je interval vzestupu cytózy, než začne terapeutická odpověď, pak je pacient v klinické remisi, po 6 – 12 měsíců dle klinických studií fáze II pro první linie, dojde k poklesu cytózy. Pokud použijeme konvenčního testování na MRD, co se odehrává v tomto bodě? Je zde několik možností. Může přetrvávat terapeutická odpověď, nebo může následovat další léčba a nemoc být vyléčena. Tito pacienti mohou pokračovat cílenou léčbou, nebo může být tato toxická a drahá léčba zastavena v okamžiku dosažení MRD negativity. Na této úrovni může pokračovat cílenou léčbou, nebo pacienti mohou relabovat. Víme, že u těchto pacientů dochází k relapsu o dva roky dříve, než k němu dojde. Čili bude zásadní v klinických studiích se snažit porozumět dynamice odpovědí a relapsů. V našich studiích ve Velké Británii se snažíme precisně monitorovat ne jen okamžik odpovědi, ale stav i po 6 měsících. Například studie FLAIR, MRD negativita v periferní krvi, sledujeme, co se děje v těch 6 měsících, abychom léčbu mohli vésti lépe. Například můžeme koncipovat studii, kdy můžete dát pacientovi nový preparát, který povede k MRD remisi, když na mikroskopické úrovni zjistíme, že progreduje. Něco málo ke studiím. Tohle je dokument EMA. Je to doporučení, které vzniklo jako druhý pracovní návrh, že by CLL mohlo být jako zástupný marker namísto PFS, jelikož nyní musíme čekat dlouhou dobu, než nějaký preparát dostane schválení, a jedná se o vývoj preparátů pro prvoliniové léčby. Ten čas vývoje je velmi dlouhý. Potřebujeme zástupný prediktivní a validovaný marker, který nás rychle posune k novým lékům. Guideline říká, že podíl MRD odpovědí může být použit jakožto prvotní doklad klinického přínosu. Čili pokud nějaký lék přinese více MRD negativit než druhý, měl by dostat schválení jít do randomizovaných studií. Dále se zde říká, že MRD by mělo být měřeno na konci léčby s finálním stagingem, což je zhruba 3 měsíce po léčbě. Může být měřeno v krvi či dřeni, ale pokud je v krvi negativní, musí toto být potvrzeno ve dřeni. Takže pokud budeme užívat parametru MRD ke schvalování léku, musíme mít nejen validní, ale také robustní testovací metodu pro měření v daném časovém okamžiku a dané tkáni. Jak už jsme říkali u německé pracovní skupiny, musíme uvádět MRD negativitu ve dřeni v celém rameni studie, abychom to pak mohli srovnávat. Tady jsou standardizované metody v současné době – 4 a více barevná průtoková cytometrie či RQ-PCR. V budoucnu možná next generation sekvenování, abychom se dostali k nižším hladinám, když už ne levněji. A je třeba definovat respondéry a non-respondéry. Takhle bude zřejmě vypadat budoucnost. Nyní tento draft směřuje k finálnímu schválení. Doufejme, že v letošním roce dojde ke schválení pro klinické studie. Protože studie již se koncipují s MRD jakožto primárním cílem. Toto jsou 2 stuide s prvolinovou léčbou, ke kterým jsem vám ukazoval data. Jsou obě založeny na režimu FCR. Jednou s malou dávkou mitoxantronu, jednou s nižší dávkou rituximabu. Nabraly 400 pacientů, u kterých probíhá zhodnocování MRD, ale léčba ještě pokračuje. Tady vidíme, že všude je FC základním stavebním kamenem. Čili 5 dní FC se základní dávkou rituximabu, vidíme vysoký podíl odpovědí, 207 pacientů v těchto dvou studiích, 70 % pacientů CR, potvrzena v kostní dřeni 58 %. Čili velmi vysoký podíl odpovědí s nastavením na citlivost jedna na 10 000. Ale i když pohlédneme na účinnost, podíl odpovědí je velmi vysoký, opět přes 50 % pacientů je MRD negativních v kostní dřeni. A tohle je odlišná skupina pacientů, kterou sledujeme přes desítku let po skončení různé léčby, data již byla několikrát publikována. Kontrolujeme MRD negativitu ve dřeni po léčbě jak první linie, tak následné léčbě. To můžete vidět na té plné čáře – pacienti, kteří po léčbě první linie dosáhli MRD negativity, tady MRD pozitivní. V druhé linii už to není tak dobré. Nejlepší úsilí dosáhnout MRD negativity bychom měli podniknout v první linii, než se u pacienta vyvinou druhotné mutace a nemoc se stane resistentnější na léčbu. Takže si myslím, že se musíme soustředit na prvolinovou léčbu pacientů, řádně, tak abychom dosáhli MRD negativity. Vyvstává zde jedna otázka. Když vezmeme MRD pozitivní pacienty, a dostanou v budoucích studiích další léčbu, tak aby dosáhli MRD negativity, a dáme je zpět do ramene s těmi MRD negativními – udělali jsme to tak v Británii té první studii, kde byl použit Campath. To bylo před 5 lety. Bylo takto léčeno 47 pacientů, kteří byli MRD pozitivní v intervalu 6 – 24 měsíců po chemoimunoterapii. Dostali Campath, dle konceptu této studie fáze III. Campath byl stažen z trhu. Nyní dáváme obinutuzumab, a tato studie je otevřena ve Spojeném Království. Je to randomizovaná studie. Takže jaká jsou data pro tu konsolidační léčbu? Co jsme se z toho naučili? Toto jsou data pacientů, kteří podstoupili konsolidační léčbu a dosáhli MRD negativity v periferní krvi po 6 měsících, ve dřeni ve 3 měsících. V této studii, ti pacienti, kteří byli pozitivní, a stali se negativní, mají lepší výsledky než ti, kteří zůstali pozitivní. Takže se zdá, že pokud zvrátíme stav MRD pozitivity na negativitu, ovlivníme tak terapeutický výsledek. Je to randomizované srovnání, čili pacienti by mohli na tom být lépe tak či tak, ale myslím si, že toto není ten případ. Tady je celkové přežívání pacientů, kteří dosáhli MRD negativity konsolidační léčbou alemtuzumabem, hodnoceno v 5 letech. V této studii jsme screenovali vstupně MRD, a pokud byli negativní, konsolidační léčba se nepodávala. Ve druhé skupině byla dosažena po léčbě. Sledovali jsme tyto 2 skupiny, kdo zrelabuje do MRD pozitivity. Toto jsou pacienti, kteří byli MRD negativní a nedostali konsolidační léčbu – ta šedá linie. Červená, to jsou ti, kteří byli MRD pozitivní. Tady je MRD relaps. Takže se zdá, že pokud zvrátíme stav MRD pozitivity na negativitu, dostáváme je tak zpátky na místo, jako by byli MRD negativní prvotně, tedy s ohledem na MRD relaps. Toto vedlo k další velké studii pro pacienty po chemoterapii, kteří jsou MRD pozitivní, kde se dává 8 cyklů obinutuzumabu jakožto konsolidační léčby versus „watch and wait“. Prospektivě se konsolidace jeví jako velmi zajímavá, zejména k prodloužení remise u pacientů, kteří jsou MRD pozitivní. Jak je tomu v éře nových preparátů? Už máme první studie, všechny jsou pro prvoliniovou léčbu s ibrutinibem a idelalisibem, ABT199. Je stále MRD důležité? Tento obrázek již jsem vám ukazoval. Pokud pokračujeme s cílenou léčbou, budeme mít pacienty, které vyléčíme, budeme-li pokračovat s cílenou léčbou, to vidíme jasně na těch hladinách. Ale protože pak ty hladiny nejsou detekovatelné, nevíme, který pacient má detekovatelné onemocnění a který ne. Když dosáhneme MRD negativity a zastavíme léčbu v tomto bodě, budeme vědět, zda tento člověk má nízkou hladinu zbytkové nemoci, a jaké je MRD, testovaný například next generation sekvenováním, jaký má předpoklad relapsu? Jednou možností je vzít tyto pacienty a znovu podat cílené preparáty v okamžiku MRD relapsu a řídit to tímto způsobem, ale to by bylo sledování MRD u pacienta, ne relapsu. Další možností je sledovat pacienta, dokud nedosáhne nejnižší možné hranice MRD a predikovat, kdy se může státi negativním. A pak pokračovat s léčbou, když víme, že pacient bude relabovat. A to je jedna ze strategií, kterou sledujeme ve studii FLAIR, což je randomizovaná studie FCR versus ibrutinib-R. To je to, co děláme s ibrutinibem ve studii FLAIR. Je to pro účely studie. Sledujeme pacienty užívající ibrutinib. Na konci léčby, pak po 12 měsících a pak každých 6 měsíců kontrolujeme MRD v periferní krvi. Pokud je MRD negativní, zopakujeme ještě za 3 měsíce. Pokud je opět negativní, pak po dalších třech měsících zkontrolujeme periferní krev i kostní dřeň. Takže nyní je to 6 měsíců. 3x negativní krev a negativní kostní dřeň – tak pak končíme s podáváním nových preparátů. Takže používáme MRD k vedení trvání léčby. Ve studii ARCTIC, pokud je pozitivní po 6 letech užívání ibrutinibu v první linii, tak léčbu zastavujeme, nebo můžeme zvážit randomizování do studie po přerušení, pokud v tu dobu je možno. Takže takto používáme MRD k řízení léčby novými preparáty. Máme k dispozici mnoho nových strategií, které se za poslední dobu vyvinuly, a je potřeba vědět, jak s nimi zacházet. Žijeme v éře obrovského nárůstu terapeutických možností u CLL a podobných onemocnění. Je potřeba ty léky pořádně poznat, v monoterapii i kombinacích a užít je k posunu směrem k vyléčení nemoci, než abychom měli pacienty závislé na léčbě dlouhou dobu. A to z mnoha důvodů – resistence, toxicita, náklady… Je lépe použít 3 léky na krátkou dobu a ukončit léčbu, tak aby byl přístup pro celou populaci. Když se podíváme na performance status ve studiích III fáze pro první linii. Toto jsou britské studie, které jsme dělali pro pacienty v dobrém stavu za posledních 15 let. Jsou tam 2 studie za poslední roky. Německá pracovní skupina je v tomto ohledu nejvýkonnější. Máme zde řadu nových preparátů, které budeme kombinovat dohromady v adekvátních otevřených studiích fáze III. To je smysluplný postup, který snad přinese posun kupředu k vyléčení choroby v nejkratším možném čase. Jednou ze strategií, které jsme v Británii přijali je od LLR (Výzkum pro leukémie a lymfomy) – program ke zrychlení klinických studií, který nám umožnuje podporu nastavení studie, tak abychom se rychleji posunuli k novým preparátům. Snažíme se toto integrovat se studiemi fáze III. Síť větších nemocnic je zapojena v TAP programu (Trial Acceleration Programme – program za rychlejší postup studiemi). TAP program LLR fondů, centrální středisko, tak abychom mohli plynule zařazovat do studií bez vysokých nákladů za jednotlivé studie. Studie fáze III běží v centrech zařazených v TAP programu. Právě jsme dokončili první studii, ICICLE trial, což je studie s ibrutinibem. A teď přemýšlím o studii Icicle 2 s ibrutinibem a obinutuzumabem. Můžeme se posouvat studiemi velmi rychle. Klademe si za cíl několik krátkodobých biologických endpointů. Zařazeno bylo 40 pacientů do studie fáze III. Začali jsme s 20, 23 pacienty, pak se studie rozšířila. Tento časový úsek jsme hodnotili, červeně vidíte dny odběru biologických vzorků – 14 dní předem, den 0, 24h, 7 dní, mnoho detailních informací. S každým jednotlivým vzorkem děláme mnoho práce. Děláme imunofenotypizaci, sledujeme 40 antigenů, řetězec antigenů a jejich změny v čase. Děláme Phopho flow – vyšetření signálních drah, abychom viděli, jak který z nových preparátů, ibrutinib, idelalisib, nebo další, ovlivňuje kterou dráhu. Hledáme logické kombinace. Sledujeme biologické odpovědi. Na stejném vzorku děláme epigenetiku, abychom viděli downstream kterého genu je vypínán nebo zapínán nebo utišen danou léčbou (silenced gene). Děláme genomiku, sekvenování celého genomu. Známe tisíce genů CLL. Pátráme také po resistenci. Hledáme logické kombinace. Program fáze II nám poskytuje mnoho informací. S nimi pak můžeme vstupovat do fáze III. Klíčovým bodem tohoto programu je integrace s fází III. Ten posun do fáze III musí být rychlejší a adaptabilnější. Tohle je jeden z návrhů a takto to v podstatě děláme. Tady jsou ramena ibrutinib versus FCR, již otevřená studie. Tady je první studie TAP programu – ibrutinib v monoterapii. Plánujeme druhou část po zhodnocení biologických odpovědí. Pokud budou výsledky vypadat zajímavě, můžeme modifikovat studii, takže nám vlastně poběží další studie ve stejnou dobu porovnávající nový preparát a FCR. Máme dvě studie fáze III běžící ve stejnou dobu, porovnávající tuto léčbu s FCR a tuto léčbu s FCR. Pak pokračujeme v nabírání pacientů do fáze III. Může se projevit toxicita, tak můžeme nastavit třetí studii, čtvrtou studii. Jakmile se jeden z těch preparátů prokáže býti lepším, můžeme se rychle posunout do další studie. Redukujeme ty prodlevy mezi studiemi fáze III. Nečekáme na rozdíl v celkovém přežívání. Nastavili jsme si jako endpoint MRD negativitu a můžeme se posouvat dále rychleji. Rychle se můžeme posunout přes četné kombinace léčebných metod a přes fáze III rychle. Samozřejmě postupujeme od toho, co vidíte dole, k tomu co vidíte nahoře. Co říci závěrem. MRD nepochybně je důležitým, možná jedním z nejdůležitějších prognostických markerů, které momentálně máme. Dokáže nám rychle zhodnotit terapeutickou odpověď, není tedy překvapením, že je důležitý. Standardní sensitivita je 10-⁴, ale možná s novými technologiemi se dostaneme na 10-⁶, v principu by to ovlivnilo způsob, jakým přistupovat ke studiím. MRD negativita nám predikuje výsledek léčby, a je jedno, zda se jedná o nové preparáty, kombinovaná schémata, chemoterapii, nebo jen protilátky. Zkrátka kdykoli dosáhnete MRD negativity, je to lepší, než když jí nedosáhnete. A to platí i pro nové preparáty. Byl k tomu abstrakt na letošním ASH, k rituximabu. Když dosáhnete MRD negativity režimem bez chemoterapie, můžete léčbu zastavit a pacienti nerelabují. Takže se nám ukazuje, že i v nové éře MRD negativita je efektivní parametr, který bude používán. V konsolidační a udržovací léčbě má také tento parametr své místo. Při léčbě novými preparáty je třeba nyní hledět na výsledky studií fáze II. S potenciálem, který tyto preparáty mají, se musíme posouvat studiemi rychleji. Nemůžeme si dovolit čekat 3 – 4 roky na studii fáze III, a rychle se posunout k pozměnění každodenní klinické praxe a lepším výsledkům pro naše pacienty. Máme studii FLAIR, kde se snažíme o nahrazení chemoterapie. Další studii, kde se přidává idelalisib k chemoterapii a testuje se tento přístup. Také se testuje nutnost délky trvání léčby. Nemůžeme si dovolit dávat malé molekuly pacientům po nekonečně dlouhou dobu. Musíme hledat způsoby zkrácení léčby z mnoha důvodů. Hledáme logické kombinace léčebných preparátů. Kritickým bodem je biobanking – uchovávání vzorků, abychom je mohli uplatnit na to, co přijde příště. Zítra přijdou technologie, zítra se odehrává výzkum, výsledky studií, které běží několik let. Také pátráme po mechanismus vzniku resistence. Tak máme možnost se posunout od náhodného schématu studií, tak abychom dosáhli potenciálně i na vyléčení. Výzvy, které jsou před námi. Trvání léčebné odpovědi? Vyvine se u pacienta resistence? Umíme to zjistit dříve a pátrat po kombinačních schématech? Někteří pacienti po FCR jsou v remisi 15 let. Pravděpodobně potřebujeme přidat preparáty malých molekul cílené léčby. Musíme se posunout dopředu, od bodu, v kterém jsme teď, k efektivnějšímu provádění klinických studií. Integrovat studie fáze II do studie fáze III. Je pro mě potěšením vést britskou skupinu v klinických studiích, která je velice kolaborativní. To je cesta, jak vést efektivní studie. Děkuji.

Thank you for the invitation to speak. Following the prior talk I'm going to talk a little bit about MRD in more detail, where we should look for MRD and from what time point. I'll show some of the UK data and we'll talk about the use of MRD in the future with the new targeted therapies that we're starting to use in moving to the front line, where it actually be equally as important to look at levels of disease in that setting. Then how we might finally develop trials that can actually be fit for purpose with all these new agents that are coming through. This is standard slide, but I'm sure there will be questions anyway. So, MRD. It shows very clearly that it does matter, but the question is: at which tissue do we look? Do we look at marrow or do we look at blood? And does it matter at which one do we look? This is Andy Rawstron's data. The entire group in our lab coworked with his team. This topical data from this year from two large randomised Phase II trials. The base is FC + rituximab. What you can see here is in the left hand column a patient who achieved MRD-negativity in the peripheral blood. This is why we have samples at the same time in the blood and in bone marrow. So these are patients who achieved MRD-negativity in the blood. This is the level of disease lower than 0.01 % and the intermediate level of disease. That is for a small number of patients, only 15 out of 250, who have less than 0.01 % CLL in the blood at the end of treatments. If you look at the comparisons of patients who had attended these in the blood, they all had detectable disease in bone marrow except for one patient, who had a clear marrow no disease in the blood. The left column here shows 218 patients who were MRD-negative in peripheral blood 3 months after FCR. But at the same time 30 % (65 patients) of them had detectable disease in marrow. When we look at it, these are generally very low levels, but detectable disease. I ask you a few questions: From these 260 patients who reached MRD-negativity in bone marrow 3 months posttreatment, how many of those patients do you think became MRD-positive 18 months after completing FCR? This isn't progression-free survival, this is a relapse of MRD on the 3 month bases going on. What proportion of patients who were negative at the end of the treatment in the marrow are positive after 18 months? 2.5 %, 7.2 %, 14.5 %, 19.0 %? Vote please. Destpite the effort of showing you the importance of MRD-negativity, this is not a success, because the correct answers is 7.2 % So if you are MRD-negative in the marrow, the chance of being MRD-negative at 18 months posttreatment is very high: 93 % of cases who almost remain MRD-negative in the peripheral blood. Let's continue. This is the data of 224 patients post-FCR who are MRD-negative in peripheral blood at 3 months posttreatment and the marrow exists 6 months posttreatment. 7 % became positive in the blood and 2.4 % in the marrow. Then you can see 12 % and 19 %. So in these patients who are negative in the blood but positive in the marrow the disease remains. What was showing date from EHA this year, that proportion of negative patients in the blood but positive in the marrow depends on the therapy you use. So if you use a week antibody, rituximab, there is a relatively small portion of patients who will do that. If you use a strong antibody like Campath, it allows for those who are negative in the blood and positive in the marrow to relapse quickly. To some extent the MRD in the blood is dependendant on the type of therapy used. And the same goes for ibrutinib prime data showing actually the both issues at a similar rate, but very early. So what about MRD to predict outcomes? This is schematic, it's what we'd expect to happen in the patient with chemoimmunotherapy, regardless of the type of the therapy, or stem cell transplantation. The graph shows CLL effect. What we se is of course that the majority of patients are negative in the marrow or blood. We followed them over time and at some point they showed you that we detect a positivity way before we see it in the peripheral blood, which might be seen over here. We see a doubling rate and we could theoretically calculate when the patient is ready to progress. We tested in my lab on a small number of patients with repeated samples in the last 15 years. These are real patients' data, showing 28 patients after several assessment. Point 0 is where they first had a detectable disease. Some of these patients are 2, 3 or 4 years after treatment, but as soon as we see detectable disease, we can see a continuous relapse and count CLL doubling time. If you follow the orange example, detectable disease in the point 0 will be 4 years before the patient has a detectable amount in the blood count. But this information allows us to follow the patient in much more detail. You need more clinical trials to understand what's happening without the responses both to chemoimmunotherapy and also with novel agents including consolidation of small molecules. So can we use MRD to define duration of therapy? This is a scheme I'll be going back to. This is a percentage of CLL and MRD negative remissions defined as less than 10 000, although the next generation sequencing should be able to go lower than that. Here at some point we got a level where the disease comes back and the patient is cured. So theoretically, if we're using these now in the modern era with targeted therapies, perhaps this is line for using ibrutinib or idelalisib. Here is the interval for cytosis rise, before the therapeutic respond starts. Maybe we're seeing complete remissions now in patients after 6 to 12 months. This is all about trials in front line and in the Phase II program, although maybe with drugs connected with lymphocyte counts you get a drop in disease. So, if we use conventional test on MRD, what happens at this point? Well, obviously several options. One is that patient could continue to respond and eventually lose all of disease be cured. These patients of course continue targeted therapy, so we're not stopping these potentially toxic or expensive therapies at MRD negativity or cure rate. At this level the patient could level out. We've seen this in targeted therapies. All patient could relapse and we know these patients are relapsing 2 years before they relapse. So understanding that within a trial the dynamic of response of relaps will be critical. In our trials in the UK I was trying to monitor closely not just the point a response, for example in FLAIR study, after 6 months we can watch MRD negativity in peripheral blood. So let's look at what's happening in this black box if you likem so we can guide therapy more effectively. For example, that might be that we design trials where you add another agent which may drive a patient to MRD remission. We know if the patient is prograding in the microscopic level. So look in more details at this. This is a little bit of information from the document of the EMA draft guideline. which came out in the October as the second draft which will almost certainly lead to MRD being use as a surrogate for drug approval. That's really important because at the moment the trials are unwieldy. We have to wait for years before the approval which stops companies developing drugs for frontline patients, because it takes too long to develop the therapies. We must have surrogates which are predictable and validated and will allow us to rapidly move through the series of new drugs we have. The guidelines says that MRD response rate can be used as primary evidence of the clinical benefit. So if one arm has more MRD negativity than another, it can be used to get approval of a drug in a randomised trial. It says that the MRD should be measured at the end the treatments or the final staging assessment, which is approximately 3 months after the end of therapy. I think it can be measured in blood or marrow, but importantly, if it's negative in the blood it has to be confirmed in the marrow. So if we're going to use MRD to approve drugs, we have to have a not only a valid, but also a robust and stable timepoint and tissue test method. So as we have discussed previously with the German group, we have to report the MRD negativity in the marrow over the whole trial arm, so we can actually compare apples with apples. We can use standardised techniques, at the moment 4 and more colored flow cytometry or RQ-PCR. Or maybe in the future the next generation sequencing which will certainly go lower and is becoming cheaper. And we need to define responses and the opposite. This is likely to be the future, it's going to it's final consultation now. Hopefully this year this draft will be approved for trials. The trials have been designed for MRD in main point. So these are the two frontline trials with a bit of data from a moment ago which are both based on FCR. One FCR with a small dose of rituximab plus mitoxantron, a total of 400 patients where we have MRD assessment with the treatment ongoing. What we find is that in all the FC is the backbone to 5 days of FC plus a standard dose of rituximab. These are very high response rates: FCR of 207 patients in those two trials which is 70 % od CR comfirmed in the marrow and MRD negativity in marrow of 58 %. So, very high response rates using 4 colour flow with sensitivity of 1 to 10 000. Even if we are look at the efficacy, we see very high response rates, similar with about 50 % of patients MRD negative in the bone marrow. This is actually a different set of patients. These are followed over the years with multiple different treatment, so the data were submitted for publication. We can look at the amount of MRD negativity in the marrow after the first therapy and subsequent therapy. What you can see in the solid line are patients who in the first line reached MRD negativity and in the second line is not as good as well. Our best attempt to get MRD negativity should be in first line before patients who developed mutations or secondary events that makes a disease more resistant to the therapy. We have to really concentrate on the frontline patients in order to achieve MRD negativity. One question is if we take patients MRD positive and in future trials they receive another treatment to consolidate MRD negativity, we bring those patients back in line so that they behave like the other MRD negativity patients. We did the first round in the UK using Campath 5 years ago. We treated 47 patients who were MRD positive in 6 - 24 months interval after chemoimmunotherapy, they received Campath according to Phase III conception, but Campath was withdrawn from the market, so now we're using obinutuzumab and this trial is open to treatment in the UK. It's a randomised trial. So what is the data from the consolidation, what we learned from that? These are the patients who were consolidated and achieved MRD negativity in the peripheral blood after 6 months, in the marrow after 3 months. Those patients who were positive and became negative have better outcome than those patients who remain positive. So it seems that if we change people from positive to negative, we may influence the outcome. This is randomised comparison, so these patients may have been better anyway, but I suggest that's not the case. This is overall survival so the patients to achieve MRD negativity remission by consolidation alemtuzumab treatment at 5 years all surviving. In this trial we screen patients in entry and if some were MRD negative at the start of the trial, they're not consolidated, plus 18 patients who achieved MRD negativity. We followed both these groups to see who relapse to MRD positivity. These are patients who were MRD negative and were not consolidated - the grey line. In the red line there are ones who are already positive in MRD relapse. So if we change patients from MRD positive to negative, it puts them back in the same place as if they were MRD negative in the firt place in terms of MRD relapse. This led to another large randomised trial with patients post chemoimmunotherapy who are MRD positive. They got 8 doses of obinutuzumab as consolidation versus "watch and wait". So I think that consolidation has an interesting prospect and may lead to prolonged remission in patients who are MRD positive. What about the new era of novel therapies? We have first trials already, all aimed at the frontline treatment with ibrutinib and idelalisib ABT199. Is MRD still important? I was showing you on the same picture before, that if we use targeted therapy and continuous therapy indefinitely, there will be some patients who we've cured and we continue using the therapy that's clearly inappropriate on many levels. Although we can't detect all these levels, so we don't know which patient remain MRD negative or detectable disease. Once we went to MRD negativity and we stopped therapy in that point, we will know these patients have a low level of disease and we can tell from the MRD testing for example the next generation sequencing, is it likely that the patients will be relapsed? One option maybe is to take these patients and introduce again targeted therapy with MRD relapse and follow that way, but that will require you to follow MRD in the patient, not in the relapse probably. The other approach is to follow the patients until they become MRD negative at the lowest possible level and maybe predict, when they may become negative. Then rather to continue the therapy, predicting the patient will relapse. That's one of the strategies were looking at in terms of the FLAIR trial which is a randomised trial of FCR versus ibrutinib-R. So this is what we're doing in the FLAIR trial with ibrutinib. It is purely for the trial purposes. We are following patients with ibrutinib in these trial and we are trying to do the same pattern in other trials. At the end of therapy, after 12 months and then every 6 months we check on MRD in peripheral blood. If they get an MRD negative assessment that repeated 3 months later, we repeate blood and the bone marrow. So for now it's after 6 months, 3 times negative in the blood and the bone marrow and if that's the case, we stop the novel agent. We use MRD as a guide to the duration of the therapy. In that particular trial ARCTIC we presented that if after 6 years of using ibrutinib in the front lines we stop or we might consider randomising the trial after stopping, if it's possible at the time. So that's how we're using MRD to guide novel therapies. I think we need to agree on how we're gonna do that, so we have to have multiple different strategies developing over time. We are living in an era of huge increase in our possibilities for treating CLL and another similar diseases and we need to look at these drugs, both alone and in combination and use them to try move toward securing the disease rather than having patients dependent on long-term therapy for many reasons: not least of which is resistance and toxicity, but also the cost, if we can use to 3 drugs for short period of time to stop treatment. Obviously from population basis it needs to be a sensible approach. However, if you look at our performance in Phase III trials in front line, - I must apologise to Michael, but I think it is the UK trials that we've done for fit patients over the last 15 years. So effectively in 15 years, then 2 randomised trials. German study group is probably the most efficient in this respect. So you have a series of novel agents we're gonna combine together and our current Phase III trials are really adequate to allow us to test these in any meaningful way to move rapidly through to hopefully cure the disease with it in the quickest possible time. One of the strategies which we are using in the UK is based on the leukemia lymphoma research of LLR, clinical acceleration program, allowing us to know which funds of the trial to set up, so we can just move rapidly through new agents and so we're trying to integrate it for the Phase III program. I'm not sure how we tried it to do. This is around the UK - large net of hospitals funded through the TAP program (Trial Acceleration Programme); TAP program with LLR essential group. We can keep running trials without high cost for individual trials and without solving hindrances we have in Phase II trials. This allows us to do Phase II trials. We've just completed the first 3 trials. This is the ICICLE trial, which is ibrutinib. Now I am thinking about ICICLE 2 trial with ibrutinib and obinutuzumab. We can roll through a series of trials very rapidly in short term od biological endpoints. We treated 40 patients in the Phase III trial started woth 20, 23 patients and then expanded the trial. These are the timepoints we assessed, so in the red you can see the days of biological samples taken 14 days in advance, day 0, 24 hours, 7 days. We get a lot of detailed information on each of these samples, we do a lot of work. We do a immunophenotypization, we watch 40 antigens, looking at the change of functions over time; we look at Phospho flow with a signalling pathways in these agents to see what pathways are being affected by ibrutinib, idelalisib or other agents, so we can look at logical combinations; we are looking at the biological response of CLL in the same samples; we look at genetics to see which genes downstream is switched on or switched off or silenced by therapy; we are doing genomics, looking at about a 1000 of CLL genes names being hold in sequencing; of course we're looking at resistance as well, so we can look at logical combination; we can get a lot of information from Phase II program, which allows us to be informed about the logical combinations that will lead to Phase III. The key part of this sort of program is the integratation with the Phase III. We have to be more rapid and adaptive in our designing of Phase III trials. This is one proposal on the way we are probably going to go it, we have this randomised Phase III trial. These arm are ibrutinib versus FCR, it's opened study. The first TAP trial in this case is ibrutinib in monotherapy. We plan the second one right after we got the biological response. If that looks interesting then we can consider modifying the trial and then have another trial running at the same time impairing the new agent with FCR. So we have two trials running at the same time comparing this one with FCR and that one with FCR. We carry on to the Phase III trial. It may not be affected, but it may be toxic, so we can run third or maybe fourth trial. Once we've shown that this is better, which will come 2 or 3 years later, we can continue to the next trial. We can reduce the huge gaps between Phase 3 trials on this chart. These trials are powered with progression-free survival using MRD as an endpoint, so that we can rapidly move through numerous combinations of therapy and get to the Phase III rapidly. This looks like it's working with moving from the bottom part of the slide to what you see on top of that. So, the conclusion. MRD is clearly an important and possibly one of the most important prognostic marker that we have at the moment. It can really quickly assess the therapeutic response, which is not a great surprise of this importance. 10 -4 is a standard sensitivity, but maybe with novel therapies and novel techniques we get to 10 -6. This can in principle influence the way we look at trials and the way we can use it to predict outcomes. With all therapies, regardless of whether it is the novel therapy or not or it is combination of chemotherapy with just antibodies, if you achieve MRD negativity, it is better than if you don't achieve MRD negativity. So even in a novel agents, and there was an abstract actually in this year ASH looking at the combination with rituximab, showing it achieved MRD negativity without chemoimmunotherapy you can stop treatment and the patients don't relapse. That shows you that MRD negativity in the modern era is effective and still will be used. We can look at the consolidation which were doing a maintenance type approach, which isn't particularly high risk for patients. With novel agents we should look at Phase II trials response, resistance and all the other things to guide therapy to have an outcome. We need to streamline all trials. With all this potential allowed, 3 or 4 years between Phase 3 trials, we can move rapidly through to change the practise and improve the outcome for the patients. We have other things we need to look at. We FLAIR study with replacing chemotherapy, we also have another elderly group with idelalisib with reality chemotherapy and test that approach. We can look at the duration of therapy. We are not gonna be able to afford small molecules indefinitely for patients, so we need to look at combined therapies and shortening the duration of therapy for many reasons. We need a logical approach to combine treatment. Pilot sample is gonna be important and particularly biobanking samples as well. We need to be able to apply technology of the tomorrow to that, modern research tools to the trial which is running for years. Look at those mechanisms of resistance. If we do that, we have a chance of moving from our almost random approach to trials to achieving, potentially I think, the cure. The challenges that are ahead: Will people become resistant? Should we be looking at combinations of setting on how do you combine therapies? Who do we treat? Some patients with FCR are in remission for 10 or 15 years. So does everybody need a small targeted therapy? And we have to consider the cost. We have to move from forward from where we are now to a more effective way of doing clinical trials, where we used Phase II or Phase III interfaced trials. I want to thank everyone involved in the trials, it's a very collaborative group with many groups around the UK. To me it's a pleasure to lead the group and I think the collaboration is the right way how to do these innovative trials.

Podcast

Přehrajte si zvukovou stopu videa:

Podívejte se i na další přednášky webcastu Posouvání hranic v léčbě chronické lymfocytární leukémie.

Související články

Jak jednat u obtížně léčitelné CLL? Kdo jsou „obtížně léčitelní pacienti“ a jaké jsou dostupné možnosti, které máme v jejich léčbě? Navzdory zásadním pokrokům, ke kterým došlo v léčbě CLL, stále máme pacienty, kteří neprofitují ze standardní prvoliniové chemoimunoterapie.

Mezinárodní sympózium o novince v léčbě CLL otevřel  prof. MUDr. Marek Trněný, CSc., přednosta 1. interní kliniky hematologie a 1.LF UK Všeobecné fakultní nemocnice Praha. 

Přednáška přibližuje vytvoření molekuly Gazyvara a některé preklinické vlastnosti této látky, podává vědecký náhled na odlišnosti mechanismu působení obinutuzumabu a rituximabu, které se převádějí do mechanismu působení a potažmo do nadřazené klinické aktivity.