Dosahujeme výše: Vývoj Gazyvara – část 2. Reaching higher: The development of GAZYVA - part 2

Přednášející vypráví příběh o vývoji obinutuzumabu, jehož začátek se datuje zpět do roku 2007. 

TIP: Pro lepší zážitek zvolte režim "Celá obrazovka" (ikonka vpravo dole na liště)

Video

Textový přepis

Tip: Kliknutím na místo v textu, přetočíte přehrávané video.

Díky Pablo za tvou řeč, která nám dala vědecký náhled na odlišnosti mechanismu působení obinutuzumabu a rituximabu, které se převádějí do mechanismu působení a potažmo do nadřazené klinické aktivity. Dnes bych vám chtěl říci příběh. Příběh o vývoji obinutuzumabu. Tento vývoj začal v roce 2007. A v tomto roce bylo zjištěno, že rituximab, látka používaná pro dospělé pacienty s CLL, se stává nosným pilířem léčby pacientů s CLL v dobrém celkovém stavu, v kombinaci s chemoterapií. To nejlépe demonstrovala studie CLL8 vedená německou pracovní skupinou. Nepředléčení pacienti s CLL dostávali buď FC režim, nebo rituximab s FC režimem. Investigátoři jasně prokázali asociaci použití protilátky se zlepšeným intervalem do progrese (progression free survival) a celkovým přežíváním (overal survival). Nicméně navzdory tomuto úspěchu, po nějakých 10 letech klinického vývoje, některé otázky zůstávají nezodpovězeny. Například, že dávkové schéma tohoto režimu bylo vyvinuto převážně empiricky, a jednalo se o režim s cytostatiky. A pro farmakology je to zvláštní vidět, že molekula s dlouhým poločasem rozpadu je podávána každých 21 nebo 28 dní. Farmakokinetická studie demonstrovala, že s tímto schématem dochází k nízké expozici rituximabu v úvodu léčby. Mabthera (rituximab) je méně účinná tam, kde je velký objem nádorové masy (tumor load). A to pravděpodobně platí pro všechny IgG protilátky. To vychází z modelů na myších i z klinických pozorování. Je to pravděpodobně spojeno s velikostí molekuly, která zabraňuje dobré penetraci protilátky do uzlin. Mechanismy fungování in vivo zůstávají neznámy, ale předpokládá se, že zásadní roli má ADCC mechanismus u NHL, protože například výrazný vliv polymorfismus Fc g 3 koresponduje s pozorováním u folikulárního lymfomu. A u CLL je to pravděpodobně CDC, které má zásadní roli, protože dochází ke klonální expanzi buněk, tvorbě komplementu a protilátek v periferní krvi. Nicméně, něco jsme se naučili. Naučili jsme se, že Mabthera je velmi dobře tolerována, funguje bez nějakého významného nežádoucího účinku, s výjimkou zvládnutelných IRR. Ačkoli nevíme, proč se u pacientů tyto IRR objevují. Ani jaký je mechanismus, který zprostředkovává tyto IRR. Na počátku toho příběhu tedy stojí otázka, jak může klinický vývoj obinutuzumabu odpovědět na tyto výzvy. V roce 2007 studie fáze I pojmenovaná GAUGUIN byla zahájena v 8 centrech ve Francii. Všichni lékaři, kteří se na tomto klinickém vývoji podíleli, a tým Roche, sdíleli stejný cíl – vyvinout novou protilátku s ohledem na otázky, které vyvstaly během vývoje rituximabu. Tato studie fáze I měla dvě části. V jedné části se nabírali NHL pacienti refrakterní nebo relabovaní a relabovaní refrakterní pacienti CLL CD20 pozitivní. Tito pacienti dostali 8 cyklů obinutuzumabu každé 3 týdny, s dopichem den 8, aby se rychle doplnila hladina obinutuzumabu. Dávkové schéma bylo od 400 mg po 2000 mg, nižší dávka úvodně, vyšší dávka později, abychom se vyhnuli reakcím spojeným s aplikací infuze. Objektivní pozorovaný response rate v této fázi I byl dobrý, 62 %; žádná progrese a žádná kompletní odpověď. Závislost na dávce byla pozorována. Vyšší podíl odpovědi v kohortě pacientů, kteří dostali vyšší dávku obinutuzumabu. Farmakokinetická analýza demonstrovala zvýšené hladiny obinutuzumabu se zvyšující se dávkou. Nicméně, na začátku léčby jsme pozorovali nižší expozici než potom, a toto je jasný argument pro vyšší dávkování v prvním cyklu. V části 2 studie GAUGUIN jsme se rozhodli pro přídatnou dávku v den 15 a zvolili jsme dávku 1000mg, fixně pro všechna podání. Toto rozhodnutí podložila předchozí data z fáze I a modely, hovořící o dobré expozici v tomto schématu. 20 pacientů šlo do této druhé části. Dostali 10 dávek. Pozorovali jsme rychlý vzestup hladin obinutuzumabu, s následnou plateau fází hladiny obinutuzumabu, které jsme dosáhli již v průběhu cyklu 1. Bohužel. Objektivních odpovědí pozorovaných v této části bylo 30 %. Čili méně než jsme pozorovali v první části. Pouze jeden pacient dosáhl CR, 5 pacientů parciální odpovědi. Abychom lépe porozuměli těmto výsledkům, korelovali jsme odpověď s výchozí tumorovou masou (baseline tumor burden) zhodnocenou SPD, a dávkou, kterou pacient dostal. Zjistili jsme, že pacienti s nižšími SPD, nižším než 2100 mm2, představovali 82 % objektivně pozorovaných dosažených odpovědí. A všichni tito pacienti dostali nejméně 1000 mg obinutuzumabu. Tyto výsledky významně naznačují, že tumor burden ovlivňuje odpověď na obinutuzumab, pravděpodobně ovlivněním farmakokinetiky obinutuzumabu nebo expozice. Abychom otestovali tuto hypotézu, byly provedeny populační farmakokinetické studie. Zahrnula 30 pacientů ze studie GAUGUIN a 3 pacienty ze studie CLL11. Výsledky jasně ukazují, že koncentrace obinutuzumabu byla odlišná, dle velikosti tumoru pacienta. Vyšší expozice u pacientů s tumoru menší velikosti. A ať je velikost tumoru jakákoliv, vyšší expozice koreluje s vyšší response rate. U pacientů s velkou tumorovou náloží jsme pozorovali zkrácení intervalu do progrese pro ty, kteří měli špatnou expozici zhodnocenou na základě minimální koncentrace. U pacientů s menší tumorovou náloží tomu tak není. Což značí, že pro pacienty s velkou tumorovou náloží, i když dosáhneme dobrých hladin, nedosáhneme vždy dobré terapeutické odpovědi na rituximab, což osvětluje obtíže, které má protilátka v penetraci do velkého objemu nádoru. Abychom otestovali hypotézu, že vyšší dávka obinutuzumabu může zlepšit response rate a progression free survival, byla zahájena studie GAGE v USA. Je to randomizovaná studie fáze II pro nepředléčené pacienty s CLL. Bylo zařazeno 80 pacientů. Dostali buď 1000 mg nebo 2000 mg, dle schématu studie GAUGUIN. Pacienti byli randomizováni a stratifikováni dle tumor burden vstupně. Tumor burden bylo hodnoceno dle přítomností či nepřítomnosti alespoň jedné masy v uzlinách větší 5 cm na vstupním CT. Bohužel, tato studie neprokázala žádný signifikantní efekt vyšší dávky obinutuzumabu na objektivně hodnocený podíl odpovědí či interval bez progrese, ačkoliv některé aspekty se jevily superiorní s vyšší dávkou. Závěry k dávkovému schématu obinutuzumabu. Můžeme říci, že fixní dávka 1000 mg podávaná den 1, 8, 15, každé 3 týdny poskytuje uspokojivou expozici většině pacientů s CLL. Obinutuzumab prokázal klinickou účinnost u pacientů s relabovanou/refrakterní CLL ve studiích fáze I a II. Expozice a účinnost korelovali negativně se vstupní velikostí nádoru, ale vyšší dávka neprokázala superioritu ve studii fáze II. V budoucnu bychom měli zkoumat individualizovanou dávkově uzpůsobenou strategii, zejména u pacientů s velkou tumorovou náloží. Rituximab je bezpečný. Většinu nežádoucích účinků představují zvládnutelné IRR. Až do nedávné doby se předpokládalo, že většina IRR je spojena s aktivací CDC a uvolněním cytokinů. Tak to bylo prokázáno u většiny protilátek, zvláště u rituximabu. Vzhledem k tomu, že obinutuzumab vyvolává pouze nízké hladiny CDC, byli jsme velmi zvědavi, zda tato nízká hladina CDC se přenese také do nižšího podílu IRR. Bohužel jsme zjistili, že první infuze obinutuzumabu indukuje signifikantní IRR, vyššího stupně než G 3, u 15 – 25 % pacientů ve fázi I i II. Nicméně jejich frekvence a trvání infuze bylo srovnatelné s původním nastavením. Pouze 2 pacienti potřebovali delší dobu podávání infuze. Pozorovali jsme také cytopenie, zvláště v průběhu prvního cyklu, to platí pro časné neutropenie a trombocytopenie. To bylo neočekávané. Monitorovali jsme aktivaci CDC a nepozorovali jsme žádné navýšení produktů komplementu. Což potvrzuje, že zde neprobíhá žádná signifikantní aktivace CDC v průběhu ani nebo po první či následných infuzích obinutuzumabu. Nicméně, pozorovali jsme, zejména v průběhu prvního cyklu vzestup hladin prozánětlivých cytokinů, zejména IL-6 a IL-8. Tento výsledek významně naznačuje, že IRR jsou spojeny hlavně s uvolněním cytokinů během prvního cyklu obinutuzumabu. Ve stejnou dobu, kdy jsme prokázali, že zde nedochází k aktivaci CDC, jsme zároveň prokázali, že většina pacientů odpovídá na obinutuzumab a všichni pacienti zažívají rychlou a setrvalou redukci B buněk. Tato dvě pozorování významně naznačují, že CDC není zásadním mechanismem působení antiCD20 terapie u pacientů s CLL. Závěrem ke studii fáze I/II GAUGUIN můžeme říci, že přestože obinutuzumab neindukuje CDC, vede první podání zvýšeně k IRR ve srovnání s rituximabem. Nicméně většina z nich je zvládnutelná i ambulantně. Tyto IRR jsou pravděpodobně spojeny s vylitím prozánětlivých cytokinů, jako IL-8 či IL-6. Neočekávané časné neutropenie stupně 4 byly pozorovány. CDC pravděpodobně nehraje zásadní roli v depleci B buněk. Co říci závěrem k tomu, co jsme se naučili z vývoje obinutuzumabu u CLL? Můžeme říci, že studie fáze I a PK modelování nám umožnili validovat užívání fixní dávky 1000 mg obinutuzumabu v den 1, 8, 15 v cyklu 1. Nepozorovali jsme žádnou toxicitu limitující dávku. Nejčastějším nežádoucím účinkem byly IRR, povětšinou zvládnutelné. Korelují s vylitím prozánětlivých cytokinů. Tumor burden negativně ovlivňuje expozici obinutuzumabu, ale nezdá se, že CDC u CLL by hrálo zásadní roli v antiCD20 léčbě. Děkuji vám velmi pěkně.

Thank you Pablo for your talk, giving us the key scientific point allowing to separate obinutuzumab and rituximab mechanism of action, which could translate into a superior clinical activity. Today I would like to tell you a story. The story of clinical development of obinutuzumab. This development begin in 2007. At this time it was discovered that rituximab will revolutionise the treatment of adult CLL patients and with chemotherapy treatment will became the backbone of a medically fit CLL patients. This was mainly demonstrated by a trial named CLL8 conducted by German study group. Patients with untreated CLL were analysed to receive either FC treatment or rituximab plus FC treatment. The investigator demonstrated clearly that the association of these anti-C20 antibodies allowed to improve progression-free survival and overall survivor. However, despite this success more than 10 year after clinical development some questions remain unresolved. For example, dosing regimen was mostly developed based on chemotherapy schedule. For pharmacologist it's quite intriguing to see that the molecule with a long half-time was infused every 21 or 28 days. A pharmacokinetic study demonstrates that with this schedule we also have a low exposure to rituximab at the beginning of the treatment. Mabthera or rituximab is less efficient when tumour burden is high. It's probably true for all IgG antibodies. This is reported by mice model and by clinical observation and is probably related to the size of this molecule, preventing the good penetration of the antibodies into nodes. In vivo mechanisms of action remain unknown. Direct argument points to critical role of ADCC in NHL because for example the influence of the Fc g 3 polymorphism on clinical response observing follicular lymphoma. For CLL it's probably CDC which appeared to be critical because of the presence of clonal cell, complemented by producting antibodies in peripheral blood. However, we learn something. We learn that Mabthera is well tolerated without any significant side-effect, except manageable IRR. However, we don't know why these patients experience IRR and what is the mechanism of action mediating these IRR. At the beginning of the story is a question: how could clinical development of obinutuzumab challenge these findings? In 2007 the Phase I study named GAUGIN was initiate in 8 centres in France. All physicians involved in this clinical development and ROCHE team share the same goal: develop this new antibody taking into account all unresolved questions observed during rituximab development. There is two parts in this Phase I study. First including NHL refractored or relapsed patients and relapsed or refractored CD20 positive CLL patients. These patients received 8 cycles of obinutuzumab every three weeks, with an additional dose at the 8th week to improve quickly concentration of obinutuzumab. They received dose ranging from 400 to 2000 milligrams with a lower dose at first time and higher dose at the 8th day to avoid infusion related reaction. The objective response rate in the Phase I was good: 62% with no progressive disease and no complete response. Suspected dose response relation was observed with the higher rate of response, in a cohort of patient receiving the higher dose of obinutuzumab. Pharmacokinetic analysis demonstrates increased concentration of obinutuzumab with increasing dose of obinutuzumab. However, at the beginning of the treatment we observed a lower exposure than after. This argues for a need to larger dose regimen in the first cycle. In the part two of GAUGUIN study we decided to had an additional dose on day 15 and to choose the dose of 1000 milligrams fixed for all the infusions. This was based on the preliminary data from the Phase I and on models indicating a good exposure with this schedule. 20 patients were included in the Phase II. They received a total dose of 10. We observed a rapid increase of obinutuzumab concentration with a plateau of obinutuzumab concentration of 10, as soon as the end of the cycle 1. Unfortunately, the objective responses observed in this clinical trial was 30%. That's lower than this observed in the Phase I with only one patient reaching CR and five patients in a partial response. To better understand this result We correlate response to baseline tumor burden assessed by SPD and those received by the patient. We found that patients with lower SPD, lower than 2100 mm2, we observe 82 % of objective response rate. All these patients received at least 1000 mg of obinutuzumab. This result strongly suggests that tumour burden influences response to obinutuzumab, probably through influence of obinutuzumab pharmacokinetics or exposure. To test this hypothesis a population pharmacokinetic study was performed, including 30 patients from GAUGUIN study and 300 patients from CLL11 study. Results demonstrate clearly that concentration of obinutuzumab was different according to tumour size of the patient with higher exposure for patients with lower tumour size. Whatever the tumour burden was, higher exposure correlates with better response rate. For high tumour burden patients we observed decreased progression for survival for those who have bad exposure assessed by minimal concentration. This is not true for low tumour burden, indicating that for high tumour burden patients, even if you have good concentration, you don't have always a good response to rituximab, which probably enlightens the difficulty of antibody to penetrate high tumour burden. To test hypothesis that higher dose of obinutuzumab could improve response rate and progression-free survival GAGE study was initiated in the USA. This is randomised Phase II study for untreated CLL patients. 80 patients were included in this study. They received either 1000 mg or 2000 mg, according to GAUGUIN schedule and they were randomised and stratified according to tumour burden baseline. The tumour burden was assessed by the presence or absence of at least one nodal mass superior to 5 cm on CT scan. Unfortunately this trial did not demonstrate any significant effect of higher dose of obinutuzumab on objective response rate or progression-free survival. However, some aspects seemed superior with a higher dose. To conclude obinutuzumab dosing regimen, we could say that flat dose of obinutuzumab of 1000 mg a day at day 1, 8 and 15 and every three weeks thereafter provide satisfactory exposure for msot patients with CLL. Obinutuzumab demonstrated clinical efficacy in relapsed or refractored CLL in Phase I and II study. Exposure and efficacy correlated negatively with baseline tumour size, but increased dose failed to demonstrate superiority in the Phase II trial. In the future we should explore individualised dose-adapted strategy, especially in patients with high tumour burden. Rituximab is safe. Most of adverse events are manageable IRR. Until recently it was assumed that most of IRR were related to activation of CDC and cytokine release. This was demonstrate for most of antibodies and especially for rituximab. Because obinutuzumab induce low level of CDC, we were very interested to see if this low level of CDC translate into low level of IRR. Fortunately we found that the first infusion of obinutuzumab induce significant IRR, superior to G 3, in 15 to 25% of patients in Phase I and Phase II respectively. However, their frequency and infusion duration were compatible with original patient setting, with only two patients in need of prolonged infusion. We also observed cytopenia, especially during the first cycle with Grade 4 neutropenia and thrombopenia. This was unexpected. We monitored CDC activation. We didn't follow any increase of complement product, confirming that there is no significant CDC activation during or after the first and the subsequent infusion of obinutuzumab. However, we observed especially in the first cycle an increase of inflammatory cytokine, especially IL-6 and IL-8. This result strongly suggests that IRR were mainly related to cytokine release during the first cycle of obinutuzumab. At the same time when we demonstrated that there is no CDC activation, we also demonstrated that most patients responded to obinutuzumab and all patients experience a rapid and sustained reduction in B cells. These two observations strongly suggest that CDC is not a critical mechanism of action for anti-CD20 therapy in CLL patients. To conclude on the Phase I and II of GAUGUIN study we could say that although obinutuzumab does not induce CDC, the first infusion leads to increased IRR compared to rituximab. But most of them are manageable in an outpatient setting. These IRRs are probably related to inflammatory cytokine release, such as IL-8 and IL-6. Unexpected and early Grade 4 neutropenia were observed and CDC does not happen to be critical for B cell depletion. To conclude on what have we learned from the development of obinutuzumab in CLL, we could say that Phase I study and PK modelling allow to validate the use of flat dose of 1000 mg of obinutuzumab on day 1, 8 and 15 for cycle one. We observed no dose limiting toxicity and IRR was the most frequent adverse event, mostly manageable. They correlate with inflammatory cytokine release. Tumour burden negatively affects obinutuzumab exposure, but CDC in CLL does not appear to be critical for anti-CD20 therapy. Thank you very much.

Podcast

Přehrajte si zvukovou stopu videa:

Podívejte se i na další přednášky webcastu Posouvání hranic v léčbě chronické lymfocytární leukémie.

Související články

Jak jednat u obtížně léčitelné CLL? Kdo jsou „obtížně léčitelní pacienti“ a jaké jsou dostupné možnosti, které máme v jejich léčbě? Navzdory zásadním pokrokům, ke kterým došlo v léčbě CLL, stále máme pacienty, kteří neprofitují ze standardní prvoliniové chemoimunoterapie.

Mezinárodní sympózium o novince v léčbě CLL otevřel  prof. MUDr. Marek Trněný, CSc., přednosta 1. interní kliniky hematologie a 1.LF UK Všeobecné fakultní nemocnice Praha. 

Přednáška přibližuje vytvoření molekuly Gazyvara a některé preklinické vlastnosti této látky, podává vědecký náhled na odlišnosti mechanismu působení obinutuzumabu a rituximabu, které se převádějí do mechanismu působení a potažmo do nadřazené klinické aktivity.