Biologická léčba HER2-pozitivních nádorů v roce 2010 a 2011

Zařazení trastuzumabu nebo lapatinibu do léčby nemocných s HER2-pozitivním karcinomem prsu je dnes standardem a mohlo by se zdát, že není o čem diskutovat. Avšak již odpověď na otázku, zda je léčba nabídnuta skutečně všem nemocným, u kterých je indikována, není jednoduchá.

PDF verze
Ve speciální příloze časopisu Farmakoterapie, ročník 6, říjen 2010 s názvem Biologická léčba HER2-pozitivních nádorů byly publikovány i další práce.

Jsou tomu již dva roky, kdy bylo vydáno speciální číslo Farmakoterapie věnované biologické léčbě karcinomu prsu. Vzhledem k tomu, že se toto číslo setkalo s mimořádným ohlasem, a také proto, že za dva roky přibylo mnoho nových informací, rozhodli jsme se vydat nové speciální číslo tohoto časopisu. Jeho zaměření je tentokrát poněkud jiné, budeme se věnovat léčbě HER2-pozitivních solidních nádorů. V jednom čísle se tak ocitají články věnované dvěma zdánlivě nesouvisejícím onemocněním – karcinomu prsu a karcinomu žaludku. Společným jmenovatelem těchto dvou rozdílných onemocnění je však skutečnost, že část těchto nádorů vykazuje HER2-pozitivitu, a tyto nádory proto reagují na léčbu blokující receptor HER2.

Zařazení trastuzumabu nebo lapatinibu do léčby nemocných s HER2-pozitivním karcinomem prsu je dnes standardem a mohlo by se zdát, že není o čem diskutovat. Avšak již odpověď na otázku, zda je léčba nabídnuta skutečně všem nemocným, u kterých je indikována, není jednoduchá.

Část odpovědi lze najít v laboratořích patologů. V biologii není nic stoprocentního, stoprocentní není ani spolehlivost imunohistochemického (IHC) stanovení exprese HER2. Vždy tak bude část falešně negativních nálezů (a nehledejme v tom chybu patologa). V řadě zemí proto nyní probíhá projekt retestování, kdy nádory s výsledkem IHC0/1+ jsou znovu vyšetřovány pomocí in situ hybridizace (ISH). Předběžné výsledky zatím ukazují, že falešná IHC-negativita se pohybuje kolem 2 %. Z hlediska metody je to jistě skvělý výsledek, z hlediska nemocných je již méně potěšující: v České republice je ročně diagnostikováno kolem 6 000 nových případů karcinomu prsu, a pokud by falešná negativita IHC vyšetření byla jen pouhé 1 %, znamenalo by to, že 60 nemocným nemůžeme nabídnout léčbu, která by jim měla být podána.

Standardem je nyní adjuvantní léčba trastuzumabem podávaná nemocným s nádorem větším než 1 cm a/nebo s pozitivitou lymfatických uzlin. Díky mammárnímu screeningu stoupá počet nemocných, u nichž je zachycen nádor do velikosti 1 cm a nedošlo dosud k metastazování do lymfatických uzlin. Mají být i tyto ženy v případě HER2-pozitivity léčeny trastuzumabem? Klinické studie odpověď nepřinášejí, protože tyto nemocné do nich nebyly zařazovány. Řada retrospektivních analýz však ukazuje, že i u takto časných nádorů je HER2-pozitivita významným negativním prognostickým faktorem. V řadě zemí se proto v příslušných standardech doporučuje při zvážení dalších rizikových faktorů indikovat adjuvantní léčbu trastuzumabem i u těchto pacientek. Takové doporučení najdeme také v tzv. Modré knize – Zásadách cytostatické léčby maligních onkologických onemocnění, kterou Česká onkologická společnost (ČOS) aktualizuje dvakrát ročně.

Česká onkologická společnost ve spolupráci s Institutem biostatistiky a analýz brněnské Masarykovy univerzity vypracovává pro každý rok odhady počtu nemocných léčených jednotlivými nákladnými léky. V případě anti-HER2 léčby nejsou tyto odhady naplňovány, a to ani u časného, ani u pokročilého karcinomu prsu. O příčinách se můžeme jen dohadovat, jistě mezi nimi může být i nedostatečná pozornost věnovaná výsledkům vyšetření HER2 či přímo nechuť odeslat nemocnou do komplexního onkologického centra. V obou případech je nepodání anti-HER2 léčby (pokud není výslovně kontraindikována) poškozením nemocné.

U časného karcinomu prsu je i nadále otevřená otázka, kdy má být léčba trastuzumabem zahájena. Klinické studie i praktické zkušenosti ukazují na význam zařazení trastuzumabu již do neoadjuvantní léčby, při které je dosahováno úplné patologické odpovědi u vysokého procenta nemocných. Tyto nemocné pak mají významně lepší prognózu. Dosud nejsou k dispozici výsledky té části studie HERA, která porovnává jednoletou a dvouletou adjuvantní léčbu trastuzumabem. Standardem je tedy podávání trastuzumabu po dobu jednoho roku, a to bez ohledu na to, zda léčba byla zahájena souběžně s neoadjuvantní chemoterapií, souběžně s adjuvantní chemoterapií, nebo samostatně až po ukončení chemoterapie.

U metastatického karcinomu prsu by v případě HER2-pozitivity měl být receptor HER2 blokován trvale. Pokud dojde k progresi nemoci při léčbě trastuzumabem v 1. linii, je možno pokračovat v léčbě trastuzumabem při změně chemoterapie, nebo zahájit léčbu lapatinibem v kombinaci s capecitabinem. Trastuzumab nebo lapatinib by měl být podán i nemocným, u kterých je indikována léčba inhibitorem aromatázy.

Z prediktivních modelů incidence a prevalence karcinomu prsu na období 2010–2011 vyplývá, že v roce 2011 bude v naší republice žít 62 000 žen, u nichž byl v současnosti či v minulosti diagnostikován karcinom prsu, přičemž nově diagnostikovaných bude asi 7 000 žen. V naší populaci je HER2/neu-pozitivita u těchto žen okolo 15 %. Podle uvedených předpokladů by mělo být v roce 2011 trastuzumabem léčeno asi 1 170 žen (Dušek a spol., Nová data pro plánování a optimalizaci léčebné péče o pacientky s karcinomem prsu v České republice v období 2010–2011). Z klinických registrů však vyplývá, že toto číslo určitě naplněno nebude. Dosud se léčbě trastuzumabem podrobuje bohužel asi jen 60 % nemocných žen. Oproti predikcím jde o číslo malé, které ukazuje na významnou podléčenost u této skupiny nemocných. Nebezpečí tohoto jevu vyvstane v celé své hrozivosti po zjištění, že se takto děje i u skupiny nemocných léčených s kurativním záměrem.

Na základě výsledků studie III. fáze ToGA, která prokázala prodloužení přežití nemocných, u nichž byl ke standardní chemoterapii přidán trastuzumab, bylo použití trastuzumabu rozšířeno o novou indikaci – trastuzumab je v kombinaci s capecitabinem nebo 5-fluorouracilem a cisplatinou nově indikován také k léčbě pacientů s HER2-pozitivním metastazujícím adenokarcinomem žaludku nebo gastroezofageální junkce, kteří dosud nebyli léčeni pro metastazující onemocnění.

HER2-pozitivitu vykazuje asi 16 % karcinomů žaludku, je tedy obdobná jako u časného karcinomu prsu. Ačkoli by se mohlo zdát, že v případě HER2-pozitivního karcinomu žaludku můžeme využít naše zkušenosti z léčby HER2-pozitivního karcinomu prsu, skutečnost je jiná. Již samo hodnocení HER2-pozitivity imunohistochemickou metodou se liší vzhledem k rozdílné distribuci receptorů na povrchu nádorové buňky. U karcinomu prsu vysoce koreluje nadměrná exprese HER2 stanovená IHC s amplifikací genu HER2 stanovenou ISH – pro indikaci léčby tedy postačuje výsledek IHC3+ nebo ISH+. Analýza dat získaných ve studii ToGA však prokázala nižší účinnost léčby v případě, že nádor vykazoval ISH-pozitivitu, ale nebyla prokázána exprese receptoru HER2 (IHC 0/1+). Léčba trastuzumabem je proto indikována jen u nemocných s výsledkem IHC3+ nebo IHC2+ při současné pozitivitě ISH, nikoli u nemocných s IHC0/1+ bez ohledu na výsledek ISH. Jestliže se medián celkového přežití nemocných s metastazujícím karcinomem žaludku pohybuje kolem hranice jednoho roku, pak prodloužení přežití o více než 4 měsíce, kterého bylo dosaženo ve studii ToGA, je obrovským pokrokem. Lze si tak jen přát, abychom mohli našim nemocným s HER2-pozitivním karcinomem žaludku nabídnout vedle chemoterapie co nejdříve i léčbu trastuzumabem.

Protože se tentokrát věnujeme jen HER2-pozitivním nádorům, byla zcela vynechána problematika antiangiogenní léčby karcinomu prsu. Proto jen krátké připomenutí, že od března 2010 je pro léčbu nemocných s metastazujícím karcinomem prsu hrazena kombinace bevacizumabu s paclitaxelem, skutečná možnost léčby je však vzhledem k limitům zdravotních pojišťoven nadále problematická. Probíhají studie, které hodnotí kombinaci antiangiogenní a anti-HER2 léčby, a to jak u pokročilého karcinomu prsu, tak v případě adjuvantního podání.

Léčba blokující receptor HER2 vede jak v případě karcinomu prsu, tak v případě karcinomu žaludku k významnému prodloužení přežití nemocných s pokročilým HER2-pozitivním nádorem a k vyléčení značné části nemocných s časným karcinomem prsu.

Související články

Přednáška o výsledcích biologické léčby v České republice podložených daty z klinických registrů a také o financování a hrazení onkologické léčby, zazněla na satelitním sympóziu ve čtvrtek 13. října 2011 v Českém Krumlově. Onkologové plní své sliby, léčí uváženě, výsledky léčby v České republice jsou srovnatelné s výsledky registračních studií, data jsou dokladována v klinických registrech a onkologové predikují počty nemocných.

Pacientky s HER2 pozitivním metastazujícím karcinomem prsu mají nyní novou možnost léčby v 1. linii. Duální blokáda HER2 pertuzumabem v kombinaci s trastuzumabem a chemoterapií je účinnější než blokáda jedním anti-HER2 přípravkem a to při současném zachování kvality života. Přednáška shrnuje výsledky klinických studií s duální blokádou HER2 NeoSphere a CLEOPATRA a pokládá otázky pro klinickou praxi a odpovídá na ně. Můžete si také vyzkoušet, jaký léčebný postup byste zvolili v léčbě tří pacientek s HER2+ karcinomem prsu. 

Incidence zhoubných nádorů prsu stoupla od roku 1977, od kdy se data v Národním onkologickém registru uchovávají, o 24,9% a mortalita klesla o 10%. Predikce zhoubných nádorů prsu na rok 2016 však naznačují, že křivka incidence dosáhla svého maxima. Podle predikcí  by se v roce 2016 mělo léčit se zhoubnými nádory prsu 7738 nemocných.