Herceptin v léčbě metastatického karcinomu prsu

Přednáška MUDr. Tomáše Svodody z 10. června 2010 je součástí onkologického videosatelitu natočeného pro portál MojeMedicína.

TIP: Pro lepší zážitek zvolte režim "Celá obrazovka" (ikonka vpravo dole na liště)

Video

Textový přepis

Tip: Kliknutím na místo v textu, přetočíte přehrávané video.

Cílem mé prezentace je zkrácené informování o aplikaci trastuzumabu, tedy Herceptinu, v léčbě metastatického karcinomu prsu. Trastuzumab, Herceptin, patří mezi jedny z nejúčinnějších biologických látek, které jsou cílené na HER2 receptor, a v dnešní době je použitelný nejenom v léčbě metastatického karcinomu prsu, ale samozřejmě i v léčbě adjuvantní, neoadjuvantní u tohoto onemocnění, a probíhající studie naznačují jeho možné využití také v terapii třeba karcinomu žaludku a dalších. Pokud se týká metastatického karcinomu prsu, je v rámci doporučení České onkologické společnosti zařazen mezi nejúčinnější léčiva, která je možno aplikovat jak v monoterapii, tak v kombinaci s léčbou chemoterapií, eventuálně s léčbou hormonální, pokud se jedná tumory, které vykazují pozitivitu estrogenních a progesteronových receptorů. Na základě doporučení České onkologické společnosti je trastuzumab, tedy Herceptin, indikován jak v monoterapii u pokročilého onemocnění prsu, tak v kombinaci s chemoterapií, především na bázi taxánů, paklitaxelu a eventuálně docetaxelu, ale je možné ji kombinovat také s dalšími léčivy, jako například s vinorelbinem nebo kapecitabinem. V případě pozitivity estrogenových a eventuálně progesteronových receptorů je trastuzumab indikován také v kombinaci s hormonální endokrinní léčbou. Na základě posledních zpráv se nemusí jednat pouze o aplikaci inhibitoru aromatázy, na kterých je založena většina studií a většina současných doporučení u nás i v zahraničí, ale je použitelná i léčba tamoxifenem, protože údaje týkající se snížené efektivity tohoto přípravku pocházely především z klinických studií první fáze a eventuálně preklinického výzkumu a v dalších fázích již nebyly potvrzeny. Pokud jde například o doporučení německé společnosti AGO, kde se touto diagnózou zabývají především gynekologové, je toto doporučení ještě rozšířeno o další léčiva, o kombinace paklitaxelu s karboplatinou, gemcitabinu s paklitaxelem a eventuálně platinovým derivátem, a rovněž se zabývá prodlouženým podáváním i v případě progrese onemocnění, nejčastěji opět v kombinaci s kapecitabinem a eventuálně lapatinibem jako dalším cílovým léčivem cílený na HER2 a HER1 receptory. V léčbě metastatického karcinomu prsu samozřejmě musíme nějakým způsobem prokázat přítomnost HER2 receptorů. A nejčastějšími dvěma metodami je imunohistochemické vyšetření, při kterém se hodnotí přítomnost bílkoviny na povrchu nádorové buňky. Jeho výsledkem je stanovení pozitivity, která se hodnotí 3+, a eventuálně negativity, která se označuje jako 0 a eventuálně 1+. Pokud imunohistochemické vyšetření stanoví hladinu pozitivity na 2+, je zapotřebí doplnit druhé zmiňované vyšetření, kterým je in situ hybridizace, která má v našich podmínkách nejčastěji podobu fluorescenční metody. V případě pozitivity FISH, tedy fluorescenční in situ hybridizace, je možno aplikovat léčbu trastuzumabem. Alternativními metodami, které se v poslední době používají i v naší republice, je chromogenní anebo silver stained, stříbrem značená in situ hybridizace. V léčbě metastatického karcinomu prsu je Herceptin nejčastěji podáván v kombinaci s taxány. Základní studie E2100 hovoří o kombinaci s paklitaxelem a studie AVADO o kombinaci s docetaxelem. V obou dvou těchto pracích bylo jako přínos hodnoceno zhruba 40 % zvýšení pravděpodobnosti přežití. Ve studii E2100 z přibližně 18 na 25 měsíců, a ve studii AVADO z 22 na 30,5 měsíce. Rovněž zajímavá je skutečnost, že toto můžeme brát jako další doklad vyšší účinnosti docetaxelu, než jakou má paklitaxel v terapii pokročilého karcinomu prsu, protože ve studii AVADO zhruba polovina pacientek přešla na léčbu Herceptinem, a přesto i v rameni se samotným docetaxelem bylo přežití významně vyšší, než jakého bylo dosaženo v předchozí studii E2100 v případě paklitaxelu. Herceptin významným způsobem změnil prognózu pacientek s HER2 pozitivním karcinomem prsu, kteréžto bylo považováno ještě v nedávné minulosti před možným využitím této účinné terapie jakožto negativní prognostický faktor, protože se prokázalo, že případě zařazení terapie Herceptinem je prognóza pacientek s tímto postižením minimálně srovnatelná, eventuálně v některých případech i lepší než v případě HER2 negativního karcinomu prsu. Jedinou podmínkou samozřejmě zůstává podávání Herceptinu, a jakožto základní problém bychom samozřejmě viděli nepodat tuto účinnou látku pacientkám s HER2 pozitivitou, neboť jejich prognóza by se tím výrazným způsobem zhoršila. V kombinaci s hormonální terapií jsou v poslední době - jak bylo zmíněno - na předních místech zmiňovány dvě práce zabývající se aplikací v kombinaci s anastrozolem a s letrozolem. Jedná se o studii třetí fáze TAnDEM a studii druhé fáze eLEcTRA, které u HER2 pozitivního metastatického karcinomu prsu rozdělují pacientky do ramene s anastrozolem, respektive letrozolem, plus trastuzumabem a eventuálně endokrinní léčbou samostatnou. V obou těchto studií bylo dosaženo velmi významného zlepšení počtu dosažených léčebných odpovědí a celkového klinického benefitu, který dokonce ve studii letrozol plus herceptin dosahuje až na úroveň řádově 65 %, tudíž tato léčba je vysoce efektivní. Pokud bychom hodnotili dobu přežití bez progrese a eventuálně dobu do progrese při léčbě Herceptinem v kombinaci s inhibitorem aromatázy, pak zhruba můžeme říci, že to přežití je prakticky dvojnásobné a v případě kombinace s letrozolem ve studii eLEcTRA dokonce prakticky čtyř až pětinásobné. Další důležitou otázkou je pokračování v terapii touto cílenou látkou po progresi při předchozí léčbě trastuzumabem. Rovněž na to již existuje celá řada studií, například studie HERMIONE a DEMETRA, které prokazují, že v případě pokračování blokády HER2 receptorů podáváním trastuzumabu i po progresi onemocnění dochází k velmi výraznému prodloužení přežití takto postižených pacientek, které dosahuje - například v uvedené studie HERMIONE - ze 4,6 až na 21,3 měsíce ve svém mediánu. Další důležitou otázkou je přítomnost metastatického postižení mozku, protože ve studii GBG-26 a některých dalších bylo opět potvrzeno, že má význam pokračovat v další blokádě HER2 receptoru i v případě, že máme lokalizované postižení mozku, které je stabilizované vlivem systémové léčby, například chemoterapií anebo vlivem radioterapie. V takovém případě pokračování v podávání trastuzumabu, ať už v kombinaci s kapecitabinem, jako je například ve studii GBG-26, nebo v kombinaci obou cílených léčiv na HER2 receptor, to znamená trastuzumabu a duálního inhibitoru lapatinibu, dochází k velmi významnému prodloužení celkového přežití a střední doby do progrese, které dosahuje významných hladin snížením míry rizika. Která tedy nemocná může být léčena trastuzumabem? V každém případě musí být potvrzena pozitivita HER2 receptoru, ať už imunohistochemicky na 3+ a eventuálně s doplněnou in situ hybridizací... pacientka, která může absolvovat současně chemoterapii a eventuálně léčbu hormonální. Samozřejmě tam mohou být zařazeny i nemocné, které jsou současně a v minulosti léčeny herceptinem, protože jsou data, která hovoří o výhodnosti po pokračování v této terapii i po progresi onemocnění. A pacientky, které mají stabilizované mozkové metastázy. Jedinou z podmínek, které víceméně dosud nezazněly, je kardiotoxicita, která však u tohoto preparátu jakožto vlastní je naprosto minimální. V daleko větší míře se jedná o toxicitu, která je navázána na předchozí podávání antracyklinů, a pokud ejekční frakce levé komory srdeční dosahuje alespoň 50 %, je toto podávání trastuzumabu jednoznačně doporučeno. V případě hodnot mezi 40 % a 50 % je samozřejmě nutno přihlédnout k další míře rizika pacientky, a eventuálně při hodnotách pod 40 % tuto léčbu raději neindikovat. Stejně tak ji nemůžeme indikovat u pacientek, které mají HER2 negativní tumory anebo u kterých je stav HER2 receptoru nevyřešen, neznámý, a eventuálně u pacientek, které jsou přecitlivělé na trastuzumab anebo na myší proteiny. Pokud tedy shrneme, tak jednoznačně je v dnešní době jakákoliv pozitivita HER2 receptoru spojena prakticky s nutnou aplikací trastuzumabu, ať už se jedná o podání adjuvantní, neoadjuvantní, anebo samozřejmě léčbu pokročilého a metastatického karcinomu prsu. Tato léčba, ať už samostatně nebo v kombinaci s léčbou hormonální a chemoterapií, je považována za velmi bezpečnou, neměla by být pravděpodobně současná aplikace trastuzumabu v kombinaci s antracyklinem. Ovšem, na druhou stranu musíme přiznat, že díky tomu, že výzkum i nadále pokračuje, díky tomu, že léčba je hrazena z prostředků veřejného zdravotního pojištění, prakticky by se neměla vyskytnout pacientka, které toto léčivo bude upřeno. Výhledem do budoucna jsou také nové formy trastuzumabu, které budou založeny nikoli na aplikaci intravenózní, ale na aplikaci subkutánní, která se jeví jakožto velmi účinná a která by mohla tu složitější aplikaci, která vyžaduje ve většině případů návštěvu hospitalizačního zařízení, zcela vynechat a eventuálně tuto léčbu převést do domácího prostředí. Měla by samozřejmě tato léčba být aplikována pouze v komplexních onkologických centrech, kde je návaznost na veškeré vyšetřovací a další metody, a stejným způsobem by vyšetřování imunohistochemie a in situ hybridizace mělo být prováděno na specializovaných a referenčních laboratořích, kterých je v současnosti šest. Ovšem, víme ze své klinické praxe, že je zapotřebí pravděpodobně tuto síť histopatologických ústavů zabývajících se tímto vyšetřováním rozšířit, protože narůstají požadavky nejenom na vyšetřování stavu HER2 receptoru, ale i dalších.

Podcast

Přehrajte si zvukovou stopu videa:

Podívejte se i na další přednášky webcastu Onkologický videoseminář.

Související články

Přednáška o výsledcích biologické léčby v České republice podložených daty z klinických registrů a také o financování a hrazení onkologické léčby, zazněla na satelitním sympóziu ve čtvrtek 13. října 2011 v Českém Krumlově. Onkologové plní své sliby, léčí uváženě, výsledky léčby v České republice jsou srovnatelné s výsledky registračních studií, data jsou dokladována v klinických registrech a onkologové predikují počty nemocných.

Pacientky s HER2 pozitivním metastazujícím karcinomem prsu mají nyní novou možnost léčby v 1. linii. Duální blokáda HER2 pertuzumabem v kombinaci s trastuzumabem a chemoterapií je účinnější než blokáda jedním anti-HER2 přípravkem a to při současném zachování kvality života. Přednáška shrnuje výsledky klinických studií s duální blokádou HER2 NeoSphere a CLEOPATRA a pokládá otázky pro klinickou praxi a odpovídá na ně. Můžete si také vyzkoušet, jaký léčebný postup byste zvolili v léčbě tří pacientek s HER2+ karcinomem prsu. 

Incidence zhoubných nádorů prsu stoupla od roku 1977, od kdy se data v Národním onkologickém registru uchovávají, o 24,9% a mortalita klesla o 10%. Predikce zhoubných nádorů prsu na rok 2016 však naznačují, že křivka incidence dosáhla svého maxima. Podle predikcí  by se v roce 2016 mělo léčit se zhoubnými nádory prsu 7738 nemocných.