Jaké máme možnosti v léčbě obtížně léčitelných pacientů? What are our options for difficult-to-treat patients with CLL?

Jak jednat u obtížně léčitelné CLL? Kdo jsou „obtížně léčitelní pacienti“ a jaké jsou dostupné možnosti, které máme v jejich léčbě? Navzdory zásadním pokrokům, ke kterým došlo v léčbě CLL, stále máme pacienty, kteří neprofitují ze standardní prvoliniové chemoimunoterapie.

TIP: Pro lepší zážitek zvolte režim "Celá obrazovka" (ikonka vpravo dole na liště)

Video

Textový přepis

Tip: Kliknutím na místo v textu, přetočíte přehrávané video.

Dámy a pánové, dobrý den, je mi ctí vám dnes prezentovat každodenní otázku. Tváří v tvář pacientovi, jaké jsou mé léčebné možnosti? Jak se rozhodnout? Jak jednat u obtížně léčitelné CLL? Nejprve si definujeme, co jsou „obtížně léčitelní pacienti“ a pak budeme diskutovat o dostupných možnostech, které máme v léčbě takovýchto obtížných situací.S Postoupím dále, protože v mé prezentaci nebude o Gazyvaro ani slovo. To jsem jediný. Otázka „obtížně léčitelní pacienti“ zůstává medicínskou neuspokojenou potřebou. Navzdory zásadním pokrokům, ke kterým došlo v léčbě CLL, od FCR dále, stále máme pacienty, kteří neprofitují ze standardní prvoliniové chemoimunoterapie. Tito pacienti jsou definováni dvěma hlavními prognostickými faktory: pacienti s delecí 17p či mutací TP53 – Tyto buňky mají narušenou cestu odpovědi na jakýkoliv typ chemoterapie. Pacienti, kteří relabují časně, i po terapeutické odpovědi na FCR. Definujeme si společně jaký je nejlepší práh, který používat v každodenní praxi, velmi snadný pro kalkulaci, bez potřeby cytogenetiky, bez potřeby laboratoře molekulární biologie. Pak se zaměříme na ty nové preparáty v terapii, jejichž efekt jsme již všichni dychtivi mít možnost zhodnotit. Jak již jsem řekl, FCR vytvořilo nový terapeutický standard pro mladé pacienty v dobrém stavu. Přidání rituximabu k FC nepochybně způsobilo revoluci v terapii těchto pacientů. Ale stále někteří pacienti nemají benefit z této standardní terapie. Delece 17p je nejsilnějším nepříznivým prognostickým faktorem. Tato cytogenetická abnormalita představuje zhruba 5 % pacientů léčených v první linii. Tito pacienti mají velmi špatnou prognózu kvůli, jak již jsem řekl, nedostatečné odpovědi na chemoimunoterapii, genotoxický stres; také krátké trvání odpovědi a krátké celkové přežívání. Pokud máme na mysli pacienty relabující po chemoimunoterapii, až 50 % má přítomnu takovou cytogenetickou abnormalitu a je zcela povinné v naší každodenní praxi vyšetřovat deleci 17p v první linii a při relapsu, tak abychom zvolili nejlepší postup. Stále tady není žádná standardní léčba pro tyto pacienty. Rituximab možná přinesl nějaké zlepšení oproti samotnému FC, ale stále je zde dramatické potřeba zlepšit terapeutické výsledky těchto pacientů a to i v první linii. Tady je graficky znázorněno to, co jsem říkal doposud. Pokud pomyslíme pacienty, které léčíme v první linii, 20 % z nich bude relabovat. 1/3 z nich bude mít krátký PFS (progression free survival). Důvody relapsu jsou heterogenní a představují pro nás klinickou výzvu. Ale jak již jsem řekl, delece 17p a mutace TP53 jsou hlavním důvodem časného relapsu po FCR. A tím druhým by pravděpodobně byl komplexní karyotyp. Čili máme stále před sebou klinické výzvy, a je třeba vyšetřovat tyto pacienty pečlivě. John Kuruvilla vám dnes ráno prezentoval zkušenosti ze Severní Ameriky s relapsy po FCR. Já jakožto investigátor vám mohu prezentovat německé a francouzské zkušenosti po FCR. Ale všechny tyto tři studie nám přináší stejný tip zprávy – jakmile dojde k relapsu po FCR dříve než za tři roky, medián OS (celkového přežívání) je skutečně bezútěšný. To vypadá skoro jako AML. Proto já na konci své prezentace a po této sekci bych rád pokračoval v diskuzi o tom, kteří pacienti mohou profitovat z alogenní transplantace. Teď bych rád svou prezentaci rozdělil na tři části. V první části si probereme, jaké terapeutické možnosti by mohly tvořit ústřední pilíř terapie pro pacienty s delecí 17p v první linii. Ve druhé části budeme hovořit o tom, jaké režimy máme k dispozici pro pacienty relabující s delecí 17p. A v poslední části mé prezentace budeme mít pár minut na diskuzi na téma, kde v naší strategii má své místo alogenní transplantace kmenových buněk. Je dostupných několik terapeutických možností pro pacienty s delecí 17p. Nejstarší z nich je antiCD52 monoklonální protilátka alemtuzumab. Nyní máme přístup také k novým preparátům, Bruton tyrozin kinázový inhibitor, a inhibitor lipidové kinázy isoformy PIK3CA. Oba tyto preparáty jsou kinázové inhibitory, ale ne tyrozin kinázové. Alemtuzumab v první linii. 2 studii, jedna britské pracovní skupiny, a jedna kolaborativní francouzsko-německé pracovní skupiny ukázaly, že medián PFS pro pacienty s delecí 17p není zas o tolik odlišný od ostatních pacientů. A ve studii CLL20 – dexamethason + alemtuzumab (MabCampath) jsme viděli nějaké zajímavé výsledky. Vidíte červenou křivku, kde medián PFS je 31 měsíců. Je škoda, že tento preparát byl stažen z trhu a je třeba pro pacienty žádat o přístup do speciálního programu, pokud stále chceme alemtuzumab používat. Ibrutinib. Ibrutinib v první linii léčby pacientů s delecí 17p – máme k dispozici dvě studie. Jedna z centra MD Anderson, druhá, recentně publikovaná v Lancetu od našich kolegů. Obě přinášejí velmi zajímavé výsledky. Odhadovaný PFS v první linii léčby pacientů s delecí 17p je působivý, až dva roky pro 80 % pacientů. Čili možná lepší než dexametazon s alemtuzumabem, data která jsem vám právě ukazoval. A tyto nové preparáty přinesly i nový způsob hodnocení pacientů. Užívá se také kompletní odpověď, parciální odpověď a nyní s těmito preparáty vidíme některé pacienty s parciální odpovědí, co se týče redukce paketů lymfatických uzlin, ale stále mají počet lymfocytů nad pět tisíc. Ale s prognózou těchto pacientů, s parciální odpovědí a lymfocytózou to vypadá tak, že je naprosto stejná, jako pacientů s CR. Možná to bude mít dopad na to, jaké pacienty volíme k alogenní transplantaci kmenových buněk. K tomuto se ještě vrátím později ve své prezentaci. Idelalisib + rituximab má také poměrně dobré PFS, ale je zde nepříznivý profil toxicity. Průjmy, kolitidy a neutropenické události jsou mnohem častější, než jsme pozorovali ve studii s ibrutinibem. Vezmeme-li v potaz rok po zahájení léčby, tak jen 2/3 pacientů jsou stále na léčbě, protože 1/3 ukončí kvůli nežádoucím účinkům. A skoro všechny případy průjmů a kolitidy jsou stupně 3. Tedy idelalisib + rituximab a ibrutinib jsou oboje varianty nyní schválené pro léčbu těchto pacientů v každodenní praxi, u kterých je prokázána delece 17p. Nyní se posuneme k terapeutickým možnostem pro relaps/refrakterní pacienty. Jak již jsem řekl předtím, až 20 % relabuje během prvních dvou let, ale 30 % relabuje během 3 let. Neměli bychom všechny tyto pacienty považovat za fludarabin refrakterní, ale prognóza těchto pacientů zůstává problémem. Zcela jistě představují skupinu pacientů, která by měla být speciálně léčena. Léčba těchto pacientů zůstává medicínskou neuspokojenou potřebou, ale naštěstí nyní máme mnoho možností pro léčbu těchto pacientů. Vezmu to od imunochemoterapie po FCR, ale také tu je alemtuzumab a ofatumumab, a pak se vrátím k ibrutinibu a idelalisibu v kombinaci s rituximabem. Zde vidíme salvage terapii používanou v USA a ve francouzských centrech. Na té francouzské straně vidíte přes 60 pacientů, kteří dostali v druhé linii bendamustin. Tento režim volíme po FCR nejčastěji. Vyvolává docela zajímavý response rate a dobré PFS, což nám evokuje data publikovaná německou pracovní skupinou. Ve zkratce řečeno – u relabujících 18 měsíců. Ale pro většinu pacientů s delecí 17p byl medián PFS jen 12 – 13 měsíců v režimu R-bendamustin. Na americké straně vidíte mnoho nových preparátů, a tak je docela obtížné definovat, která salvage terapie je nejlepší. Pokud přemýšlíme nad použitím v každodenní praxi, 5 vybraných zemí napříč Evropou používá při relapsu po FCR režim R-bendamustin. Je to nejpoužívanější režim v naší každodenní klinické praxi. A otázka, která je vždy spojena s těmito daty je, profitují naši pacienti ze stejných PFS a OS, jaká jsou publikována v NEJM a JCO? A obávám se, že tato data nejsou vždy tak jasná, protože navzdory docela dobrému response rate, i poměru dosažených CR, například lenalidomid plus rituximab, nebo bendamustin, ofatumumab, metylprednisolon mají 20 % podíl dosažených CR u pacientů po relapsu, ale stále se toto neprojevuje do lepšího celkového přežívání. Nejlepší možný režim dosahuje mediánu PFS 18 měsíců. Jsou to retrospektivní francouzské zkušenosti. Z těchto studií vyplývají tři zásadní prognostické faktory: časný relaps, jak již jsem řekl, dysfunkce dráhy p53, a bulky disease. Jak řekl Guillaume Cartron včera zde, že dokonce i s Gazyvarem – jak jsem říkal, použiji toto slovo jen jedinkrát ve své prezentaci – mají významný vliv pakety lymfatických uzlin – tumor load – na účinnost monoklonálních protilátek, a to u typu II monoklonálních protilátek. První používaný byl alemtuzumab. V porovnání s běžnými zkušenostmi publikovanými v roce 2001, pacienti refrakterní na fludarabin umírají zhruba po 11 měsících. V německé studii CLL20 medián byl lepší, 18 měsíců a 6 měsíců medián PFS, jak ukazoval dnes ráno dr.Kuruvilla. Mějte prosím na paměti tyto výsledky – 6 měsíců medián PFS, 18 měsíců medián OS. Monoterapie ofatumumabem – někteří z vás tuto látku ve studii podávali, nebo ve speciálním programu. A data publikovaná v JCO, že tento typ I monoklonální protilátky prokázal svou aktivitu, ale stále ne opravdové zlepšení v porovnání s MabCampathem s mediánem PFS 6 měsíců, ale medián OS méně než 18 měsíců. A tyto výsledky pro naši každodenní praxi byly potvrzeny v programu britské a francouzské skupiny. Nyní pokročíme k těm novějším. Ibrutinib a idelalisib. Tato data nám již jsou všem známa, protože ohledně nich bylo mnoho publikací, již to bude rok a půl. První publikace z fáze Ib od Johna Byrda před 18 měsíci, která byla v poslední době updatována, byl ukázán velmi povzbudivý response rate, velmi povzbudivý PFS a OS. Výsledky takto léčené populace s tímto lékem se zdají být výrazně zlepšené a dokonce odhadovaný PFS 2 roky je 57 % pacientů s delecí 17p. Je to skutečně revoluce v léčbě těchto pacientů. Je třeba říci, že ne všichni pacienti v této studii byli fludarabin-refrakterní, samozřejmě. Ale když to srovnáme s ofatumumabem a MabCampathem, nabydete dojmu, že ibrutinib by měl být přinejmenším brán v potaz jako dobrá varianta. Idelalisib plus rituximab po 16 měsících follow-upu prokázali stejné zlepšení PFS, stejné zlepšení OS. Jak již jsem řekl předtím, léčbu idelalisibem ukončuje 1/3 pacientů do jednoho roku kvůli nežádoucím účinkům. Je potřeba pracovat na správné dávce s tímto preparátem. Ibrutinib je z tohoto pohledu mnohem lépe tolerován našimi pacienty. Oba tyto preparáty, jak ibrutinib, tak idelalisib + rituximab jsou již na trhu i v indikaci pro relaps/refrakterní pacienty. Poslední část mé prezentace se týká alogenní transplantace kmenových buněk. Kdo jsou ti pacienti, kteří vyžadují tuto intenzifikaci léčby v éře inhibitorů dráhy BCR? Jedna důležitá připomínka - allogenní transplantace kmenových buněk je stále, i v roce 2015 jediný způsob jak vyléčit CLL. Potýká se ovšem s vysokou toxicitou, vysokou léčebnou mortalitou. A vy všichni víte, že v každodenní klinické praxi je velmi obtížné provézt alogenní transplantace kmenových buněk, zvláště pokud si pacienti v novinách přečetli, že ibrutinib způsobil revoluci v léčbě pacientů s CLL. Můžeme zůstat u guideline EBMT 2007 či ESMO 2011. Alogenní transplantace kmenových buněk je vhodná pro mladé pacienty v dobrém celkovém stavu, s dobrým dárcem, dobrou léčebnou odpovědí před alogenní transplantací kmenových buněk a pro pacienty relabující časně po chemoimunoterapii podané ve správné dávce. Otázka je bridge k alogenní transplantaci kmenových buněk. Americké zkušenosti jsou zajímavé. Je to malá skupina pacientů, ale je zde vidět, že z alogenní transplantace kmenových buněk profitují nejvíce pacienti, kteří relabovali časně po FCR. Tedy ti nejhorší pacienti. Když se podíváme na výsledky alogenní transplantace kmenových buněk pacientů, kteří relabovali po třech letech, nevidíme žádný jasný benefit na celkovém přežívání, ani u pacientů s delecí 17p. Důležitá informace k debatě, která bude následovat. Ale já bych to nedoporučil, ani u mladých pacientů, alogenní transplantaci kmenových buněk. Dobrá zpráva z amerických zkušeností je, že nezpochybňuje efekt následných terapií. To je důležitá zpráva pro pacienty. Půjdete na alogenní transplantaci kmenových buněk, dostanete ibrutinib, pokud zrelabujete. Je to realizovatelné. Nejhorší částí diskuze s pacientem je zde. Samozřejmě, můžete být vyléčeni. Můžete také zemřít v průběhu následujícího roku. Nejen kvůli své nemoci, ale také kvůli její léčbě. Pokud budete profitovat z prodlouženého PFS, je to v polovině případů za cenu nového onemocnění, chronického onemocnění nazvaného GVHD. A kvalita života těchto pacientů není to, co bychom mohli vyzdvihnout, když sedíme tváří v tvář pacientovi a diskutujeme o všech možnostech. A opět, dobré výsledky, které vidíme zde, na levé straně slidu, update k alogenní transplantaci kmenových buněk, platí pro pacienty, kteří dosáhli CR. CR! Kostní dřeň prosta CLL! A bez postižení lymfatických uzlin. Myslím, že kolaborativní skupina musí pracovat dohromady, protože pacientů po alo transplantaci je málo. My máme myslím ve Francii 45 alo transplantovaných pacientů každý rok. Takže musíme kombinovat naše síly, abychom byli schopni definovat, jaký režim je nejlepší, indukční režim, které pacienty doporučit k alogenní transplantaci kmenových buněk. Také jak modulovat chronickou GVHD. Ibrutinib může být slibným preparátem pro bridge pacientů k alogenní transplantaci kmenových buněk a pak také vhodná péče pro pacienty s molekulárním relapsem po alogenní transplantaci kmenových buněk. Otázky pro hlasovací zařízení. Nyní jste na řadě vy. Otázka, kterou bych chtěl adresovat dnes dopoledne je – co považujete za nejvhodnější léčbu pro pacienty, kteří nemají deleci 17p a relabují 1 rok po léčbě FC + Mabtherra? Zopakovali byste R-FC? Použili byste jinou chemoterapii v kombinaci s Mabtherou? Použili byste samotný ofatumumab? Nebo BTK či PI3K inhibitor? Tematiku alogenní transplantace kmenových buněk ponechávám stranou. To závisí na mnoha faktorech, věku, celkovém stavu, kvalitě života atd. Nebo pátá možnost – mám ještě lepší myšlenku – pak prosím pojďte na pódium a vezměte to tu za mě. 5 % lidí, to je docela dost, půjde na pódium. Měli bychom být otevřeni každé nové myšlence. Já osobně bych doporučil ibrutinib nebo idelalisib s rituximabem. Jak již jsem vám ukazoval data – já vím, že to není dostupné ve všech zemích, ale doufám, že ta dostupnost pro každodenní praxi bude narůstat. My máme zhruba roční zkušenost s ibrutinibem, díky speciálnímu programu pro pacienty a skutečně, pro pacienty, kteří relabují dříve než za 3 roky, se přikláním za inhibitory BCR signální dráhy, než opakovat třeba i bendamustin. Ale v podstatě žádná odpověď není špatná. Co říci závěrem. Léčba pacientů s delecí 17p a s časným relapsem je umění, ale máme nyní mnoho nových terapeutických možností, které přišly ve skutečnosti v průběhu dvou posledních let. Je třeba mít ale stále na paměti, že je pořád řada pacientů vhodných pro alogenní transplantaci kmenových buněk. Ibrutinib a idelalisib jsou dobré léky na dva, tři, možná čtyři roky, ale bude u nich nějaké potom. Musíme proto pracovat kolektivně, abychom byli schopni určit přesně, který pacient je nejvhodnější k alogenní transplantaci kmenových buněk. Jak udělat bridge k této terapii, a co je nejdůležitější, jak se starat o pacienty s chronickou GVHD, kterou vídáme u skoro 50 % pacientů. Další slibnou strategií bude kombinovat preparát schopný zmenšit splenomegalii s monoklonální protilátkou typu II schopnou zacílit tyto buňky, v nových místech. V kostní dřeni například. Ibrutinib ani idelalisib v tomto nejsou moc účinné, na chorobu v kostní dřeni. Kombinace monoklonálních protilátek s takovýmito preparáty představuje opravdu přístup bez chemoterapie, ne tak úplně bez nežádoucích účinků, a když máme hovořit o ceně, tak velmi drahý. Ale pořád jsme schopni zlepšit tyto výsledky, pokud budeme spolupracovat a nabírat pacienty do klinických studií, které se tomu věnují. S tímto bych se s vámi rád rozloučil a poděkoval za vaši milou pozornost.

Well dear colleagues, my pleasure to present you today the everyday questions, I would say. In front of the patients, what are my options? How can I decide how to deal with hard-to-treat CLL patients? First, we are going to define what are these hard-to-treat patients and then we'll discuss available possibilities nowadays how to manage these hard-to-treat patients. I will be straightforward because I won't say a single word on Gazyvaro in my presentation. I am the only one. These hard-to-treat patients are an unmet medical need in CLL and despite major advances I've made in the aiding of FCR, we still have some patients who do not benefit from standard first-time immunochemotherapy. These patients are defined by two main prognostic factors: patients with del(17p) or TP53 mutations, disruption of the capacity of a cell to respond to almost any kind of chemotherapy; and patients who relapsed early after having benefited from a response after FCR. We're going to define together what's the best threshold to use in your everyday practice, very easy to calculate, no need for cytogenetics and no need for molecular biology lab. We'll then focus on these new therapies. We are all eager to start to evaluating our patients. As I already mentioned, FCR established a new standard in the treatment of fit young patients and the addition of rituximab plus FC is undoubtedly a revolution in the management of these patients, but still some patients do not benefit from the standard. Del(17p) is the strongest adverse prognostic factor in these series of patients. 5 % of the front line patients possess such cytogenetic abnormality. These patients carry that prognosis due to, as I said before, lack of response to chemotherapy, genotoxic stress, short response duration and short overall survival. If one considers now patients with relapse after chemoimmunotherapy, up to 50 % of patients present with such cytogenetic abnormality. It's mandatory in our everyday practice to check for del(17p) in the front line and in the relapse setting to choose the best option. Still, there is no standard treatment for these patients. Rituximab maybe brought some improvement over FC alone, but as you see here there is dramatic need to improve the result of this patient, even in the front line setting. That is graphically mentioned right here. If you consider two-year threshold relapse after FCR, 20 % of patients are relapsing. If one considers three-year threshold, up to 1/3 are considered shortduration PFS patients (progression-free survival). So the real reasons for relapse are quite heterogeneous in these series and represents technical change, but as I told you before, del(17p) and TP53 mutations are the main reason for the early relapsed after FCR and maybe the second one would be a complex karyotype. So we have a challenge ahead of us to manage these patients carefully. John Kuruvilla presented you this morning the North American experience with relapses after FCR. As a European investigator I have to side the German and the French experience after FCR, but all of the three studies convey the same kind of message: once you relapse less than three years after FCR, median OS is really small, looking almost like AML. That's why at the end of my talk and after the session during the debate we will see which patients may benefit from allogeneic stem cell transplant. Now I would like to split my talk into three parts. In the first part we are going to check, which options may be the future mainstay of del(17p) in the front line; in the second part we'll discuss, which regimens are available to care our relapsed patients with del(17p); and in the last part of my talk we'll have a few minutes to discuss which place to keep for allogeneic stem cell transplantation in our strategies. A number of therapeutic options are available in our patient with del(17p) front line. The oldest one is the anti-CD52 monoclonal antibody: alemtuzumab. We now have access to new agents and inhibitor of tyrosine kinase called Bruton (BTK - Bruton's tyrosine kinase), and inhibitor of lipid kinase, the isoform of PIK3CA lipid kinase. Both of these agents are kinase inhibitors, but not tyrosine kinase inhibitors. Alemtuzumab in the front line. Two studies, one of the UK group and one of the a collaborative French and German study shoe that the median PFS in the del(17p) patients is not so different in comparison to the other patients and in CLL20 study, I think dexamethasone and MabCampath will add some interesting results in the front line. It's the red curve with the median PFS of 31 months. But it's a pity that this specimen has been withdrawn from the marketing authorisations and we have to ask for a specific patient access program to still use alemtuzumab nowadays. Ibrutinib has been reported in the front line in a patient with del(17p). We have one study from the MD Anderson and another one recently published in Lancet anthology by our colleagues. Both show very interesting results and estimated PFS in 17p front line in these patients is quite impressive: 80 % at two years. It's maybe better that dexamethasone plus alemtuzumab as I just shown you. These new agents introduced a new way of assessing patients. We were used to complete response, partial response and now with these engines we have some patients with a partial response, reduction of lymph nodes, but with lymphocytes counts still higher than 5000. It seems that the prognosis of these patients with better response with lymphocytosis is the completely the same as observed in patients in CR. So maybe it will have an impact, meaning to choose which patients may be eligible for allogeneic stem cells. I will go back to this later during my talk. Idelalisib plus rituximab has also quite good PFS, but at the expense of a safety profile stated here: diarrhoea, colitis and neutropenic events are much more frequent than observed in the ibrutinib study. If one considers a year after beginning of treatment only 2/3 of patients are still on therapy because 1/3 quit due to side effects and almost in all cases diarrhoea and colitis are grade 3. Idelalisib plus rituximab and ibrutinib are both options now approved for the treatment of our patients in everyday practice, given you to demonstrate the presence of a del(17p). Now move to the options of relapse/refractory setting. As I mentioned before, up to 20 % relapse within two years, but 30 % percent relapse within three years All of these patients are not to be considered as fludarabine refractory, but the prognosis of these patients is really a problem. Nowadays, these patients are definitely a population to be treated. They do represent an unmet medical need, but fortunately we now have many options to care for these patients. I will start at chemoimmunotherapies after FCR, but also alemtuzumab and ofatumumab. Then I'll go back to ibrutinib and idelalisib plus rituximab. Here is salvage therapy used in the U.S. and in the French centres. On the french side you have some patients, a little bit more than 60, received bendamustine in the second line. It's our most used regimen after FCR. It elicited quite interesting response rates and good PFS, reminiscent to what is officially reported in the German experience. Roughly, in relapsed 18 months. But for most patients with del(17p) was the PFS median only 12 to 13 months R-bendamustine. On the American side they use a lot of new agents, so it's quite difficult to highlight which salvage therapy is the best. If one considers now the usage of what we do in our practise in 5 selected countries across Europe, we see that in the first relapse FCR and R-bendamustine are the most used regimens in everyday practice. The question always emerging from this is: do our patients benefit from similar PFS and OS as stated in the papers in the NEJM and JCO (The New England Journal of Medicine and Journal of Clinical Oncology)? I'm afraid that these results are not so appealing because despite having quite good response rates, even CR rates, for example lenalidomide plus rituximab or bendamustine, ofatumumab and methylprednisolone have 20 % CR rate in patients with early relapse. So good response rates and good CR rates, but this does not translate into an improved median progression-free survival and the best regimens so far have a median of 18 months PFS. That is the retrospective French experience. From these studies three main promising factors have emerged: early relapse, as I told you already, TP53 pathway dysfunction and bulky disease. Remembere Guillaume Cartron yesterday on this stage, who told you that even with Gazyvaro, I will say Gazyvaro only once in my talk, you have strong impact on bulky lymph nodes on the tumour loads, in the efficacy of monoclonal antibodies, even the type two monoclonal antibodies. Alemtuzumab was the first to be used and in comparison to the usual experience published in 2001, patients refractory to fludarabine die after median of 11 months. In the German study of CLL20 the median OS was better: 18 months and 6 months PFS as shown this morning by doctor Kuruvilla. So keep in mind these results: 6 months median PFS, 18 months median OS. Ofatumumab monotherapy. Some of you have used this drug in the context of a clinical trial of patient access program. The data published by doctor Ostemborg in JCO show that these type I CD20 monoclonal antibodies demonstrated an activity, but still no definite improvement of MabCampath with median PFS of, let's say 6 months, but median OS less than 18 months. These results in the everyday practice have been confirmed in the UK and French patient access programs. Now we move to the newest ones: ibrutinib and idelalisib. We are all aware now that it was many papers about this topic in the past year and a half. The first paper of the Phase Ib published by John Byrd 18 months ago, which has been updated very recently, demonstrated very encouraging response rate, very encouraging PFS and OS and the outcome in this hard-to-treat population seems to be dramatically improved with this drug. We have an estimated PFS of 57 % at two years, at the del(17p) population. So it's really a revolution in the management of these hard-to-treat patients. I have to say that all patients in this trial were of course fludarabine refractory. But again, when you compare ofatumumab to MabCampath, you are left with the idea that maybe ibrutinib should be considered as a good option. iIdelalisib plus rituximab after 6 months follow-up, same improvement of PFS, same improvement of OS. As I've said before, idelalisib is stopped in 1/3 of patients after a year due to a side effects. We'll have to work on the correct dose with these agents. Ibrutinib is by far much more tolerated by our patients. So both ibrutinib and idelalisib with rituximab have been granted market authorization in the indication of relapse/refractory patients. Last part of my talk is about allogeneic stem cell transplantation. Who are the patients in need of intensification in the are of BCR signalling pathway inhibitors? First an important remark: allogeneic stem cells is still in 2015 the only way to cure a CLL. But it's been also correlate with high toxicity, with high treatment related mortality and you all know that in everyday practice it's very difficult to present allogeneic stem cells to a patient, especially when they're reading the newspapers that ibrutinib has revolutionised the management of curing this. I think we can stick on the EBMT 2007 or ESMO 2011 guidlines. Allogeneic stem cells are okay for patients who are young, fit, with a good donor, in good response before applying allogeneic stem cells and for patients who relapse early after chemoimmunotherapy delivered at the right dose. Quick question here is how do we bridge the patients to the allogeneic stem cells. The American experience is quite interesting to cite here. We have very few patients actually, but in the U.S. published experience of relapse after FCR allogeneic stem cells benefited most to the patients who relapsed early afte FCR. The worst patients. If they consider allogeneic stem cells for those patients who relapsed after three years, there is no clear overall benefit in terms of OS, even in the del(17p) patients. So it's also a strong message to the debate afterwards. But I would not recommend even in the young patient maybe allogeneic stem cells. Another good message of the American experience is that you do not jeopardise the efficacy of subsequent therapies. That's a very important message to the patients. If you proceed through it all, you will receive ibrutinib if you relapse. It's feasible. The worst part of a discussion with patient is here. Of course you may be cured. You may also die in the next year. Not because of your disease, but because of your treatment. If you benefit from a very prolonged PFS, It's in a half of all the cases at the expense of another disease, chronic disease called GVHD. Quality of life in these patients is sometimes evidently not so presentable in the consultation when we face patients and we discuss all the options. The good results we have here on the left side of the slide, update to the allo-SCT (allogeneic stem cell transplantation), are observed for those patients in CR. Born marrow devoid of CLL and without lymph nodes. So I think that the collaborative group have to work together because these population of patients, I mean those after allo-SCT, we have in France 45 patients every year, so we have to combine our forces to define which is the best induction regimen to proceed to allogeneic stem cell and maybe to modulate chronic GVHD afterwards. Ibrutinib may be a good and promising agent to bridge patient to allo-SCT and then to care for to care for patients with molecular relapse after allo-SCT. It's your turn to work. The question I would like to address you this morning is: what would you consider to be the most appropriate treatment for non del(17p) patients relapsed one year after FCR given front line? Would you repeat R-FC? Would you use another chemotherapy plus Mabthera, Or would you use ofatumumab alone, or BTK or PI3K inhibitor? Allo-SCT is left alone. It depends on the age fitness, quality of life etc. Or the fifth option: I have an even better idea. Please come on stage and take it over. 5 % of you, that's a lot of people that are going to climb up to stage, but it's ok. We should be open to any new idea. I myself would proposed ibrutinib or idelalisib plus rituximab, because as I've just showen you, I know that it's not available in all countries, bit I hope it will become increasingly available in your everyday practice. I promise that we have in France experience with idelalisib and ibrutinib for a year now, thanks to patient access program, and I promise that for the patients relapsing earlier than in 3 years now I moved to a BCR signalling pathway inhibitor instead of repeating even bendamustine. But there is no bad response. To conclude, for those hard-to-treat patients, who are del(17p) front line early relapsed after FCR, we now have many new options we didn't have two years ago actually. But you have to think that many patients are still eligible to allo-SCT and ibrutinib and idelalisib are good suspensive treatments for maybe two or four years, but there will an "after". So we have to work collectively to decide which patients are the best to proceed to allo-SCT, how to bridge them to this procedure, and of utmost importance, how to care for chronic GVHD observed in the roughly 50 % of patients. Another promising strategy would be to combine agents able to shrink splenomegaly plus Type II monoclonal antibody able to target these newly adressed cells within new sites, bone marrow for example. Ibrutinib and idelalisib are not so efficient in the bone marrow disease. So, combining monoclonal antibodies plus this agent is really something of chemotheraphy approach; not side-effects free and it's a very expensive but still I think that we can improve these results, if we are able to collaborate and recruit patients in dedicated clinical trials. With that I conclude and thank you very much for your kind attention.

Podcast

Přehrajte si zvukovou stopu videa:

Podívejte se i na další přednášky webcastu Posouvání hranic v léčbě chronické lymfocytární leukémie.

Související články

Mezinárodní sympózium o novince v léčbě CLL otevřel  prof. MUDr. Marek Trněný, CSc., přednosta 1. interní kliniky hematologie a 1.LF UK Všeobecné fakultní nemocnice Praha. 

Přednáška přibližuje vytvoření molekuly Gazyvara a některé preklinické vlastnosti této látky, podává vědecký náhled na odlišnosti mechanismu působení obinutuzumabu a rituximabu, které se převádějí do mechanismu působení a potažmo do nadřazené klinické aktivity.

Přednášející vypráví příběh o vývoji obinutuzumabu, jehož začátek se datuje zpět do roku 2007.