Je trastuzumab farmakoekonomicky výhodným způsobem léčby?

Farmakoekonomika je interdisciplinární obor (součást zdravotní ekonomie – health economy), který spojuje metody farmakologické, klinické, ekonomické a epidemiologické a má za cíl připravit podmínky pro co nejracionálnější využití přirozeně omezených zdrojů ve zdravotnictví, a zejména v lékové politice. Jejím úkolem není rozhodovat.

PDF verze

MUDr. Tomáš Doležal, Ph.D.
Ústav farmakologie 3. LF UK, Praha

Úvod

Rozhodnutí o přiznání či nepřiznání úhrady, o její výši či způsobu regulace léčiv je vždy závislé také na jiných faktorech, než jsou nákladová efektivita či dopad na rozpočet. Farmakoekonomická teorie vychází z předpokladu, že zdravotní rozpočty jsou vždy omezené, a jejím cílem je maximalizovat prospěch pro co možná největší okruh populace. Farmakoekonomické analýzy dávají určitá doporučení pro alokaci finančních prostředků v definovaném časovém horizontu.
Farmakoekonomika rozlišuje tzv. přímé výdaje (výdaje na zdravotní péči – léky, hospitalizace, ambulantní péče, laboratorní a přístrojové vyšetření apod.) a výdaje nepřímé (ztráta produktivity, pracovní neschopnost, invalidizace, ošetřovatelská péče apod.) Farmakoekonomika klade také důraz na kvalitu života (každé onemocnění různě postihuje kvalitu života) a metodologicky je schopna s touto hodnotou počítat (QALY – quality-adjusted life years) (obrázek 1).
Farmakoekonomické údaje lze shromažďovat různými způsoby. Je možné plánovat a provádět primárně farmakoekonomické studie, což je přirozeně nejnákladnější a časově nejdelší. Dalším způsobem je sběr údajů o nákladech společně s klinickými studiemi – takový postup se nazývá „piggy-bag studie“. Nejčastějším postupem, který zabírá nejméně času a umožňuje flexibilní přístup, je vytváření farmakoekonomických modelů. Farmakoekonomické modely umožňují integraci různých typů údajů ze studií randomizovaných, retrospektivních, z pacientských databází i údajů o nákladech na terapii a péči. Další výhodou modelů je, že nám dávají relativní volnost ve volbě časového horizontu, po který simulujeme vývoj nákladů a přínosů.

Náklady na karcinom prsu

Karcinom prsu je pro svou vysokou prevalenci a incidenci zásadním zdrojem nákladů v onkologii. Americké studie ukazují, že náklady na karcinom prsu tvoří kolem 20 % všech onkologických nákladů a rostou společně s postupem onemocnění. Autoři Široký a spol. publikovali v roce 2004 odhad nákladů na různá stadia karcinomu prsu v podmínkách České republiky. Náklady na onkologickou léčbu ve stadiu I byly 51 124 Kč, ve stadiu II 63 027 Kč, ve stadiu III již 97 668 Kč a ve stadiu IV pak 123 139 Kč.
Jak bylo uvedeno, pozdní stadia karcinomu prsu jsou nákladnější než časný karcinom prsu. Náklady rostou se stadiem nemoci, především kvůli vyšším nákladům na hospitalizaci u pacientek diagnostikovaných s pokročilým karcinomem prsu ve srovnání s časně diagnostikovanou malignitou. Časnou diagnózou pacientky lze zlepšit prognózu a prodloužit dobu přežití, a redukovat tak náklady.

Trastuzumab v terapii karcinomu prsu

Trastuzumab patří mezi cílenou biologickou léčbu, která mění terapeutické postupy v onkologii. Přináší výhody ve smyslu vyšší účinnosti a nižšího výskytu nežádoucích účinků, zároveň však jsou náklady na léčbu mnohonásobně vyšší ve srovnání s klasickou chemoterapií. Trastuzumab byl používán nejprve v metastazující fázi onemocnění, posléze začal být používán také v adjuvantní léčbě karcinomu prsu.
V paliativní terapii u generalizovaného onemocnění je podání trastuzumabu spojeno s 20–30% celkovou klinickou odpovědí v monoterapii a 50–70% odpovědí při kombinaci s chemoterapií. V adjuvantní léčbě došlo k poklesu celkové mortality v horizontu sledování dvou až tří let o 40 % (studie HERA) až 60 % (studie FINHER).1

Modelování ve farmakoekonomice

Při analýze nákladů a přínosů onkologické léčby je standardně používáno farmakoekonomické modelování. Modelování je nezbytné pro co nejvěrnější vyjádření prognózy pacientů v různých stadiích onkologického onemocnění. Při farmakoekonomické analýze nestačí použít jen výsledek jedné klinické studie, ale je nezbytné modelovat náklady v co nejdelším časovém horizontu. Model také integruje různé zdroje údajů. Vedle výsledků klinických a epidemiologických studií je nutno integrovat údaje o kvalitě života (tzv. utilita) a nákladech na zdravotní péči (hospitalizace, léky, ambulantní péče, léčba nežádoucích účinků).
Ve farmakoekonomice je pro analýzu, která využívá parametr QALY, potřeba stanovit tzv. utilitu, což je vlastně ohodnocení kvality života v daném stavu. Utilitu, která je hodnotou na škále od 0 (smrt) do 1 (absolutní pocit zdraví), stanovujeme pomocí specifických nástrojů udávajících preference pacienta (standard gamble, time trade-off) nebo ji můžeme získat konverzí z generických škál (z EQ-5D nebo SF-6D). Nejjednoduším měřením preferencí pacienta je tzv. vizuální analogová škála (VAS), která udává kvalitu života na stupnici od 0 do 1. Pacient je dotázán, jakým bodem na této stupnici hodnotí svůj okamžitý pocit kvality života. V tabulce 1 jsou uvedeny hodnoty utility pro různá stadia karcinomu prsu.
Farmakoekonomický model, který popisuje různá stadia karcinomu prsu, vystihuje všechny možné fáze onemocnění, progresi do metastazujícího stadia, lokální rekurenci nebo úmrtí. V případě trastuzumabu také vyjadřuje určitou pravděpodobnost vzniku kardiovaskulárních nežádoucích účinků. Každý definovaný klinický stav má svou hodnotu kvality života a své náklady na jejich léčbu. Přechody mezi těmito stavy jsou pak vyjádřeny pravděpodobnostmi, které se zakládají na výsledcích klinických studií.2 Na obrázku 2 je takový model uveden.

Nákladová efektivita trastuzumabu v paliaci

V této fázi onemocnění bylo provedeno několik farmakoekonomcikých analýz. Také britský úřad NICE (National Institute for Health and Clinical Excellence) posuzoval trastuzumab u této podskupiny pacientek. Výsledkem byl poměr nákladů a přínosů ve výši 19 000 až 37 500 GBP/QALY. Jiná analýza, která byla založena na podmínkách menší francouzské studie s přežitím prodlouženým o 17 měsíců, ukázala nákladovou efektivitu ve výši 15 370 EUR/QALY.3 Výsledky těchto analýz jsou přímo úměrné celkové délce přežití, která je v analýze použita. Vzhledem k tomu, že v různých analýzách byly použity různé vstupní údaje (přežití 4 až 17 měsíců), také výsledky výpočtu nákladové efektivity jsou různé. Součástí kalkulací jsou i náklady na testování pozitivity HER2, které může být provedeno různými postupy s různými náklady.4

Nákladová efektivita trastuzumabu v adjuvanci

Ve srovnání s paliativním podáním je klinický přínos trastuzumabu v adjuvantní léčbě karcinomu prsu mnohem větší. První výsledky ukazovaly prodloužení doby do progrese o 50 % a celkového přežití o 30 %.5 Analýzy nákladové efektivity založené na výsledcích studie HERA, s jednoročním sledováním a rizikem progrese 0,54, vykazovaly velmi příznivé výsledky (tabulka 2). Například zhodnocení NICE ukázalo poměr nákladů a přínosů ve výši 18 000 GBP/QALY při celoživotní perspektivě. Australská analýza dospěla k výsledku ve výši 20 061 USD/QALY v horizontu 50 let.6 A třetí, tentokrát analýza v podmínkách Švýcarska, měla výsledek 19 891 EUR/QALY v horizontu 15 let.7
Analýzy byly následně aktualizovány podle dvouletého sledování ve studii HERA, kde bylo riziko progrese o něco vyšší než při jednoročním sledování (zvýšení HR z 0,54 na 0,63).8 Tento výsledek mírně zhoršuje poměr nákladů a přínosů, ale dosažené hodnoty jsou stále pod akceptovatelnými hranicemi v daných systémech.
Například japonská analýza, která použila údaje z dvouletého sledování s 50letým horizontem sledování nákladů a přínosů, dosáhla poměru nákladů a přínosů ve výši 23 706 USD na rok získaného života (LYG – life-year gained). 9 Kanadská analýza dospěla k poměru nákladů a přínosů ve výši 70 770 USD/QALY.
Výše uvedené výsledky analýz nákladové efektivity ukazují, jak je obtížná interpretace mezi různými státy a zdravotními systémy. Každý zdravotní systém má rozdílné ceny a náklady a odlišnou klinickou praxi. Rovněž je třeba vzít v potaz strukturu modelu, časový horizont kalkulace, diskontování nákladů a přínosů aj. V tabulce 3 jsou uvedeny příčiny nepřenositelnosti výsledků farmakoekonomických analýz mezi jednotlivými zeměmi.
Další otázkou je optimální délka podávání trastuzumabu, která bude mít zásadní vliv na stránku nákladů i přínosů. Zatímco většina analýz je založena na protokolu studií HERA, NSABP-B31 a NTCTG-N9831, v nichž byl podáván trastuzumab po dobu jednoho roku, menší studie FINHER ukazuje, že podobného přínosu lze dosáhnout již po devítitýdenní léčbě.10 V analýze nákladů vychází devítitýdenní režim významně lépe, a může být dokonce dominantní (nižší náklady při lepším klinickém výsledku) ve srovnání s chemoterapií.7

Závěr

Závěrem lze shrnout, že použití trastuzumabu v adjuvantní léčbě přináší vyšší hodnotu („value for money“) než jeho použití v paliativní léčbě matastazujícího onemocnění. Toto zjištění není nikterak překvapivé, protože účinnost je v této fázi onemocnění vyšší a tím je ovlivněn poměr nákladů a přínosů. Oba způsoby podání jsou z pohledu hranice ochoty platit za medicínský přínos v daných systémech (USA 100 00 USD/QALY, západní Evropa cca 50 000 EUR/QALY) považovány za nákladově efektivní. Analýzy nákladové efektivity navíc nepočítaly s nepřímými náklady (ztráta produktivity), a pokud by je do svých kalkulací zahrnuly, byl by poměr nákladů a přínosů ještě příznivější. Do budoucna nezbývá než aktualizovat farmakoekonomické modely a srovnávat je s reálnými výsledky z pokračujících klinických sledování v běžné klinické praxi. Nicméně již dnes je možné konstatovat, že trastuzumab je nákladově efektivním standardem léčby karcinomu prsu, zejména ve fázi adjuvantní léčby.

Literatura

  1. McKeage K, Lyseng-Williamson KA. Trastuzumab: a pharmacoeconomic review of its use in early breast cancer. Pharmacoeconomics 2008;26:699–719.
  2. Neyt M, Huybrechts M, Hulstaert F, et al. Trastuzumab in early stage breast cancer: a cost-effectiveness analysis for Belgium. Health Policy 2008;87:146–59.
  3. Poncet B, Bachelot T, Colin C, et al. Use of the monoclonal antibody anti-human epidermal growth factor receptor 2 (anti-HER2), trastuzumab, in the treatment of metastatic breast cancer: a cost-effectiveness analysis. Clin Oncol (R Coll Radiol) 2007;19:162–3.
  4. Lidgren M, Jonsson B, Rehnberg C, et al. Cost-effectiveness of HER2 testing and 1-year adjuvant trastuzumab therapy for early breast cancer. Ann Oncol 2008;19:487–95.
  5. Piccart-Gebhart MJ, Procter M, et al. Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 2005;353:1659–72.
  6. Millar JA, Millward MJ. Cost effectiveness of trastuzumab in the adjuvant treatment of early breast cancer: a lifetime model. Pharmacoeconomics 2007;25:429–42.
  7. Dedes KJ, Szucs TD, Imesch P, et al. Cost-effectiveness of trastuzumab in the adjuvant treatment of early breast cancer: a model-based analysis of the HERA and FinHer trial. Ann Oncol 2007; 18:1493-1499.
  8. Smith I, Procter M, Gelber RD, et al. 2-year follow-up of trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer: a randomised controlled trial. Lancet 2007;369:29–36.
  9. Shiroiwa T, Fukuda T, Shimozuma K, et al. The model-based cost-effectiveness analysis of 1-year adjuvant trastuzumab treatment: based on 2-year follow-up HERA trial data. Breast Cancer Res Treat 2008;109:559–66.
  10. Joensuu H, Kellokumpu-Lehtinen PL, Bono P, et al. Adjuvant docetaxel or vinorelbine with or without trastuzumab for breast cancer. N Engl J Med 2006;354:809–20.

Převzato ze speciálního vydání Farmakoterapie, listopad 2008

Celý dokument v PDF

Vložit komentář

Autor komentáře
Text komentáře
Akce

Související články

Přednáška o výsledcích biologické léčby v České republice podložených daty z klinických registrů a také o financování a hrazení onkologické léčby, zazněla na satelitním sympóziu ve čtvrtek 13. října 2011 v Českém Krumlově. Onkologové plní své sliby, léčí uváženě, výsledky léčby v České republice jsou srovnatelné s výsledky registračních studií, data jsou dokladována v klinických registrech a onkologové predikují počty nemocných.

Pacientky s HER2 pozitivním metastazujícím karcinomem prsu mají nyní novou možnost léčby v 1. linii. Duální blokáda HER2 pertuzumabem v kombinaci s trastuzumabem a chemoterapií je účinnější než blokáda jedním anti-HER2 přípravkem a to při současném zachování kvality života. Přednáška shrnuje výsledky klinických studií s duální blokádou HER2 NeoSphere a CLEOPATRA a pokládá otázky pro klinickou praxi a odpovídá na ně. Můžete si také vyzkoušet, jaký léčebný postup byste zvolili v léčbě tří pacientek s HER2+ karcinomem prsu. 

Incidence zhoubných nádorů prsu stoupla od roku 1977, od kdy se data v Národním onkologickém registru uchovávají, o 24,9% a mortalita klesla o 10%. Predikce zhoubných nádorů prsu na rok 2016 však naznačují, že křivka incidence dosáhla svého maxima. Podle predikcí  by se v roce 2016 mělo léčit se zhoubnými nádory prsu 7738 nemocných.