Je adjuvantní léčba trastuzumabem u malých nádorů prsu HER2-pozitivních vhodná?

Nemocné s nádory pT1a, b pN0 nebyly zařazeny do žádné z uvedených studií, a neexistují proto data, která by ukazovala na případný přínos adjuvantní léčby trastuzumabem. V poslední době však vyšla řada retrospektivních analýz, které prokazují významně vyšší riziko nemocných s malými nádory při HER2-pozitivitě než při HER2-negativitě.

PDF verze
Ve speciální příloze časopisu Farmakoterapie, ročník 6, říjen 2010 s názvem Biologická léčba HER2-pozitivních nádorů byly publikovány i další práce.

Úvod

HER2-pozitivita je u pacientek s karcinomem prsu významným negativním prognostickým faktorem, a to jak v případě pokročilého onemocnění, tak u onemocnění časného. Zároveň je ale významným prediktivním faktorem účinnosti léků cílených právě na blokádu receptoru HER2. Současné analýzy ukazují, že přežití nemocných s HER2-pozitivním karcinomem prsu je při léčbě trastuzumabem přinejmenším srovnatelné s přežitím žen s HER2-negativním onemocněním.

Na výročním kongresu Americké společnosti pro klinickou onkologii (ASCO) v roce 2005 byla publikována data studie HERA a společná analýza studií N9831 a B-31 a koncem téhož roku v San Antoniu i výsledky studie BCIRG 006. Všechny tyto studie hodnotily přidání trastuzumabu k adjuvantní chemoterapii ve srovnání se samotnou chemoterapií a s vysokou statistickou i klinickou významností prokázaly zlepšení přežití bez nemoci i celkového přežití. Adjuvantní podání trastuzumabu pak bylo velmi rychle registrováno a zavedeno do praxe jak v USA, tak v Evropě. Dnes je trastuzumab standardní součástí adjuvantní léčby většiny nemocných s HER2-pozitivními nádory.

Existuje však poměrně početná skupina pacientek, u kterých se dosud o adjuvantní léčbě trastuzumabem neuvažovalo. Jde o nemocné s nádory ≤ 1 cm (pT1a, pT1b) a s negativními uzlinami (pN0). U nemocných s malými nádory je obecně riziko relapsu považováno za velmi nízké a v mnoha případech se neuvažuje ani o adjuvantní chemoterapii. V doporučeních ze St. Gallen1 však již samotná HER2-pozitivita řadí pacientky do skupiny nejméně středního rizika, při kterém je doporučována adjuvantní léčba včetně zvážení adjuvantní chemoterapie.

Klinické poznatky

Nemocné s nádory pT1a, b pN0 nebyly zařazeny do žádné z uvedených studií, a neexistují proto data, která by ukazovala na případný přínos adjuvantní léčby trastuzumabem. V poslední době však vyšla řada retrospektivních analýz, které prokazují významně vyšší riziko nemocných s malými nádory při HER2-pozitivitě než při HER2-negativitě. Přehled těchto prací přinášejí časopisy Klinická onkologie2 nebo Annals of Oncology.3

V M.D. Anderson Cancer Center provedli analýzu dat celkem 965 pacientek s nádory o velikosti 1 cm nebo menšími s negativními uzlinami, které nebyly léčeny adjuvantní chemoterapií.4 HER2-pozitivita byla prokázána u 98 (10,2 %) pacientek. Nemocné s nádory HER2-pozitivními byly častěji premenopauzální (43,9 % vs 23,2 %), měly nádor častěji T1a (43,9 % vs 32,3 %), negativní hormonální receptory (38,8 % vs 14,4 %) a grade 3 (73,1 % vs 25,1 %) než nemocné s nádory HER2-negativními. Četnost pětiletého přežití bez relapsu onemocnění byla při HER2-pozitivitě významně nižší než při HER2-negativitě (77,1 % vs 93,7 %; p < 0,0001) (obrázek 1). Riziko relapsu onemocnění bylo při HER2-pozitivitě vyšší než u žen s triple-negativními nádory. Pět let bez relapsu přežívalo 95,2 % pacientek s HER2-negativními/HR-pozitivními nádory, 85,2 % pacientek s triple-negativními nádory a 77,1 % pacientek s HER2-pozitivními nádory (p < 0,0001) (obrázek 2).

Skupina z milánského Istituto Europeo di Oncologia hodnotila data celkem 2 130 pacientek s nádory pT1a, b N0.5 HER2-pozitivita byla prokázána u 150 (7 %) pacientek, (53 % s pozitivitou hormonálních receptorů). Ze skupiny HER2-negativních pacientek byly vybrány párové kontroly (dle stavu hormonálních receptorů, věku a roku diagnózy, 1 : 1 při negativitě hormonálních receptorů, 1 : 2 při pozitivitě hormonálních receptorů), celkem bylo hodnoceno 379 pacientek. Při pozitivitě hormonálních receptorů bylo pětileté přežití bez relapsu významně vyšší u pacientek s nádory HER2-negativními než při HER2-pozitivitě (99 % vs 92 %, poměr rizik [HR] 5,2; p = 0,013) (obrázek 3). U pacientek s negativitou hormonálních receptorů nebyl rozdíl statisticky významný (HR 1,2; p = 0,091) (obrázek 4).

Vyšší riziko relapsu u nemocných s malými HER2-pozitivními nádory dokládá také několik dalších retrospektivních analýz.6–10

Naskýtá se otázka, zda i u těchto nemocných není indikováno adjuvantní podání trastuzumabu. Data, která by to prokazovala, však k dispozici nejsou a provedení velké klinické studie u této populace pacientek je nereálné. V Dana-Farber Cancer Institute byla zahájena nerandomizovaná studie hodnotící podání adjuvantní léčby paclitaxelem (12 týdnů) plus trastuzumabem (1 rok), u pacientek v I. stadiu onemocnění. Výsledky budou porovnány s historickými daty.11

Význam adjuvantního podání trastuzumabu naznačuje retrospektivní analýza dat z pařížského Institut Curie.12 V letech 2002 až 2008 zde bylo léčeno 97 pacientek s HER2-pozitivními nádory T1a, b N0 (22 nádorů T1a, 75 nádorů T1b). Adjuvantní léčba trastuzumabem byla podána 41 pacientkám (ve 38 případech v kombinaci s chemoterapií). K indikaci léčby přispívaly negativita hormonálních receptorů, vyšší grading a mitotický index, častěji byly pacientky léčeny po zveřejnění výsledků studií adjuvantní léčby. Při střední době sledování 29 měsíců byl zaznamenán relaps onemocnění u 5 z 56 pacientek, které nebyly léčeny trastuzumabem, a to 1x při T1a, 4x při T1b nádoru, ve třech případech v rozmezí 14–20 měsíců, 1 nemocná zemřela). Ve skupině nemocných léčených trastuzumabem nebyl dosud zaznamenán žádný relaps onemocnění, ačkoli pacientky v této skupině měly více nepříznivých prognostických faktorů. Rozdíl v přežití bez relapsu nedosáhl statistické významnosti (p = 0,11) (obrázek 5).

Diskuse

Ačkoli nejsou k dispozici přímé důkazy o přínosu trastuzumabu v adjuvantní léčbě nemocných s malými nádory, lze pozorovat trend k indikaci trastuzumabu alespoň u některých nemocných. To se odráží například v amerických směrnicích NCCN13: Nádor 0,6–1 cm, grade 2–3, nepříznivé známky (angiolymfatická invaze, vysoký nukleární stupeň nebo vysoký histologický stupeň) – endokrinní léčba ± chemoterapie (kategorie 1) ± trastuzumab (kategorie 3). Rovněž ČOS14 tuto možnost uvádí: Adjuvantní podání trastuzumabu je vhodné zvážit i u nemocných s nádory ≤ 1 cm. Protože však nejsou k dispozici žádné klinické údaje, které by prokazovaly význam podání trastuzumabu u těchto nemocných, je indikaci nutno vždy zvažovat individuálně s přihlédnutím k dalším rizikovým faktorům onemocnění a s přihlédnutím k možným rizikům vyplývajícím z léčby. Překážkou podání trastuzumabu by neměla být ani skutečnost, že současná registrace umožňuje adjuvantní podání pouze v souvislosti s adjuvantní chemoterapií. Trastuzumab by tak mohl být indikován u pacientek s vysokým rizikem, u kterých je doporučeno zvážit adjuvantní chemoterapii, s ohledem na přidružené choroby pacientky a na potenciálně vysokou agresivitu tohoto typu karcinomu. 14 Z výsledků milánské skupiny5 lze předpokládat, že pozitivita hormonálních receptorů nemusí být při HER2-pozitivitě považována za příznivý prognostický faktor. Bylo by však vhodné získat pro toto tvrzení další podklady. Z dat u pokročilého onemocnění vyplývá nižší účinnost hormonální léčby u HER2-pozitivních nádorů,15,16 takže lze předpokládat podobnou závislost i u časného karcinomu.

Závěr

Závěrem této krátké úvahy je, že s možnostmi časného záchytu nádoru se zvyšuje podíl nemocných s nádory I. stadia. V randomizovaných studiích adjuvantní léčby jsou však tyto pacientky zastoupeny v menšině a nemocné s nádory ≤ 1 cm byly do studií zařazovány jen výjimečně. Dostupné analýzy ukazují, že i u těchto nemocných dochází k relapsu onemocnění a riziko relapsu úměrně stoupá s přítomností rizikových faktorů. Jedním z rizikových faktorů je i HER2-pozitivita. Ačkoliv nejsou k dispozici žádná data, která by jednoznačně ukazovala na prospěšnost adjuvantní léčby nemocných s malými HER2-pozitivními nádory, je vhodné i u těchto nemocných zvážit další rizikové faktory, jako jsou histopatologický stupeň, stav hormonálních receptorů, vaskulární invaze na straně jedné a rizika vyplývající z podání léčby na straně druhé, a také jim individuálně adjuvantní léčbu, včetně léčby trastuzumabem, nabídnout. Je nepochybné, že toto téma vyžaduje další bližší studium, ale určitě již dnes je vhodné o možnostech léčby i pro tyto pacientky navodit diskusi. Při rozhodování o léčebné strategii bychom neměli zapomínat, že v přítomnosti rizikových faktorů hrozí i u malých nádorů relaps, a tedy stav, kdy již nejsme schopni onemocnění vyléčit. Při zvážení všech rizik a přání pacientky bychom vždy měli pomyslet na možnost podání adjuvantní chemoterapie a cílené léčby.

Literatura

  1. Goldhirsch A, Wood WC, Gerber RD, et al. Progress and promise: highlights of the international expert consensus on the primary therapy of early breast cancer 2007. Ann Oncol 2007;18:1133–44.
  2. Vyzula R. Velmi malé karcinomy prsu, HER2-pozitivní a léčba trastuzumabem v adjuvanci. Klin Onkol 2010;23:21–24 (http://www.linkos....lavani/1_10/04.pdf).
  3. Joerger M, Thürlimann B, Huober J.. Small HER2-positive, node-negative breast cancer: who should receive systemic adjuvant treatment? Ann Oncol 2010 Jun 20. [Epub ahead of print] (Reprint českého překladu vydal Content Ed net 2010).
  4. Gonzalez-Angulo AM, Litton JK, Broglio KR, et al. High risk of recurrence for patients with breast cancer who have human epidermal growth factor receptor 2-positive, node-negative tumors 1 cm or smaller. J Clin Oncol 2009;27:5700–6.
  5. Curigliano G, Viale G, Bagnardi V, et al. Clinical relevance of HER2 overexpression/amplification in patients with small tumor size and node-negative breast cancer. J Clin Oncol 2009;27:5693–9.
  6. Joensuu H, Isola J, Lundin M, et al. Amplification of erbB2 and erbB2 expression are superior to estrogen receptor status as risk factors for distant recurrence in pT1N0M0 breast cancer: a nationwide population-based study. Clin Cancer Res 2003;9:923–30.
  7. Tovey SM, Brown S, Doughty JC, et al. Poor survival outcomes in HER2-positive breast cancer patiens with low-grade, node-negative tumours. Br J Cancer 2009;100:680–3.
  8. Chia S, Norris B, Speers C, et al. Human epidermal growth factor receptor 2 overexpression as a prognostic factor in a large tissue microarray series of node-negative breast cancers. J Clin Oncol 2008;26:5697–704.
  9. Hanrahan EO, Valero V, Gonzalez-Angulo AM, et al. Prognosis and management of patients with node-negative invasive breast carcinoma that is 1 cm or smaller in size (stage 1; T1a,bN0M0): a review of the literature. J Clin Oncol 2006;24:2113–22.
  10. Pagani A, Milani A, Freoni V, et al. Clinical outcome of very small (<1 cm) HER2 positive breast cancer and the role of trastuzumab as adjuvant treatment. Ann Oncol 2008;19 (Suppl 9):ix87–102. L2.
  11. Burstein HJ, Winer EP. Refining therapy for human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer: T stands for trastuzumab, tumor size, and treatment strategy. J Clin Oncol 2009;27:5671–3.
  12. Rodrigues MJ, Wassermann J, Albiges L, et al. Trastuzumab treatment in T1ab, node-negative, human epidermal growth factor receptor 2-overexpressing breast carcinomas. J Clin Oncol 2010 Aug 23. [Epub ahead of print].
  13. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Breast Cancer, V.I.2010, www.nccn.org.
  14. Zásady cytostatické léčby maligních onkologických onemocnění, 11. vydání. Platnost od 1. 8. 2010, www.linkos.cz.
  15. Murray J, Young OE, Renshaw L, et al. A randomised study of the effects of letrozole and anastrozole on oestrogen receptor positive breast cancers in postmenopausal women. Breast Cancer Res Treat 2009;114:495–501.
  16. Shin I, Miller T, Arteaga CL. ErbB receptor signaling and therapeutic resistance to aromatase inhibitors. Clin Cancer Res 2006;12(Suppl):1008s–12s.

Související články

Přednáška o výsledcích biologické léčby v České republice podložených daty z klinických registrů a také o financování a hrazení onkologické léčby, zazněla na satelitním sympóziu ve čtvrtek 13. října 2011 v Českém Krumlově. Onkologové plní své sliby, léčí uváženě, výsledky léčby v České republice jsou srovnatelné s výsledky registračních studií, data jsou dokladována v klinických registrech a onkologové predikují počty nemocných.

Pacientky s HER2 pozitivním metastazujícím karcinomem prsu mají nyní novou možnost léčby v 1. linii. Duální blokáda HER2 pertuzumabem v kombinaci s trastuzumabem a chemoterapií je účinnější než blokáda jedním anti-HER2 přípravkem a to při současném zachování kvality života. Přednáška shrnuje výsledky klinických studií s duální blokádou HER2 NeoSphere a CLEOPATRA a pokládá otázky pro klinickou praxi a odpovídá na ně. Můžete si také vyzkoušet, jaký léčebný postup byste zvolili v léčbě tří pacientek s HER2+ karcinomem prsu. 

Incidence zhoubných nádorů prsu stoupla od roku 1977, od kdy se data v Národním onkologickém registru uchovávají, o 24,9% a mortalita klesla o 10%. Predikce zhoubných nádorů prsu na rok 2016 však naznačují, že křivka incidence dosáhla svého maxima. Podle predikcí  by se v roce 2016 mělo léčit se zhoubnými nádory prsu 7738 nemocných.