Workshop 1: Podávání prvního cyklu Gazyvara. First cycle administration of GAZYVA

Další z řady praktických přednášek, která za pomoci klinických kasuistik ukazuje, jak se zachovat u lůžka, jak se pokusit předcházet rozvoji reakcí spojených s aplikací infuze, je-li to možné, nebo dobře zvládnout nežádoucí účinky.

TIP: Pro lepší zážitek zvolte režim "Celá obrazovka" (ikonka vpravo dole na liště)

Video

Textový přepis

Tip: Kliknutím na místo v textu, přetočíte přehrávané video.

Dovolte mi, abych se vám představil. Mé jméno je Agostino Cortelezzi, jsem přednostou kliniky hematologie a transplantace fakultní nemocnice. Jsme universitní pracoviště v centru Milana. A Elena – dobré odpoledne, mé jméno je Elena Bazzoni, pracuji na klinice hematologie od roku 2002, účastním se klinických studií zaměřených na monoklonální protilátky. Projdeme několik slidů, než se dostaneme k těm konkrétním případům a diskuzi. Tyto slidy již byly prezentovány doktorem Goede, takže je přeskočím, nebo proberu jen velmi v rychlosti. Můžete si sednout blíže ke mně, tak abych slyšel vaše srdce. V průběhu dopoledne i odpoledne jste se již dozvěděli mnoho věcí o Gazyvaru. Objevení, biologie, chemie, klinické protokoly, kombinovaná léčba, a dokonce i takový náhled do budoucnosti. Gazyvaro může být součástí léčby bez chemoterapie. Netřeba tedy hovořit o potenciálu a účinnosti této protilátky, ale musíme se opět zaměřit, tak jako již dr. Goede, na reakce spojené s aplikací infuze. Tato sekce by měla být ryze praktická. Za pomoci klinických kasuistik povedeme diskuzi o tom, jak se zachovat u lůžka, jak se pokusit předcházet rozvoji, je-li to možné, nebo dobře zvládnout nežádoucí účinky. Proč lékař a sestra? Protože my tvoříme ty dva sloupy v den 1, ten klíčový den. Jestli se něco má stát, tak se to stane tento den. Budeme prezentovat tři až čtyři kasuistiky v závislosti na délce mé prezentace, které by se měli zaměřit na porozumění problematice těch největších klinických výzev a toho, jak se přes ně překlenout. Pochybit můžeme dvěma způsoby při léčbě nežádoucích účinků infuze Gazyvara, první infuze Gazyvara. A to být důvěřivý – příliš důvěřivý. Protože tyto nežádoucí účinky mohou mít rozvoj do velmi vážného nežádoucího účinku. Anebo se naopak můžeme bát, toho jak vypadá ta reakce na první infuzi. V obou případech pak nevyužijeme Gazyvaro tím nejlepším způsobem. Jeho aktivita a vlastnosti a dokonce i celkový výsledek pacienta může být zhoršen. Mějte na paměti, že se bavíme o nežádoucím účinku, který se projeví u jedné pětiny pacientů léčených Gazyvarem, ti budou mít stupeň 3 nebo 4 nežádoucích účinků. V rychlosti několik základních informací. IRR jsou nežádoucí účinky, které se rozvinou během prvních 24 hodin od podání monoklonální protilátky. To nazýváme IRR v terapii s Gazyvou. Patogenezi rozvoje detailně probral dr. Fingerle. Nepochybně se rozvíjí kvůli cytokinové bouři. To co se děje, je opakem toho, co se děje během alergické reakce. Zhoršuje se to a zhoršuje. Jedná se o událost, která když se rozvine, tak se rozvine náhle, nebo tak jak řekl doktor Goede, se postupně eskaluje. Ale tento fenomén vymizí s pokračováním další léčby. National Cancer Institute standardizoval kritéria pro klasifikaci těchto nežádoucích účinků. Grade 1 je mírný, pacient je téměř asymptomatický, může pokračovat v běžných denních činnostech. Grade 2 jsou nevýrazné nežádoucí účinky, které mají minimální dopad na běžné denní činnosti a vyžadují neinvazivní intervence. Vážnější grade 3, ale nikoliv život ohrožující, grade 4 je život ohrožující, urgentní a dále grade 5 vedoucí ke smrti. Toto vám již ukazoval dr. Goede. Jen bych vypíchl, že anamnéza alergií u pacienta znamená živnou půdu pro cytokinovou bouři a nežádoucí účinky by mohly bát nebezpečnější. Beta blokátory mohou vyvolat bronchospasmy, proto by jejich užívání mělo být pozastaveno, ale nesmíme zapomenout s jejich podáváním znovu začít brzy po skončení první infuze, jinak by mohlo dojít k rebound fenoménu z vysazení beta blokátorů, což nesouvisí s obinutuzumabem. Ve studii CLL11 mělo reakce spojené s aplikací infuze lehce více žen než mužů. Nevím proč. Souhlasím, že tumor load není tak důležitý parametr, jak býval dříve. Ale musíme být velmi opatrní, pokud máme pacienta s vysokým počtem lymfocytů, cirkulujících lymfocytů, nebo tumor load v paketech lymfatických uzlin. My opravdu nevíme, co je tím elementárním, nejdůležitějším, převažujícím faktorem určujícím podobu většiny nežádoucích účinků a těch nejzávažnějších reakcí spojených s aplikací infuze obinutuzumabu. Vysvětlení, které nám poskytl dr.Fingerle ohledně přítomnosti CD20 na povrchu buněk a korelace mezi intenzitou fluorescence u pacientů, kteří jsou předurčeni k rozvoji nežádoucích účinků, je velmi zajímavé, ale recentní historie léčby obinutuzumabem jiných pacientů, pacientů s folikulárním lymfomem, s leukemickou invazí, či Waldestromovou chorobou, nebo jinými lymfomy nám ukazuje, že i pacienti s leukemickými buňkami, či pacienti s folikulárním lymfomem, nemají tak intenzivní reakce spojené s aplikací infuze jako pacienti s CLL, ale jsem přesvědčen, že bohužel stále ještě máme daleko k tomu plně porozumět té opravdové podstatě těchto reakcí. Tento slide přeskočím. Tohle je opravdu důležité. Premedikovat vždy ty pacienty, ve správnou dobu, tak aby dostatečný počet hodin to mohlo fungovat. Vyhnout se antihypertenzivům. I přes možnost dát 100 mg plus následné podání 900 mg Gazyvara během jednoho dne, tak je to dovoleno, já navrhuji, je to čistě osobní návrh, rozdělit ty dvě dávky a trochu počkat. Také proto, že dáti 100 mg a 900 mg během jednoho dne znamená 8 hodin infuzí a to může být problém i pro chod oddělení. Je pravda, že v opačném případě nutíte pacienta přijít do nemocnice dvakrát. Ale dle mého názoru je to lepší. Jistě hematologická oddělení, s tím jaké používají preparáty, mají pohotovost za zády. Toto již ukazoval dr. Goede. Některá čísla, která bychom měli mít na paměti: 6 cyklů, 28 dní trvání každého cyklu, dávka rozdělena na 1000 mg do dvou dní, den 1 cyklu 1, den 8 a den 15. Nebo pouze 1000 mg den 1 a chlorambucil 0,5 mg/kg den 8 a den 15 každý cyklus. To již tady bylo opakováno několikrát. Dávka Gazyvara je absolutní. Tento obrázek nám ilustruje dvě možnosti. Když začneme se 100 mg a rychlost infuze je fixní. Pokud se objeví symptomy, je třeba infuzi zastavit. A ty symptomy mohou být vážné. Pokud se symptomy neobjeví, pacient může dokončit celé podání během jednoho dne. Tak je to psáno. Rychlost infuze pro den 1, pro dávku 100 mg je 25 mg za hodinu, čili 4 hodiny infuze a méně, pokud se něco děje. Když je infuze dokončena, pacienta můžeme během hodiny propustit. Alespoň hodina observace je správná. Druhá dávka, ať již proběhne v den 1 nebo den 2, může být podána jinou, větší rychlostí. Začínáme s ní, pokud vše bylo v pořádku v dávce 100 mg rychlostí 50 mg/h a eskalujeme každých 30 minut na maximálně 400 mg/h, a každý krok je 50 mg. Následující cykly, i následující dvě dávky cyklu 1 začínají na rychlosti 100 mg/h a eskalujeme o 100 mg každých 30 minut na maximum, které je fixní, 400 mg/h. Zde je ukázáno, jak se Gazyvaro ředí do roztoku. Máme 100 mg ve 4 ml, který se dává do 100 mg infuzního sáčku, 900 mg je v 36 ml a dává se do 250 ml infuzního sáčku. Plná dávka 1000 mg je 40 ml, do 250 ml infuzního sáčku. Roztok je v NaCl, není možné použít glukózu nebo dextrózu. Toto je zásadní pravidlo. Hovoříme s pacientem o tom, co se může stát. Doporučujeme jim pohodlné oblečení. V případě reakce spojené s aplikací infuze, je to pohodlnější pro nás i pro pacienty. Podáváme hydrataci, abychom předešli dehydrataci. Doporučuje se zůstat pacientovi nablízku v průběhu infuze, i ty poslední dvě hodiny na konci. Když máme i.v. vstup s roztokem NaCl, máme ho tam před začátkem Gazyvara. Můžeme zvýšit rychlost infuze. Toto je premedikace. U starších pacientů pro první cyklus dáváme tři preparáty – dáváme kortikoidy, antihistaminika a antipyretika. Pro další podání to závisí na reakci spojené s aplikací infuze. Pokud se u pacienta žádná nerozvinula, dáváme dále jen antipyretika. Pokud IRR bylo grade 1 či 2, dáváme antihistaminika a antipyretika. Pro grade 3 a 4 – ne pro grade 3, když je grade 4, tak léčbu zastavujeme. Pro grade 3 dáváme kortikoidy, antihistaminika, antipyretika. Zde vidíme doporučení pro grade 1. Zpomalit infuzní rychlost a zaléčit symptomy. Pokud se u pacienta nerozvine žádná reakce spojená s aplikací infuze, můžeme pokračovat a rychlost eskalovat. Je třeba vzít v potaz, že během první infuze, prvních 100 mg, maximální rychlost je 25 mg. Takže pokud redukujeme rychlost infuze, pak se vracíme na 25 a ne více. Pro grade 2 je to stejné. Redukujeme rychlost infuze a léčíme symptomy. Samozřejmě, záleží to na pacientovi a na situaci. Dle mého názoru, můžeme se rozhodnout i zastavit infuzi, to záleží na konkrétním případu. Zaléčíme symptomy, a jakmile pominou, můžeme pokračovat. Při stupni 3 závažnosti IRR dočasně zastavujeme infuzi a léčíme symptomy. Když symptomy odezní, můžeme znovu začít s aplikací infuze. Ne však rychleji, než na polovině předchozí rychlosti. Když už se u pacienta nerozvíjí dále reakce spojené s aplikací infuze, můžeme pokračovat. Pokud se u pacienta rozvíjí další IRR stupně 3, terapii musíme zastavit a léčbu permanentně ukončit. Grade 4 představuje ohrožení života, takže infuzi i léčbu permanentně zastavujeme. Přidal bych jen osobní zhodnocení. Gazyvaro je důležitý lék. Gazyvaro je lék velmi potentní. Našim cílem je v terapii pokračovat, léčit pacienta, pokud pacient léčbu potřebuje. Mít se na pozoru neznamená nepoužívat Gazyvaro. Hranice mezi stupněm 2 a 3 IRR je velmi tenká. Ve všech těchto případech je nutné vaše klinické zhodnocení, k tomu se rozhodnout infuzi zastavit, i když má pacient grade 2 infuzní reakce a počkat. Ale pak je záhodno pokračovat. Musíme pokračovat léčbou Gazyvarem. Míti se na pozoru neznamená lék odebrat a ukončit. Doufám, že se můžeme posunout dále a hovořit o klinických případech. Pacientka 81 let, Ray stadium 2, Binet stadium 2, což znamená postižení uzlin a nic víc, s mírnou lymfocytózou 58x109, dobrý ECOG status, ale progredující lymfadenopatie, čili dle kritérií CLL musí být léčena. Skóre komorbidit 7, čili několik komorbidit, nic více. Léčebný plán jako obvykle. Premedikace. Ano, teď nevím, co je moje a co vaše… Obvykle se infuze podávají v nemocnici, kde je dostupná pohotovost. U pacienta před infuzí proběhla hydratace a byla podána premedikace. Prednisolon 1 hodinu před, paracetamol a antihistaminikum 30 minut před infuzí. Infuze začíná 25 mg/h. První dvě hodiny se nic neděje, ale následně se u pacientky rozvinula reakce stupně 2 a 3 s hypotenzí, dyspneou a poklesem saturace kyslíkem. Otázky pro hlasovací zařízení. Jak budeme dál postupovat? Pokračovat s infuzí, s menší rychlostí? Zastavit infuzi, zaléčit symptomy a začít znovu s aplikací infuze na poloviční rychlosti až symptomy odezní? Zastavit infuzi, zaléčit symptomy a začít znovu s aplikací infuze na původní rychlosti až symptomy odezní? Dobrá práce. Když se jedná o grade 3, zatavujeme infuzi, zaléčíme symptomy, stupeň 3 s hypotenzí a znovu začít s infuzí na poloviční rychlosti. A uvidíme, co se bude dít. Trvá jednu hodinu, než symptomy odezní. Pak znovu zahajujeme infuzi, na poloviční rychlosti. Po další hodině se rozhodli pokračovat rychlostí 25 mg/h. A pacient dostal první dávku v den 1. Kvůli IRR byla dávka rozdělena a zbylých 900 mg pacient dostal v den 2. Infuze začala rychlostí 15 mg/h. A každých 30 minut se rychlost infuze zvyšovala po 50 mg až k 400 mg/h až do konce. Pacientka dostala plnou dávku, 1000 mg, ve dvou dnech. Souhrn klinického postupu. Pacientka dostala premedikaci třemi preparáty, dostala hydrataci. Infuze se podává v nemocnici. První dávka byla rozdělena do dvou dnů. 100 mg v den 1 kvůli IRR, 900 mg v den 2. Infuze byla zastavena, když se IRR objevilo. Jenom komentář – tato pacientka byla hydratována Ringerovým roztokem. To byla volba ošetřujícího lékaře daná na základě klinických zkušeností, blízkých opravdovému životu. K premedikaci, 6 mg metylprednisolonu, nebo dexametason jsou dovoleny jako premedikace. Jiné kortikoidy, konkrétně hydrocortison, mohou být použity v případě reakce, vysoké dávky hydrocortisonu, vysoké dávky metylprednisolonu, ale nepoužívá se, protože je jako premedikace inaktivní. Nějaké otázky od posluchačů? 82 letý muž s nízkým počtem lymfocytů v krvi, anemie méně než 10, méně než 9, neutropenie, proto stadium C dle Bineta. Bez přítomnosti delece 17p, bez poruchy dráhy p53, dobré CIRS skóre, ale mírná redukce clearance kreatininu. Možná nějaké genetická zátěž u tohoto pacienta, neb měl prekancerózu ve střevě, bazaliom na kůži. Léčba Pacient byl informován o IRR, a měl strach. Abychom redukovali riziko IRR je dobré, aby pacient věděl, co se může stát, a znal také, jak to můžeme zvládnout. Jako premedikaci dostal dexamethason, paracetamol a antihistaminikum a byla mu zavedena druhá kanyla. To je dobrá rada, protože druhou kanylu můžeme použít v případě IRR na podání akutní medikace. Pokud nemáme druhou linii, tak při použití toho původní i.v.vstupu při aplikaci dopíchneme i malý zbytek Gazyvara. Tomuto bolusu se chceme vyhnout, stejně tak jako rozvoji další IRR. Infuzi jsme začali s posunem 25 mg/h. Do 30 minut se u pacienta objevila IRR grade 3, flushe, nauzea a zvracení. Nepodařilo se nám zvládnout IRR jednou infuzí hydrocortisonu. Bylo třeba aplikovat dalších 100 mg hydrocortisonu. Hydrocortison používáme při IRR, ne jako premedikaci. Dali jsme také něco proti nauzee. Krevní tlak byl v normě. Jak budete postupovat? Permanentně ukončíte léčbu? Zastavit infuzi, zaléčit symptomy a začít znovu s aplikací infuze na poloviční rychlosti až symptomy odezní? Pokračovat s aplikací infuze na redukované rychlosti až symptomy odezní? Zastavit infuzi, zaléčit symptomy a začít znovu s aplikací infuze na poloviční rychlosti až symptomy odezní. Správně. Ano, pokračovat s infuzí je vždy nebezpečné. Nejen kvůli stupni IRR, ale také čase, kdy se objeví. Jak předtím říkal dr.Goede, náhle, po infuzi malého množství protilátky, za méně než půl hodiny. Je určitě lepší být opatrný. Tady jsou doporučení. Zastavit infuzi, zaléčit symptomy a začít znovu s aplikací infuze na poloviční rychlosti až symptomy odezní. Zastavit infuzi, počkat až symptomy odezní a po 15 minutách pokračovat s infuzí rychlostí 12,5 mg/h. Po jedné hodině můžeme navýšit posun na 25 mg/h. Pacient zvládl prvních 100 mg Gazyvara. Kvůli IRR během první infuze, druhá dávka 900 mg byla posunuta na podání den 2. Druhý den se začalo s 900 mg posunem 50 mg/h. Ale plnou dávku nedostal, něco se stalo. Posun se navyšoval každých 30 minut po 50 mg až na 350 mg/h. To se objevila další IRR. Byla stupně 2, flushe v obličeji. Bylo podáno antihistaminikum. Jak byste postupovali? Permanentně ukončíte léčbu? Zastavit infuzi, zaléčit symptomy a začít znovu s aplikací infuze na původní rychlosti? Pokračovat s aplikací infuze na redukované rychlosti a zaléčit symptomy? Pokračovat s aplikací infuze na redukované rychlosti a zaléčit symptomy. Myslím, že jen polovina z vás odpověděla správně, protože v tomto případě si myslím, že jste mohli zvolit také zastavit infuzi. A pacient byl bez hypertenze či hypotenze, bez bronchospasmu… Proto jak jsem říkal, dobré klinické zhodnocení, dobrá sesterská práce, blízký kontakt s pacientem, dobrý lékař, který rozhoduje, co se bude dělat, to je velmi důležité. Obzvláště proto, že neznáme přesnou cestu, jak tyto reakce vznikají, proč se objevují, u některých pacientů ano, u některých ne, u některých jsou vážné a rozvíjí se rychle. Rozhodli se redukovat posun dosti, na méně než 50. Po vymizení symptomů navýšili rychlost posunu na předchozí tolerovanou, čili 300 mg/h. Pacient dostal celou dávku ve dvou dnech. Pacient byl informován, byla mu podána premedikace, druhá kanyla. Dávka byla rozdělena do dvou dní a rychlost posunu infuze byla redukována, když se objevilo IRR. Krevní tlak monitorujeme pokaždé. Můžeme dál. Muž, 66 let, pokročilé stadium C dle Bineta, vysoký počet lymfocytů, skoro ke stovce, anemie, delece 13q, trizomie 12, výrazné postižení kostní dřeně, splenomegalie, respirační obtíže, těžký kuřák, snížená glomerulární filtrace o 50 ml/min. Premedikace metylprednisolon, paracetamol a antihistaminikum a pacient byl informován o IRR. Je to tady napsáno, ale pacient musí být informován vždycky, předtím než to začne. Infuze začala posunem 25 mg/h, den 1. Do 20 minut se rozvinulo IRR stupně 3.Flushe v obličeji, rash a zvracení. V tomto případě… jak byste postupovali? Permanentně ukončíte léčbu? Zastavit infuzi, zaléčit symptomy a začít znovu s aplikací infuze na původní rychlosti? Pokračovat s aplikací infuze na redukované rychlosti a zaléčit symptomy? Zastavit infuzi, zaléčit symptomy a začít znovu s aplikací infuze na polovině původní rychlosti. Museli jsme redukovat rychlost posunu, jelikož IRR bylo stupně 3. Nemůžete začít na původní rychlosti. To by mohlo být nebezpečné. Tady jsou doporučení. Až odezní příznaky, znovu začít podávat infuzi, s ne větším než polovičním posunem. Infuze byla zastavena, zkontrolovány vitální známky, bylo podáno antihistaminikum, metylprednisolon a paracetamol ke zvládnutí symptomů. A krystaloidy. Po méně než hodině se s infuzí znovu začalo, na polovině předchozí rychlosti posunu, čili 12,5 mg/h. Po pár minutách, deseti, dvaceti minutách, se u pacienta rozvinula další IRR stupně 3. S rashem a flushy obličeje. V tomto případě, jak byste postupovali? Permanentně ukončíte léčbu? Zastavit infuzi, počkat, až symptomy odezní a začít znovu s aplikací infuze na den 2? Pokračovat s aplikací infuze na redukované rychlosti a zaléčit symptomy? Zastavit infuzi, počkat, až symptomy odezní a začít znovu s aplikací infuze na den 2. A vám se tato varianta líbila. Ne, musíte skončit. Dvakrát rozvoj reakce stupně 3 znamená zastavit permanentně. Pokud pacient neprodělá žádné IRR, je možné eskalovat rychlost posunu infuze. Ale pokud pacient má podruhé IRR stupně 3, terapie musí být ukončena. Protože riziko ohrožení života je příliš vysoké. Možná, že pacient nemůže dostat Gazyvaro. Je to vše jasné? Máte k tomu nějaký komentář? Souhrn klinického postupu. Pacient byl informován, dostal premedikaci metylprednisolonem, paracetamolem a antihistaminikem, dostal hydrataci. První dávka Gazyvara byla rozdělena do dvou dnů. 100 mg v den 1 kvůli IRR, 900 mg v den 2. Infuze byla zastavena, když se IRR objevilo. Po druhé IRR stupně 3 byla léčba ukončena. Poslední kasuistika. Muž, opět 66 let, s více než stovkou lymfocytů v krvi, stadium C kvůli cytopenii, delece 11q, proto jsme očekávali velké lymfatické uzliny, postižení kostní dřeně, splenomegalie, přítomné komorbidity, CIR skóre 8, léčen pro hypertenzi atenololem kromě ACE inhibitorů a s glomerulární filtrací pouze 15 ml/min. Premedikace. Antihypertenzní medikace byla zastavena den před léčbou, tak aby byl lépe zvládnutelný případný rozvoj IRR. Pacientovi bylo doporučeno dostatečně se hydratovat pitím a premedikace třemi preparáty: kortikosteroidy, antihistaminikum a antipyretikum. Také profylaxe alopurinolem kvůli vysokému počtu lymfocytů. Infuze zahájena posunem 25 mg/h. Pacient zvládl prvních 100 mg bez rozvoje infuzní reakce. Infuze trvala 4 hodiny. A nyní můžete volit. Poté, co dokončil prvních 100 mg bez IRR si můžete vybrat, jak byste postupovali? Pokračovat v podání zbývajících 900 mg ve stejný den. Nebo to podat v den 2. Nebo permanentně ukončit terapii. Můžete hlasovat. Dobře. Obě možnosti jsou dovolené. Můžete si zvolit pokračovat v podání zbývajících 900 mg, pokud máte čas, pokud to chod oddělení umožní. Nebo si můžete vybrat rozdělit podávání do dvou dní. Je to stejné. Záleží to na organizaci vašeho oddělení. Oni se rozhodli pokračovat ve stejný den s 900 mg. Začali posunem 50 mg/h. Zvyšovali rychlost posunu každých 30 minut po 50 mg/h. Po hodině a 45 minutách se u pacienta rozvinula IRR stupně 3. Dyspnea, bolest hlavy, zimnice a horečka. V tomto případě jak byste postupovali? Permanentně ukončíte léčbu? Zastavit infuzi, zaléčit symptomy a začít znovu s aplikací infuze na původní rychlosti? Zastavit infuzi, zaléčit symptomy a pokračovat s aplikací infuze na redukované rychlosti. Zastavit infuzi, zaléčit symptomy a pokračovat s aplikací infuze na redukované rychlosti. To je správná odpověď. Po odeznění symptomů můžeme začít. Ne však na více než polovině původní rychlosti. Zastavili infuzi, zaléčili symptomy. Po zhruba jedné hodině znovu zahájili aplikaci infuze rychlostí posunu 100 mg/h, protože reakce se objevila při posunu 200 mg/h. Čili začali s rychlostí 100 mg/h a pokračovali eskalací rychlosti posunu, každých 30 minut po 50 mg/h. A pacient byl schopen dostat dávku 1000 mg Gazyvara v den 1. Dávka byla dokončena. Souhrn klinického postupu: antihypertenzní medikace byla vysazena den předem, premedikaci dostal paracetamolem, antihistaminikem a kortikosteroidem, a také alopurinol. Dávka prvních 100 mg byla podána bez rozvoje IRR, proto bylo ve stejný den podáno i zbývajících 900 mg. Infuze byla zastavena, když se IRR objevilo a znovu zahájena na menší rychlosti posunu. Nějaké otázky? Komentáře? Než odejdeme, vše je jasné? Ano, prosím s mikrofonem. Moje otázka je... Neslyším vás, omlouvám se, pojďte sem. Zkusíme jiný mikrofon, už nám ho nesou. Otázka: Je třeba u pacientů s hepatální či renální dysfunkcí redukovat dávku? Ne. A druhá: U druhého cyklu začínáme 25 mg, nebo vždy 50 mg? 50. Nic se už neděje. IRR se objevují pouze při první aplikaci. Ten den to končí. Můžete postupovat jako obvykle. Ano? Jak dlouho může být lék uchováván naředěný? Pokud já vím, ale ona ví více než já, lék může být rozpuštěný uchováván ve sterilním prostředí 48 hodin v + 4 až 8 stupních v lednici. Je možné lék uchovávat i déle, ale je zde problém možné bakteriální kontaminace, pokud infuze nepřipravujete v digestoři s laminárním prouděním. Nevím, jestli může být zmražena. Je to protein, takže když to zmrazíte… Ne více než 2 dny. Teoreticky i déle, ale problém je kontaminace. Také pokud máte dlouhou infuzi, postupujete velmi pomalým posunem, nevím jak Gazyvaro, ale dle mých zkušeností, lékárna nám dává expirační dobu 24 hodin, která je napsána na infuzním sáčku. Tak je tomu dle mých zkušeností a v mém centru, ale nevím. Komentář: vysoký počet lymfocytů – je třeba provádět cytoredukci před prvním cyklem, nebo můžeme začít i při 300, 100 počtu bílých krvinek … Den 1, cyklus 1 – máte na mysli podat předtím chemoterapii? Cyklofosfamid, nebo cokoli jiného… Ne. Dr.Goede nám říkal, že pacienti s velmi vysokým počtem lymfocytů neprokázali rozvoj žádné reakce, zatímco ti s nižším počtem ano. Mé zkušenosti z léčby pacientů dle zeleného protokolu – ta čísla jsou velmi malá, ale neprojevila se nám tam žádná korelace mezi počtem cirkulujících lymfocytů a rozvojem a intenzitou reakce spojené s aplikací infuze. Užijte si Prahu, opravdu vám velmi děkuji. Ještě jedna otázka, omlouvám se. Jen se chci zeptat k těm pacientům s vysokým počtem cirkulujících lymfocytů, dvacetkrát a více, je zde velké riziko rozvoje TLS, je zde nějaká profylaxe, kterou je třeba podat? Myslíte pro tumor lysis syndrom? Takže alopurinol, hydratace. Byl jsem překvapen, komplikace jako tumor lysis syndrom, že se neobjevuje u léku, který interferuje s drahou apoptózy, protože dle protokolu se nepoužívá žádná profylaxe proti rozvoji tumor lysis syndromu a oni vůbec nevěděli, jestli ten lék bude dosti potentní na to, aby vyvolal tumor lysis syndrom. Je to jen obecné opatření. Děkuji za pozornost.

Let's introduce ourselves. My name is Agostino Cortelezzi and I'm the head of the haematologic and transportation department of the policlinical hospital, which is a university teaching hospital in the centre of Milano in Italy. Good afternoon. I'm Elena Bazzoni. I'm a nurse and I've been working in haematologic department since 2002. I'm involved in many clinical trials focused on the monoclonal antibodies. I will show you several slides before entering the case selection and discussion. These were already presented by dr. Goede so I will skip them or discuss them very quickly. Can come closer to me so that I can hear the sound of your heart. Okay. During the morning and afternoon you've already learned a lot of things about GAZYVA®. i guess i a Discovery, biology, chemistry, clinical protocols, combination therapy and even a glimpse to the future, where GAZYVA® can be one of the arms of the chemo-free therapy. So we don't have to discuss its potency and efficacy, but we have to focus again, as dr. Goede already did, on the infusion effects. This is very practical session and with the help of clinical cases we will try to discuss with you how to act at the bedside, trying to prevent, if possible, or manage an adverse event. Why a physician and a nurse? Because we are the two columns in the D-day as you said, the day one if you wish. That is the crucial day, when if something has to happen, it happens. We will present three or four cases, depending on the length of my talk and her talk. These are emblematic cases, challenging if you wish, trying to understand how to move on, how to stay. We can be wrong in two ways during managing an adverse event due to GAZYVA® first infusion: to be too confident and continue, and you have to remember that these adverse events can be even more severe than expected, or we can be scared of the appearance of the first signs of a reaction. In both cases we do not utilize GAZYVA® properties the best way and even the general outcome of the patient can be compromised. Remember that we are discussing about adverse events that arrive in 1/5 of the patients treated with GAZYVA®, let's say Grade 3 or Grade 4 events. some quick Some quick information: IRR are adverse events that occur within 24 hours after the infusion of a monoclonal antibody. That's for discussion about IRR in the therapy with GAZYVA®. The pathogenesis was discussed in detail by dr. Fingerle and it is surely due to cytokine storm. What happened was the opposite of what happens during an alergic reaction and it even worsened. This is something that happens suddenly or it escalates, as dr. Goede said. But that phenomenon disappears with the continuation of the infusion. At the National Cancer Institute they standardised criteria for the classification about those events. Grade 1 is mild, where the patients are nearly asymptomatic and able to do any of their activities of daily living. Grade 2 is moderate with minimal impact on the activities of daily living, requiring non invasive intervention. Grade 3 is severe, but not life threatening. Grade 4 is life threatening and urgent and urgent Grade 5 leads to death. This has been shown by dr. Goede. Just to point out that a patient with an allergic history is a soil where adverse events due to cytokine storm can be more dangerous. Beta blocker can induce bronchospasms and that must be stopped remembering that you have to restart a beta blocker immediately or soon after the termination of the infusion. Otherwise you can have a rebound due to the interruption of the beta blocker. Not due to obinutuzumab of course. In the CLL11 slightly more females than males had an infusion reaction, I don't know why. I agree that the tumour load is not as important as it was before. But you have to be very careful when you have a patient with a very high number of lymphocyte counts, lymphocyte circulating or great tumour burden of lymphatic masses. We really don't know which is the elementary, most important, prevalent or determining appearance of an adverse event, mostly a severe adverse event, in a patient treated with obinutuzumab. The explanation given by dr. Fingerle on the presence of a CD20 on the surface of the cell and a correlation between the number or the intensity of the fluorescence in patients that are prone to adverse events is very interesting. But the recent history of treatment with obinutuzumab of other patient like folicular lymphomas with leukemic invasion, Waldenström disease or other lymphomas shows us that even patients with leukemic cells or with folicular lymphomas do not have such intensive reaction on infusion as patients with CLL. Hard to believe that unfortunately we are still far from understanding the true nature of these reactions. Okay, I skip this one. These are very important items. Always premedicate the patient at the right time to have a sufficient length of hours to be active. Avoid antihypertensives drugs. Even though the possibility of giving 100 mg plus a subsequent administration of 900 mg of GAZYVA® during the same day is allowed. I suggest, but it's a personal suggestion, that it could be better to split and wait a little bit. That's also because giving 100 mg and 900 mg during the same day means 8 hours of infusions It could be a problem for hospital facilities and so on. It's true that otherwise you oblige the patient to come to the hospital twice, but in my opinion it's better. And of course for every haematologist who use the drugs every day you have to have an emergency resuscitation available to be more confident. It has been shown by dr. Goede, but it's useful to repeat it. Some numbers to keep in mind: 6 cycles, 28 days duration of each cycle, 1000 mg split, if you wish, in 2 days, day 1, cycle 1, 1000 mg day 8 and day 15. Thereafter just 1000 mg day 1 and chlorambucil 0.5 mg/kg beyond day 1 and 15 each cycle. It has been repeated several times and the GAZYVA® dose is flat. This cartoon just illustrates the two options. I have to start with 100 mg and the infusion rate is fixed. If the symptoms occur I have to stop. And the symptoms are severe or quite severe. In any case there is an opportunity for patient without symptoms to conclude all the therapy during the first day. That is written. The rate of infusion for the day 1 for the dose of 100 mg is 100 mg per hour. That is 4 hours of infusions, unless something happens. After the fusion is complete, the patient can be discharged in a matter of 1 hour. But 1 hour observation is correct. The second dose either day 1 or day 2 can be administrated at different escalating rating, starting if everything was okay with the dosage of 100 mg with a rate of 50 mg/h and escalating every 30 minutes to a maximum of 400 mg/h. Each step is 500 mg. The other cycles, and even the additional two dosages in cycle 1 start with an infusion rate of 100 mg escalating by 100 mg every 30 minutes to a maximum fixed of 400 mg/h. Here is shown how GAZYVA® must be diluted for the infusion and we have a 100 mg in 4 ml vial to put in 100 mg infusion bag. 900 mg is diluted in 36 ml vial to put in 250 ml infusion bag. The full dose of 1000 mg is 40 ml vial in 250 ml infusion bag. The solution is NaCl, is not possible to use glucose or dextrose. This is a nurse rule. We have to speak with patient and explain what can happen. We suggest comfortable cloathing. In case of infusion reaction it's comfortable for us and for the patient. Hydration to prevent dehydration. Obviously stay close with the patient during the infusion and also 2 hours at the end. And if you have a IV equipment with a saline solution, we have to consider that the start of GAZYVA® can be delayed, so we have to consider it before the increase of the infusion rate. This is premedication. For old patients ib the first cycle we give three drugs: corticosteroids, antihistamines and antipyretics. The further administration depends on IRR. If patient didn't experience any reaction, we can give him/her just antipyretics. If IRR was Grade 1 or 2 we have to give antihistamines and antipyretics. For Grade 3 we give to patient corticosteroids, antihistamines and antipyretics. These are recommendation for Grade 1. Here use the infusion rate and treat symptoms. If the patient doesn't experience any infusion reaction, we can go ahead with the escalation. Consider that during the first infusion with the first 100 mg the maximum rate is 25 mg, so if we reduce the infusion we can go back to 25 and no more. For Grade 2 is the same. Reduce the infusion and treat symptoms. Of course it depends on the patient and the situation. In my opinion we can decide to stop - it depends on the case. Treat symptoms and as soon as it resolves we can go ahead. For Grade 3 - severe IRR we temporarily stop the infusion and treat symptoms. When symptoms resolve, we can restart the infusion at no more than half the previous rate. If the patient doesn't experience the infusion reaction, we can go ahead with increments. If the patient experience another Grade 3 IRR, we must stop the therapy and permanently discontinue it. Grade 4 - the risk for life is that too high, so we stop permanently the infusion and the therapy. I would just like to make another personal judgement. GAZYVA® is an important drug. GAZYVA® is a very potent drug. Our goal is to continue the therapy, to treat the patient, if the patient needs to be treated. Caution doesn't mean not to utilize GAZYVA®. The border between Grade 2 and Grade 3 reaction is very thin. In these cases you need all your clinical judgement to decide to stop, even if the patient has got a Grade 2 reaction and wait. But then you have to continue the treatment with GAZYVA®. So caution doesn't mean taking the drug and discharging it. I hope that we can move a little bit talking about clinical cases. This 81 years old, but young looking female, Rai stage II, Binet stage B (II), which means lypmh node and nothing else with a moderate lymphocytosis 58 x 10 to 9, good ECOG, but progressive lymphadenopathy. That's the reason why, according to the IW CLL criteria has to be treated. Comorbidity score of 7, so quite a number of comorbidities, nothing else. Treatment plan as usual. The premedication. I don't know what is mine and what is yours. Obviously the infusion was made in a hospital with the emergency available. Patient was hydrated before the infusion and premedication was three drugs. Prednisolon 1 hour prior, paracetamol and antihistamine 30 minutes before the infusion. The infusion started as 25 mg/h and for two hours nothing happened. But in two hours patient experienced Grade 2 and 3 IRR with hypotension, dyspenia and decrease of oxygen saturation. Keypad question: How would you proceed? Continue the infusion at a reduced rate; or stop the infusion treat symptoms, and restart the infusion at half the previous rate; or stop infusion, treat symptoms, and restart at the original rate. Well done. Stop the infusion if it's Grade 3, various symptoms, if it's Grade 3 with signs of hypotension, even though not severe, stop the infusion, treat the symptoms and restart the infusion at half degree rate. And here's what happened: They stopped the infusion and took one hour to resolve the symtpoms. At the resolution of symptoms infusion restarted at half the previous rate, so 2.5 mg/h. After one hour they choose to go ahead with increasing up to 25 mg/h until the end. The patient received the first dose in the day 1. Because of the IRR they split dose so the patient received 900 mg in the day 2. Infusion started at the 50 mg/h. Every 30 minutes they increased the rate 50 by 50 up to 400 mg/h infusion in the end. He received the full dose of 1000 mg in two days. This is a summary of management. He received premedication with 3 drugs. We gave hydration to the patient and the infusion was given in hospital. The first dose was split in two days. 100 mg in the day 1 because of the IRR, 900 mg in the day 2. The infusion was stopped when IRR occured. I would just like to comment: this patient was hydrated with the Ringer solution. It was physician's choice. These cases are derived from the experience gained from the treatment of patients with GAZYVA®. They are close to the real life. The other observation, as you know. 6alpha-methylprednisolone or dexamethasone, are allowed as a premedication. Other forms of steroids, in particular hydrocortison can be used in case of reaction on high dose of hydrocortison or high dose of 6alpha-methylprednisolone, but they are not allowed, because they are quite inactive as a premedication. Okay is there any question from the audience? Comments? Good. 82 years male, low number of lymphocyte in blood, anemia less than 10, less than 9, neutropenia, therefore stage C according to Binet. No 17p minus, no p53 disruptions, very good CIRS score, but moderate reduction of creatinine clearance. Possibly something genetic in this man. Precancerous in bowl, basaliom on the skin. Treatment. Use premedication to reduce the risk of IRR. Patient was informed about IRR. It can scare the patient, but it's useful also because he knows what can happen and he knows what can we do to manage it. He received a medication of dexamethasone, paracetamol and antihistamine and second cannula was inserted in patient. This is a good advice, because we can use second cannula in case of IRR to give an emergency medication. If you don't have a second IV line you have to consider to remove a bit of liquid from the IV line for GAZYVA® to avoid the balus and maybe the IRR. We start the infusion in 25 mg/h with the first 100 mg. In 30 minutes patient experienced Grade 3, flushing, nausea and vomiting. They didn't manage to resolve the IRR by one infusion of hydrocortison. They need to be given another 100 mg of hydrocortison. We can use hydrocortison for management of IRR, but not for premedication. We gave them also something for nausea. Blood pressure was monitored. Now, how would you proceed? Permanently discontinue the therapy? Stop the infusion, treat symptoms, restart the infusion at half the previous rate? Or continue the infusion at the reduced rate? Stop the infusion, treat symptoms, restart the infusion at half the previous rate. Correct. I think that continuing the infusion would be dangerous. Not only because of the grade of the reaction but also because of the timing of appearance of the reaction. Just as dr. Goede said before, right after a small amount of monoclonal antibody infusion, after less than half an hour. It's better to be cautious. According to the recommendation, stop the infusion, treat symptoms and restart it and half the previous rate. They did it, stopped the infusion and after 30 minutes they went ahead with the infusion at 12,5 mg/h. After one hour they increased the rate to 25 mg/h until the end. The managed to receive the first 100 mg of GAZYVA®. Because of the IRR in the first infusion the second dose of 900 mg was split on the day 2. The day after they started with 900 mg at 50 mg/h. Sorry, something happened now. They increased the speed every 30 minutes by 50 mg to 350 mg/h. Then other IRR occured. It was Grade 2, fashional flushing occured. They administred antihistamine. How would you proceed? Permanently discontinue the therapy? Stop the infusion, restart at the original rate or reduce the infusion rate and treat symptoms before continuing the infusion? Reduce the infusion rate and treat symptoms, yes. I think that only a half of you answered like this because in this case, in my opinion, you can also choose to stop the infusion. But facial flashing without hypertension, without bronchospasm, etc. That's why I said that good clinical judgement, good nurse close to the patient and a good physician deciding what to do is very important. Especially because we don't know the root of these reactions We don't really know why they appear in some patients, in some patients they do not, in some patients they are severe and appear quickly. So they decided to reduce a lot. The rate was I think less than 50, so they were scarce. After the resolution of symptoms they increased the rate up to previously tolerated rate, so 300 mg/h. The patient received full dose in two days. This is a summary. Patient was informed, premedication was given with three drugs, second cannula. They split dose in the two days and the infusion rate was reduced when IRR occured. Blood pressure monitored the whole time. Any questions or comments? Male 66 years old, advanced stage C according to Binet, high lymphocyte count close to 100, anemia, 13q deletion, trisomy 12, huge involvement of bone marrow, splenomegaly, respiratory problems - heavy smoker, reduced glomerular filtration rate of about 50 mL/min. Premedication was given with methylprednisolone, paracetamol and antihistamine and the patient was informed regading IRR. It is written here, but the patient has to be informed always before starting. The infusion started at 25 mg/h on the day 1. In the 20 minutes he experienced Grade 3 IRR. Facial flashing, rash and vomiting. In this case how would you proceed? Permanently discontinue therapy; stop the infusion, treat symptoms and restart the infusion at the original rate; or stop the infusion, treat symptoms and restart the infusion at half the previous rate? stop the infusion, treat symptoms and restart the infusion at half the previous rate. We have to reduce the rate because the IRR was Grade 3; we cannot restart at the original rate, it can be dangerous. This is recommendation. Upon resolution of symptoms, restart the infusion at no more than half the previous rate. Infusion was stopped, the vital signs checked. They gave antihistamine, methylprednisolone and paracetamol to manage the symptoms. And crystalloids. After more or less one hour the infusion restarted at half the previous rate, so 12.5 mg/h. After 20 minutes or so the patient experienced again Grade 3 IRR with rash and facial flashing. In this case how would you proceed? Permanently discontinue therapy; stop the infusion, allow symptoms to resolve and restart the infusion on Day 2; or stop the infusion, treat sympsoms and restart at half the previous rate? Confusing (laughter). stop the infusion, allow symptoms to resolve and restart the infusion on Day 2. Are you fond of this? Okay, you have to stop. Two Grade 3 means to stop permanently. If the patient does not experience any further infusion reaction, infusion rate escalation may resume, but if the patient does experience a second Grade 3 IRR, the therapy must be stopped because the risk of life is too high. Maybe he can receive GAZYVA®. Is it clear? Would you like to comment? This is the summary of management. Patient was informed, premedication with paracetamol, antihistamine and methylprednisolone, the first dose of GAZYVA® was split in two days, infusion was stopped when IRR occured and after the second Grade 3 IRR the treatment was discontinued. The last case: male 66 year old with more than 100 lypmhocyte in blood, stages C due to cytopenia, 11q deletion and therefore we expected big lymph nodes, involvement of bone marrow, splenomegaly, comorbidities present with CIRS score of 8, treated for hypertension with atenolol, besides the ACE inhibitor, And with glomerular filtration only at 50 mL/min. Premedication/prophylaxis. They stopped the hypertension medication the day before the treatment - maybe you can be better to manage in case of IRR; patient was advised to maintain the hydration by drinking and premedication with three drugs: corticosteroid, antihistamine and antipyretic and also prophylaxy with allopurinol because of high lymphocyte count. The infusion started at 25 mg/h and he managed to receive the first 100 mg without any infusion reaction. Infusion lasted 4 hours. You can choose now. He completed the first 100 mg without IRR. So now you have to choose how would you proceed: continue to administer the remaining 900 mg GAZYVA® on the same day; or administer on the day 2; or permanently discontinue therapy? You can vote. Both options are permitted. You can choose the to continue on the same day with the remaining 900 mg. If you have time and can manage it in hospital. Or you can choose to split on the Day 2; is the same. It depends on how are you organised. They decided to go ahead on the same day with the the remaining 900 mg. They started with 50 mg/h and they increased the rate every 30 minutes by 50 mg/h. After 1 h 45 min the patient experienced Grade 3 IRR, dyspnea, headache, chills and pyrexia. In this case how would you proceed? Permanently discontinue therapy; stop the infusion, treat symptoms and restart the infusion at half the previous rate; or continue the infusion, but at a reduced rate? Stop the infusion, treat symptoms and restart the infusion at half the previous rate is correct. Grade 3, upon resolution of symptoms restart at no more than half. They stopped the infusion in one hour, more on less, they restarted the infusion at 100 mg/h because a reaction occured at 200 mg/h. the too hot to handle at that point then made example how what So they started with 100 mg. They go ahead with escalating the rate every 30 minutes by 50 mg/h. He was able to receive 1000 mg of GAZYVA® on the Day 1. The dose was complete. This is summary of management: hypertension medication was stopped the day before, he received premedication with paracetamol, antihistamine and corticosteroid and also allopurinol. The first 100 mg dose was given on the Day 1 without any infusion reaction confusion, so they administred the remaining 900 mg on the same day. Infusion was stopped when IRR occured and restarted at a lower rate. Any questions or comments before leaving? Everything clear? Try it with a microphone. Does patient with hepatic or renal dysfunction need to ... Sorry, I'm old and cannot hear you. Come here. Try it with another. A microphone is coming. Do we need in patient with hepatic or renal dysfunction to reduce the dose? No (answer). In the second cycle, do we start with 25 mg or 50 mg? 50 mg (answer). IRR occurs only in the first administration. The Day is finished, so you can proceed as usual. (What's the stability of drug after the dilution?) As far as I know - but she knows more than me, you can keep the drug diluted in sterile way for 48 hours in +4 to +8 degrees in a freezer. But it is possible to store the drug even longer, but there is in any case problem of possible bacterial contamination. Unless you prepare it under a laminar flow device. I don't know if it can be frozen. It's a protein, so don't keep it frozen more than two days. Theoretically more than two days, but there's the problem of contamination. Also if you have a very a very long infusion, you have to go ahead with the lowest rate. I don't know GAZYVA®, but in my experience the pharmacy gives us 24 hours ... from the opening of the vial to the administration ... no, the expiration is on the infusion bag. The expiration is 24 hours, but that's my experience in my central, in my world. Indications with high leucometry, high blood count. Does we need to do cytoreduction in the first cycle or do we start with 300, 100 white blood cell counts on the Day 1? To administer chemotherapy before cyclophosphamide or whatever you want? No. Dr. Goede said that the patient with very high counts didn't show any reaction, whereas patients with low lymphocyte count did. In my experience from treating patients in the green protocol, the number is very small, but we didn't demonstrate any correlation between the number of circling lymphocytes and the presence and intensity of the reactions. Enjoy Prague, thank you very much indeed. Oh, sorry, one more question. I just wanted to ask about patients who had high circulating lymphocyte counts, 25 or more, which you've seen on the slide earlier, there's a high risk of developing TLS. So just bear in mind that this one and any prophylaxis that needs to be taken prior to the administration. You mean rophylaxis both for tumour lysis syndrome? Yes, so allopurinol and hydration. I was astonished when there were lethal complication due to tumour lysis syndrome, due to drug that interfere with the mechanism of apoptosis. Because they didn't use any prophylaxis against a tumour lysis syndrome and they absolutely didn't know if the drug was potent enough to induce a big lysis or not. It's a general measure, a common measure. Thank you.

Podcast

Přehrajte si zvukovou stopu videa:

Podívejte se i na další přednášky webcastu Posouvání hranic v léčbě chronické lymfocytární leukémie.

Související články

Jak jednat u obtížně léčitelné CLL? Kdo jsou „obtížně léčitelní pacienti“ a jaké jsou dostupné možnosti, které máme v jejich léčbě? Navzdory zásadním pokrokům, ke kterým došlo v léčbě CLL, stále máme pacienty, kteří neprofitují ze standardní prvoliniové chemoimunoterapie.

Mezinárodní sympózium o novince v léčbě CLL otevřel  prof. MUDr. Marek Trněný, CSc., přednosta 1. interní kliniky hematologie a 1.LF UK Všeobecné fakultní nemocnice Praha. 

Přednáška přibližuje vytvoření molekuly Gazyvara a některé preklinické vlastnosti této látky, podává vědecký náhled na odlišnosti mechanismu působení obinutuzumabu a rituximabu, které se převádějí do mechanismu působení a potažmo do nadřazené klinické aktivity.