Klinický registr Herceptin a Národní onkologický registr ČR

Registr Herceptin vznikl v roce 2001 jako registr pacientek s HER2-pozitivním karcinomem prsu léčených trastuzumabem. Projekt je součástí informačního systému zaměřeného na vytěžování populačních a klinických dat v onkologii (projekt CORIS: COmprehensive Registration-Information System).

Klinický registr Herceptin a Národní onkologický registr ČR jako informační zdroje pro hodnocení nákladné protinádorové terapie v ČR

PDF verze

RNDr. Ladislav Dušek, Ph.D.; Prof. MUDr. Rostislav Vyzula, CSc.*; RNDr. Tomáš Pavlík; Bc. Ondřej Májek; Mgr. Jana Koptíková, CSc.; Ing. Petr Brabec; Prof. MUDr. Jitka Abrahámová, DrSc**; MUDr. Katarína Petráková*; Doc. MUDr. Marián Hajdúch, Ph.D.***; Prof. MUDr. Jiří Vorlíček, CSc.*
Institut biostatistiky a analýz, Masarykova univerzita, Brno; *Masarykův onkologický ústav, Brno;
**Onkologické oddělení, Fakultní Thomayerova nemocnice, Praha;
***Laboratoř experimentální medicíny při Dětské klinice LF UP a FN, Olomouc

Registr Herceptin vznikl v roce 2001 jako registr pacientek s HER2-pozitivním karcinomem prsu léčených trastuzumabem. Projekt je součástí informačního systému zaměřeného na vytěžování populačních a klinických dat v onkologii (projekt CORIS: COmprehensive Registration-Information System). Základem systému CORIS je práce s epidemiologickými daty Národního onkologického registru a s daty o přežití onkologických pacientů. Registr Herceptin přináší informace o reálném průběhu a výsledcích léčby trastuzumabem v ČR. Ke dni 30. 9. 2008 je v registru zaznamenáno 1 206 pacientek léčených trastuzumabem. Soubor v této velikosti již není limitován pro statistické analýzy a umožňuje kontrolu správnosti indikace nákladné léčby, hodnocení jejích výsledků a bezpečnosti. Aktuální výsledky projektu Herceptin lze najít na portálu www.herceptin.registry.cz. Úplné populační přehledy o epidemiologii karcinomu prsu v ČR jsou dostupné na analytickém portálu www.svod.cz.

Význam sledování nákladné léčby v onkologii

Karcinom prsu v České republice každoročně nově postihuje téměř 6 000 žen všech věkových skupin,1 čímž se řadí na druhé místo v počtu zhoubných nádorových onemocnění u žen (četnější jsou pouze jiné kožní nádory). I přes rostoucí incidenci se však daří stále více pacientek úspěšně léčit. Velkou nadějí je biologická léčba, která je schopná cíleně atakovat nádorové buňky a někdy i s pomocí imunitního systému zastavit jejich růst nebo je popřípadě ničit. Jedním z těchto léků je i trastuzumab (Herceptin), který jako specifická protilátka účinně pomáhá v léčbě karcinomu prsu se zvýšenou expresí nebo amplifikací genu z rodiny HER, analogů
receptorů pro epidermální růstový faktor (gen HER2/neu, c-erb2).2,3 U tzv. HER2-pozitivních nádorů trastuzumab specificky blokuje právě receptor HER2/neu, což vede k zastavení růstu nádoru nebo k jeho regresi. Trastuzumab je indikován pro léčbu metastatického karcinomu prsu a pro léčbu adjuvantní. Monoklonální protilátky a cílené nízkomolekulární kinázové inhibitory nepochybně přinášejí na trh příslib nových léčebných úspěchů. Jde však o léčbu nákladnou, jejíž nesprávné používání by při vysoké incidenci nádorových onemocnění vedlo k neúčelnému vynaložení značných finančních prostředků. A nejen to, nesprávná aplikace například trastuzumabu u pacientky s HER2-negativním nádorem v podstatě oddálí nasazení skutečně účinné terapie. Význam monitorování nákladné léčby v reálné praxi a průběžného sledování výsledků v poměru k nákladům zdůrazňuje i současná mezinárodní literatura.4–6
Strategie České onkologické společnosti ČLS JEP (ČOS) odpovídá v tomto ohledu ústřednímu heslu Národního onkologického programu ČR: „správná léčba správnému pacientovi“. Pro naplnění tohoto pravidla nutně potřebujeme jak retrospektivní sledování již léčených pacientů, tak i prospektivní odhady počtu pacientů, kteří mohou mít z dané léčby největší prospěch. ČOS věnuje velkou pozornost oběma rovinám problému a buduje vlastní informační systém, který nabízí k využití dalším subjektům, především plátcům zdravotní péče. V tomto článku se pokusíme vysvětlit funkčnost této informační základny a provedeme to na příkladu klinického registru Herceptin v kombinaci s Národním onkologickým registrem ČR.

Proč právě registr a data z reálné klinické praxe?

Již zběžný náhled do kterékoli mezinárodní databáze publikací odhalí, že slova „population-based study“, „survey“, „registry“ jsou velmi častá. Registry zasahují všechny oblasti medicíny, a to minimálně ve stejné míře jako studie nalézané pod klíčovými slovy „clinical trial“ nebo „evidence-based medicine“. V tomto článku se pokusíme čtenáře přesvědčit, že výstupy z klinického registru velmi vhodně doplňují poznatky z prospektivních randomizovaných studií. Kvalitní registry totiž přinášejí téměř nezkreslený obraz reality, který lze uplatnit na všech úrovních organizace zdravotní péče. Pokud bychom při hodnocení léčby vycházeli pouze z oficiálně publikovaných klinických studií, pak by nám v celkové skládance často chyběla až většinová kohorta pacientů, kteří se do klinických studií nedostanou. Mezinárodní zdroje uvádějí, že do publikovaných klinických studií je zapojena menšina dospělých onkologických pacientů, a výsledky jsou tedy populačně nereprezentativní.7,8 Nadto je známo, že k publikaci se snáze „propracují“ studie s pozitivním výsledkem, zatímco statisticky nevýznamné nebo problematické výsledky mají menší šanci, že budou zveřejněny.9
Sběr reálných klinických dat můžeme považovat za cenný nástroj korekce nebo upřesnění informací z klinických studií. To se v plné míře týká i léčby monoklonálními protilátkami v onkologii. Vážným argumentem ve prospěch registrů biologické léčby je to, že přinášejí informace, které ani nemohou být vyčteny z randomizovaných klinických studií:

  • doba trvání léčby v praktických podmínkách a dosažená léčebná odpověď;
  • identifikace méně častých toxicit a lékových interakcí;
  • spektrum pacientů zařazovaných k léčbě, jejich rizikové parametry, kontrola správnosti indikace léčby;
  • reálné výsledky dosahované v podmínkách dané země;
  • monitorování situace, kdy je jeden lék zaměňován za druhý nebo kdy jsou léky podávány v kombinaci.

Registrace klinických dat o léčbě trastuzumabem zajišťuje české onkologii reálnou zpětnou vazbu přímo nad českými daty. Chceme-li léčbu skutečně monitorovat a kontrolovat, musíme taková data nasbírat z klinických pracovišť. Ponecháme-li hodnocení účinnosti léku v naší zemi na argumentaci postavené na zahraničních studiích, nikdy nebudeme mít přehled o dosažených výsledcích. Nutno podotknout, že v tomto snažení rozhodně nejsme osamoceni a data z obdobných klinických registrů jsou publikována velmi často.10 Ve stručném přehledu zde uvádíme několik inspirujících příkladů z poslední doby.
Registrace dat sledující určitou léčbu a její výsledky.Pustzai a Estova11 uvádějí centrální registrační program longitudinálně sledovaných pacientů jako jedinou možnost, jak získat relevantní data o účinnosti podávání trastuzumabu i po progresi metastatického onemocnění. Na stránkách registru www.registHER.com je prezentována strategie dlouhodobého sběru dat s cílem poznat dlouhodobé přínosy a vedlejší účinky léčby u metastatického onemocnění.
Registr jako nástroj pro sledování vlivu choroby na populaci nemocných a pro monitorování managementu péče.
Lijovic a spol.12 přesvědčivě popisují využití dat populačního registru pro výběr žen s karcinomem prsu pro studie zaměřené na management péče a hodnocení sociálních a ekonomických dopadů onemocnění na pacientky. Jedním ze závěrů práce je skutečnost, že bez registrace demografických a klinických dat o nemocných není možné při rostoucí incidenci a prevalenci reprezentativně hodnotit skutečný společenský dopad onemocnění.
Registry monitorující a vysvětlující výsledky léčby. Klinické registry jsou nepostradatelnými nástroji pro kvantifikaci reálných
výsledků léčby v dané zemi a na dané kohortě pacientů. Takto také můžeme získat podklady pro studium prognostických faktorů nebo můžeme provést typologii pacientek, které z léčby z nějakého důvodu neprofitují (např. Bauer a spol.,13 Groome a spol.14).
Klinická data tak napomáhají další optimalizaci léčebných postupů.
Registry jako nepostradatelný zdroj referenčních dat o přežití pacientů. Ani sebelepší data z klinické praxe nelze hodnotit bez populační reference pro srovnání. V této kategorii bychom mohli citovat stovky prací dokládajících význam sledování léčebných výsledků, u karcinomu prsu převážně přežití. Monitorování přežití umožňuje rozbor výsledků léčby u různých sociálních a demografických
skupin pacientů.15 U žen s karcinomem prsu bývá takto často analyzován vliv léčby u pacientek ve věku 70 let nebo starších.16

Cíle projektu Herceptin v České republice

Cíle projektu Herceptin lze shrnout v několika bodech:

  • monitorování souboru pacientek, kterým je trastuzumab podáván, kontrola správnosti indikace léčby;
  • sledování počtu pacientek léčených trastuzumabem v ČR;
  • hodnocení výsledků a bezpečnosti léčby trastuzumabem;
  • sledování detailních parametrů léčby, především celkové doby podání léku;
  • hodnocení rizik, především příčin neúspěchu nebo předčasného ukončení léčby;
  • analýza přežití pacientek ve vztahu k rizikovým, prognostickým a prediktivním faktorům.

Hlavní přidaná hodnota klinického registru Herceptin spočívá v jeho parametrické struktuře. V žádném jiném reprezentativním zdroji dat totiž v ČR nemáme údaj o klinickém stadiu onemocnění a dalších prediktivních a prognostických faktorech. Data nemocničních informačních systémů nejsou jednotně parametrizována a necentralizují se, data plátců zdravotní péče tyto údaje neobsahují. Bez údaje o klinickém stadiu nemůžeme zpětně hodnotit výsledky léčby ani nemůžeme typologizovat pacienty pro určitou léčebnou strategii.

Představení registru Herceptin a jeho informačního zázemí

Projekt Herceptin vznikl v roce 2001 jako registr pacientek s HER2-pozitivním karcinomem prsu léčených trastuzumabem. Jako klinický a lékový registr je pod hlavičkou Národního onkologického programu zaměřen na sledování bezpečnosti a účinnosti této biologické léčby. Zpočátku byl trastuzumab podáván pouze pacientkám s metastazujícím onemocněním, následně vstoupil také do adjuvantní léčby nižších klinických stadií. Aktuální výsledky projektu Herceptin lze najít na portálu www.herceptin.registry.cz (obrázek 1). Na portálu je zveřejněna parametrická struktura dat, seznam zúčastněných center a popis zabezpečení dat. V neposlední řadě portál slouží také jako přístupová brána do on-line systému zadávání dat.

Parametrickou strukturu registru přibližují tabulky 1 a 2, ze kterých vyplývá, že databáze zahrnuje všechny podstatné datové celky, od diagnostiky a parametrů léčby přes hodnocení bezpečnosti a účinnosti až po kódování následné léčby. Datový model odpovídá principům platným pro elektronickou dokumentaci pacienta.

Tabulka 1

Základní přehled datové struktury registru Herceptin
Datové celky Formuláře databáze
Základní záznam pacienta



Primární diagnostika
Léčba pokročilého onemocnění
trastuzumabem
Adjuvantní léčba trastuzumabem
Nežádoucí příhody
Znovunasazení trastuzumabu
po kompletní remisi
Znovu nasazení trastuzumabu
po předchozím dosažení CR
Nežádoucí příhody
Současný stav Současný stav
Lapatinib
Léčba lapatinibem
Nežádoucí příhody

Tabulka 2
Parametry v registru Herceptin podle
jednotlivých formulářů
Primární diagnostika (primární nádor)
Kód zdravotní pojišťovny
Datum stanovení diagnózy karcinomu prsu
Místo záchytu pacientky
Klinické stadium, TNM klasifikace
Tělesný stav při zahájení léčby trastuzumabem
Histologický typ karcinomu
Grade, ER a PR receptory, vyšetření HER2/neu
Anamnéza
Léčba pokročilého onemocnění trastuzumabem
Adjuvantní léčba trastuzumabem
Znovu nasazení trastuzumabu po předchozím dosažení CR
(vyšetření metastáz)
Stupeň pokročilosti onemocnění
Histologický typ karcinomu
ER a PR receptory, vyšetření HER2/neu
Předchozí léčba – RT, CHT, HT, operace
Linie léčby pokročilého onemocnění, ve které je
trastuzumab podáván
Zahájení/ukončení léčby trastuzumabem
Režim a důvod ukončení léčby trastuzumabem
Souběžná léčba
Ejekční frakce v době ukončení léčby
Nejlepší dosažená odpověď
Progrese onemocnění
Rozsah relabujícího onemocnění
Celkový tělesný stav pacientky při relapsu
Lokalizace postižení při relapsu
Nežádoucí příhody
Nástup/odeznění nežádoucí příhody
Typ a popis nežádoucí příhody
Krevní tlak a ejekční frakce v době nežádoucí příhody
Souvislost příhody s podáváním trastuzumabu
Závažnost nežádoucí příhody
Průběh nežádoucí příhody
Současný stav
Stav pacientky
Dosavadní léčebná odpověď
Pokračování léčby – ano/ne
Úmrtí – datum, příčina
Poslední informace o pacientce
Stav při léčbě lapatinibem
Léčba lapatinibem
Indikace k podání lapatinibu
Klinické stadium v době zahájení léčby lapatinibem
Linie léčby, ve které je lapatinib poprvé podáván
Ejekční frakce před zahájením léčby lapatinibem
Vyšetření HER1
Předchozí léčba pomocí RT
Zahájení/ukončení léčby lapatinibem
Režim a důvod ukončení léčby lapatinibem
Hodnocení odpovědi při ukončení úseku léčby
Ejekční frakce při ukončení úseku léčby
Nejlepší dosažená odpověď
Progrese onemocnění

Projekt Herceptin využívá pro sběr dat online webový systém s centrálním úložištěm dat (obrázek 2). Systém je postaven na principech třívrstvé architektury (klient – aplikační webový server – databázový server). Tato technologie umožňuje zapojení běžného webového prohlížeče (např. Internet Explorer) jako klienta pro přístup k datům (manipulaci s daty, zadávání dat, jejich editaci, prohlížení, reporting a základní analýzy nad daty). Uživatelé registru si nemusí instalovat žádný specializovaný software. Celý systém je konfigurován pomocí metadat (tj. dat popisujících strukturu a obsah vlastních dat registru), což umožňuje snadno proveditelné změny v parametrické struktuře aplikace, snadnou definici a změnu uživatelských formulářů pro sběr dat, administraci uživatelských účtů a práv, exporty a importy dat, definici validačních pravidel nebo změnu struktury reportů. Systém pro sběr dat je postaven na technologii ASP/ASP.NET s využitím webového serveru Microsoft IIS. Jako centrální úložiště dat slouží relační databáze Oracle.

Zabezpečení registru Herceptin

Data projektu Herceptin jsou uložena v databázovém systému Institutu biostatistiky a analýz Masarykovy univerzity, který je vyvíjen ve spolupráci s Center for Medical Informatics, Yale University School of Medicine.17 Tento on-line pracující systém umožňuje zadávání dat při nejpřísnějších bezpečnostních opatřeních. Jednotlivé záznamy jsou zajištěny systémem uživatelských účtů, uživatelům systému je povolen přístup pouze po zadání platného uživatelského jména a hesla. Mezi další klíčové funkce při správě uživatelských účtů pak patří systém uživatelských práv. Uživatelé mají přiřazeny různé úrovně oprávnění tak, aby měli přístup pouze k určitým funkcím či částem systému. Systém provádí automatické odhlášení uživatele po určité době jeho nečinnosti.

Bezpečnost z hlediska léčebných a diagnostických postupů

Projekt Herceptin je plně neintervenční klinický registr. Mezi sbíranými daty nejsou žádné údaje, jejichž získání by vyžadovalo přídatné nebo nestandardní odběry klinického materiálu či jakékoliv jiné zatěžování pacienta. Projekt zaznamenává pouze data o standardně indikované diagnostice a terapii pacientky s nádorem prsu. Projekt nesměřuje k prospektivnímu ani k randomizovanému sledování různých postupů. Záznamy neselektují žádné specifické léčivo nebo léčebný výkon, jsou a mohou být zaznamenány všechny aplikované postupy. Řešení projektu nepředstavuje pro zapojená zdravotnická zařízení žádné dodatečné ekonomické náklady.

Bezpečnost práce s daty participujících pracovišť

Data zadávaná do centrální databáze projektu mohou být paralelně lokalizována na počítačích zadávajících klinických pracovišť. Tato pracoviště si udržují plnou kontrolu nad svými daty poskytnutými do projektu. Řízení projektu respektuje vlastnictví dat participujícími zdravotnickými zařízeními a jejich právo rozhodovat o využití dat. V praxi to znamená, že každé participující klinické pracoviště spolurozhoduje o způsobu a formě zpracování a prezentace dat projektu. Toto pravidlo platí bez ohledu na počet záznamů poskytnutých konkrétním subjektem. Každé zúčastněné pracoviště má právo svá data z projektu stáhnout, popřípadě pozastavit práci s nimi. V procesu rozhodování o vlastních datech jsou pracoviště nezávislá, v této věci neexistuje většinové rozhodování.

Bezpečnost práce s daty z hlediska osobních údajů

Sběr dat je plně anonymní, neboť cíle projektu nevyžadují přímou ani nepřímou identifikaci pacienta. Centrální databáze neobsahuje žádné identifikátory konkrétních osob.

Technologické zabezpečení práce s daty v projektu

K technologickému zabezpečení je možné uvést následující komentáře:

  • Pomocí nakonfigurovaných uživatelských práv lze řešit sdílení záznamů mezi více centry, přístup k jednotlivým formulářům pacienta apod. Taková nastavení musí být schválena všemi zapojenými vlastníky dat a odbornou radou řídící projekt.
  • Vzhledem k tomu, že systém pro sběr dat je koncipován jako webový, kdy uživatel přistupuje k datům pouze pomocí internetového prohlížeče, je komunikace mezi uživatelem a serverem zabezpečena proti možnosti odposlechnutí, zcizení a modifikace dat. Je využita šifrovaná komunikace pro přístup k systému pomocí technologie SSL implementované v protokolu HTTPS.

Všechny události v systému jsou zaznamenávány a monitorovány, přičemž systém podporuje možnost zaznamenávání a monitorování změn v datech, tzv. audit trail. Pravidelně se provádí zálohování dat i vlastního systému.
Všechny servery jsou chráněny, podléhají pravidelnému bezpečnostnímu skenování, penetračnímu testování a aktivnímu vyhledávání zranitelných míst. Fyzický přístup k serverům je omezen pouze na pověřené osoby a je důsledně monitorován. Dále jsou servery zabezpečeny pro případ havárie, jsou vybaveny náhradními zdroji energie (UPS), požárními alarmy a klimatizací.
Institut biostatistiky a analýz Masarykovy univerzity jako akademický správce databáze je držitelem certifikace ISO 20000 a její principy implementuje ve všech procesech řízení projektu Herceptin.

Charakteristika a informační hodnota dosud získaného souboru dat

Ke dni 30. 9. 2008 obsahuje registr Herceptin celkem 1 206 záznamů pacientek léčených trastuzumabem, z nichž 1 121 (93,0 %) je plně validních, tedy uzavřených ve všech klíčových komponentách dokumentace. Velikostí souboru je registr srovnatelný s řadou renomovaných mezinárodních databází a poměrně široké spektrum zadávaných údajů nabízí unikátní informační hodnotu. Vzhledem k tomu, že trastuzumab byl před rokem 2006 podáván pouze u metastatického karcinomu prsu, větší procento záznamů v registru patří právě pacientkám s pokročilým onemocněním (n = 666; 59,4 % validních záznamů). Validních záznamů pacientek léčených v adjuvanci je v registru 455 (40,6 %). Dynamika obou skupin pacientek je však logicky opačná, neboť v roce 2008 dosud přibylo do registru přibližně 2,7krát více pacientek léčených v adjuvanci (n = 180) než pacientek s pokročilým onemocněním (n = 66) (obrázek 3). Souhrnný přehled dostupných dat je uveden v tabulce 3. Soubor v této velikosti již není limitován pro statistické analýzy. Je ovšem nutné dbát na správnou interpretaci dat, neboť jde o registr běžící v praxi, nikoli o studii kontrolovanou na vstupu. Této problematice se věnujeme v následujícím textu. Cílem této práce není podrobná analýza klinických dat projektu Herceptin, spíše se snažíme ozřejmit smysl a možnosti tohoto projektu. Proto zde představíme informační hodnotu registru pouze krátce formou nejčastěji kladených otázek:

  • Jsou data v registru reprezentativní?
    Projekt Herceptin není populačním, ale multicentrickým klinickým registrem, do kterého jsou centra zapojena dobrovolně. Nelze tedy zaručit, že data zahrnují všechny léčené pacientky v daném období. Počet záznamů může být také snižován probíhajícími klinickými studiemi, které vylučují paralelní zařazení pacientky do lékového registru. Spíše než na reprezentativnost v populačním smyslu je nutné dbát na úplnost a věrohodnost záznamů. Nicméně velikost databáze svědčí o tom, že nese záznamy o většině takto léčených žen v ČR.
  • Které ženy v ČR dostávájí tuto nákladnou léčbu?
    Data v registru dokládají, že léčbu dostávají „správné pacientky“ – tedy pacientky s HER2- -pozitivním nádorem a s klinickým stadiem odpovídajícím indikaci léku (tabulka 3). Data registru jsou často předmětem diskuse, zda nejde o příliš staré ženy s malou šancí na prodloužení života. Tabulka 3 a obrázek 4 dokládají, že jde o ženy v produktivním věku (medián věku do 55 let). Obrázek 4 dokládá, že do léčby trastuzumabem vstupuje subpopulace žen významně mladších, než odpovídá populační věkově specifické incidenci. U metastatického onemocnění je trastuzumab podáván jen ze 2,3 % u žen starších než 74 let, v případě adjuvantní léčby je to 0,9 %. Tato data indikují odpovědné zvažování nákladné léčby lékaři, na druhé straně však mohou navozovat otázku, zda je vyšetřena HER2-pozitivita u starších pacientek. Podobně jako věk můžeme analyzovat jakýkoli další diagnostický parametr nebo rizikový faktor.
  • Je léčba trastuzumabem bezpečná? Soudě podle dat v registru, jednoznačně ano. Výskyt zaznamenaných nežádoucích účinků a příhod (tabulka 4) je nízký a nijak se neliší od běžně publikovaných dat. Vliv nežádoucích účinků na předčasné přerušení nebo ukončení terapie nepřekračuje podle průběžných dat 10 %.
  • Jaké jsou krátkodobé a dlouhodobé účinky léčby?
    Přehled nejlepších dosažených léčebných odpovědí uvedený v tabulce 4 svědčí o pozitivním výsledku léčby. I u metastatického onemocnění byla ve 20 % případů s řádně ukončenou léčbou zaznamenána alespoň krátkodobě kompletní remise a v dalších 32,8 % parciální remise onemocnění, k progresi onemocnění zde po ukončení léčby došlo pouze u 12,8 % pacientek. Tyto skutečnosti se promítají do výsledného přežití léčených žen (obrázek 5A). Medián celkového přežití u žen s metastatickým onemocněním je 34,1 měsíce a pravděpodobnost dvouletého přežití bez progrese je více než 32 % (obrázek 5B). Ještě lepší výsledky signalizují průběžná data u adjuvantně léčených žen – v celé této subpopulaci bylo dosud zaznamenáno pouze jedno úmrtí, a analýzu tedy nelze uzavřít (obrázek 6).
  • Umíme srovnat výsledky přežití žen léčených trastuzumabem s výsledky u ostatních pacientek?
    Odpověď zní – ano, musíme však dbát na srovnávání srovnatelného, neboť pracujeme s daty registru, a nikoli řízené studie. Srovnání musí být provedeno na populační bázi při výběru odpovídající kohorty pacientek pro srovnání. Registr Herceptin je vybaven pro tento typ srovnávacích analýz a umožňuje párování podle věku žen a dalších diagnostických a prognostických markerů (TNM, pozitivita hormonálních receptorů apod. – viz tabulka 2 a 4).
  • Můžeme provést hodnocení nákladové efektivity léčby?
    Registr Herceptin sám o sobě neobsahuje data o přímých a nepřímých nákladech na léčbu pacientek, takové hodnocení bude vyžadovat samostatnou studii s využitím dat plátců zdravotní péče. Registr může do takové analýzy přispět následujícími vstupy:
    • doba trvání léčby a její bezprostřední účinek,
    • dosahované přežití a pravděpodobnost dlouhodobého přežití,
    • demografická, klinická a molekulární charakteristika pacientek.

Propojení registru Herceptin s dalšími informačními zdroji dostupnými české onkologii

Registr Herceptin je úzce napojen na další informační zdroje, které buduje Česká onkologická společnost v rámci informačního systému CORIS (COmprehensive Registration-Information System). V následujícím popisu krátce představíme některé analýzy, které již tento systém umožňuje a jež jsou využívány k hodnocení výsledků léčby a k prediktivní optimalizaci nákladů na léčbu.

Srovnávání výsledků léčby trastuzumabem s populačními hodnotami

Cíl. Populační srovnání přežití jako základ pro další hodnocení nákladové efektivity.
Zdroje dat. Údaje o přežití z registru Herceptin a celkové přežití srovnávacího souboru Národního onkologického registru (NOR), s verifikací proti databázi zemřelých ČR.
Metodika. Populační hodnocení přežití na vzájemně srovnatelných souborech („matched data“), metoda tabulek přežití a odhady absolutního a relativního x-letého přežití.
Výsledky. Pro srovnání celkového přežití pacientek s primárně metastatickým onemocněním v registru Herceptin byla z NOR vybrána kohorta pacientek diagnostikovaných v letech 2000–2004 s karcinomem prsu ve stadiu IV, které byly léčeny protinádorovou terapií. Vzhledem ke skutečnosti, že pacientky léčené trastuzumabem jsou výrazně mladší než všechny ženy s primárně metastazujícím onemocněním v NOR (obrázek 4A), musí být pro srovnání celkového přežití z NOR selektována skupina pacientek s odpovídající věkovou strukturou (tabulka 5 a 6). Výběr z dat NOR byl proveden ve standardním software pro epidemiologické analýzy a hodnocení populačního přežití Stata IC 10.0 for Windows (StataCorp LP, 2008) pomocí algoritmu náhodného váženého vzorkování.18
Závěr. Léčba trastuzumabem statisticky významně prodlužuje přežití pacientek s primárně metastatickým karcinomem prsu.
Rizika a omezení interpretace. Doba sledování subpopulace žen léčených trastuzumabem je stále poměrně krátká, a proto je nutné data v tabulce 6 považovat za pilotní analýzu. Pro adjuvatní nasazení trastuzumabu krátká doba sledování podobnou analýzu ještě neumožňuje. Obdobný problém se týká léčby diseminovaných relapsů primárního onemocnění, pro které bude obtížné nalézt v populačních datech párovací soubor. Dalším problémem může být omezený počet parametrů zajišťujících srovnatelnost výstupu registru Herceptin a populačního přežití. Z dat jsme schopni zajistit párování na období terapie, věk ženy, komponenty TNM klasifikace, popřípadě morfologický typ nádoru. Nelze kontrolovat celkový zdravotní stav žen nastupujících léčbu a jiné rizikové nebo prognostické/prediktivní faktory. V literatuře je nadto uváděna již samotná overexprese HER2 jako prognostický marker přežití (např. Bauer a spol.13). Z toho vyplývá, že populační data nelze použít na obhajobu samotné indikace léčby a populační analýzy nemohou nahradit kontrolované srovnávací studie. Populační srovnání slouží pouze k posouzení celkového přínosu (a smyslu) nákladné léčby v reálných podmínkách českého zdravotnictví.

Kontrola správné indikace sledované léčby

Cíl. Zajistit data umožňující analýzy přínosu léčby pro konkrétní skupiny pacientek.
Zdroje dat. Demografické, diagnostické a prognostické parametry sbírané v registru Herceptin.
Metodika. Vícerozměrná typologie pacientek zaměřená na pravděpodobnost úspěšného ukončení terapie a dosažení adekvátního přežití.
Výsledky. Dosud získaná data registru Herceptin dokládají, že prakticky ve 100 % probíhá léčba na podkladě prokázané pozitivity HER2 a lék je v ČR podáván převážně ženám ve věku 45–69 let (tabulka 3, obrázek 4). Detailní typologie ukazuje řadu zdrojů heterogenity, které mohou mít prediktivní nebo prognostický význam, například rozdíl v expresi hormonálních receptorů a také samotného HER2 mezi primárním nádorem a metastázami, lokalizace metastáz nebo velikost a lymfoproliferace primárního nádoru.
Závěr. Registr Herceptin umožňuje typologii léčených pacientek a hledání rizikových skupin.

Predikce počtu pacientek léčených trastuzumabem v ČR

Cíl. Prediktivně hodnotit epidemiologickou zátěž, odhadovat s ní spojené náklady.
Zdroje dat. Národní onkologický registr, databáze zemřelých, registr Herceptin, panel expertů ČOS (13 předních odborníků vyjadřujících se nezávisle ke sporným aspektům péče).
Metodika. Predikce vývoje incidence, mortality a prevalence karcinomu prsu podle jednotlivých klinických stadií v době diagnózy. Predikce počtu pacientek pravděpodobně protinádorově léčených v daném roce.
Výsledky. Odborná sekce ČOS provádí od roku 2006 pavidelně prognózy výše uvedených parametrů a doplňuje je 90% intervalem spolehlivosti. Výsledky prognóz pro rok 2009 uvádí tabulka 7. Z těchto odhadů lze při znalosti indikačních omezení vypočítat počty pacientek, u nichž bude použit určitý typ léčby. Panel expertů upřesňuje odhady v klíčových krocích, které nelze spolehlivě odečíst z populačních dat (pravděpodobnost relapsu x let od diagnózy onemocnění, podíl HER2-pozitivních pacientek v populaci, vyšetřenost HER2 atd., tabulka 7).
Závěr. Česká onkologická společnost má vybudovaný prediktivní informační systém umožňující předpověď počtu léčených pacientů. Systém rozlišuje jednotlivá klinická stadia a na populační odhady nasazuje scénáře jednotlivých léčebných postupů podle indikačních kritérií. Populační predikce již byly v letech 2005–2007 prověřeny reálnými daty Národního onkologického registru.

Sledování managementu péče o nemocné s karcinomem prsu v ČR

Cíl. Zajistit data umožňující optimalizovat dostupnost péče ve všech regionech ČR.
Zdroje dat. Údaje o léčbě v registru Herceptin, regionální rozložení incidence a prevalence karcinomu prsu v ČR podle dat Národního onkologického registru, odhady panelu expertů ČOS.
Výsledky. Dostupná data svědčí o velmi vyrovnané epidemiologické zátěži v jednotlivých regionech s výjimkou Prahy (obrázek 7; viz též www.svod.cz). Nebudeme-li předpokládat regionální rozdíly v HER2-pozitivitě, pak je i zátěž léčbou trastuzumabem vyčíslitelná pro jednotlivé regiony. Registr Herceptin zde slouží jako kontrolní nástroj sledující např. meziregionální migraci pacientek.
Závěr. Dostupná data umožňují sledování počtu pacientek pravděpodobně léčených trastuzumabem v ČR, a to i v regionálních přehledech.
Rizika a omezení interpretace. Získaná data umožňují sledování dostupnosti léčby v jednotlivých regionech a slouží odpovědným přednostům komplexních onkologických center. Neslouží k porovnávání regionů nebo zdravotnických zařízení.


Poděkování

Článek vznikl za přispění vedoucích komplexních onkologických center ČR, kteří se na vývoji a vedení klinického registru Herceptin podílejí (dle počtu záznamů): MOÚ Brno; Všeobecná fakultní nemocnice v Praze; FN Olomouc; FN v Motole, Praha; FN Ostrava; FN Královské Vinohrady, Praha; FN Plzeň; FN Hradec Králové; Fakultní Thomayerova nemocnice, Praha; Nemocnice s poliklinikou v Novém Jičíně; Nemocnice České Budějovice; FN Na Bulovce, Praha; Krajská nemocnice T. Bati, Zlín; Nemocnice Chomutov; Nemocnice Jihlava; FN u sv. Anny v Brně; Krajská nemocnice Liberec; Pardubická krajská nemocnice; Masarykova Nemocnice v Ústí nad Labem; Nemocnice na Homolce, Praha; FN Brno.

Literatura

  1. Dušek L, Mužík J, Kubásek M, et al. Český národní webový portál epidemiologie nádorů [online]. Masarykova univerzita, [2005], [cit. 2008-2-02]. Dostupný z WWW: http://www.svod.cz. Verze 7.0 [2007].
  2. Romond EH, Perez EA, Bryant J, et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 2005;353:1673–1684 and supplementary appendix.
  3. CL, Cobleigh MA, Tripathy D, et al. Efficacy and safety of trastuzumab as a single agent in first-line treatment of HER2-overexpressing metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2002; 20:719–26.
  4. Younis T, Skedgel C. Is trastuzumab a cost-effective treatment for breast cancer? Expert Rev Pharmacoeconomics Outcomes Res 2008;8;433–42.
  5. Elkin EB, Weinstein MC, Winer EP, et al. HER-2 testing and trastuzumab therapy for metastatic breast cancer: a cost-effectiveness analysis. J Clin Oncol 2004;22:854–63.
  6. Millar JA, Millward MJ. Cost effectiveness of trastuzumab in the adjuvant treatment of early breast cancer: a lifetime model. Pharmacoeconomics 2007;25:429–42.
  7. Goodwin JS, Hunt WC, Key CR. Cancer treatment protocols: Who gets chosen? Arch Intern Med 1988;148:2258–60.
  8. Cassileth BR. Clinical trials: time for action (editorial). J Clin Oncol 2003;21:765–6.
  9. Krzyzanowska M, Pintilie M, Tannock I. Factors associated with failure to publish large randomized trials presented at an oncology meeting. JAMA 2003;290:495–501.
  10. Parkin DM. The role of cancer registries in cancer control. Int J Clin Oncol 2008;13:102–11.
  11. Pusztai L, Estova FJ. Continued use of trastuzumab (herceptin) after progression on prior trastuzumab therapy in HER-2-positive metastatic breast cancer. Cancer Invest 2006; 24:187–91.
  12. Lijovic M, Davis SR, Fradkin P, et al. Use of a cancer registry is preferable to a direct-to- -community approach for recruitment to a cohort study of wellbeing in women newly diagnosed with invasive breast cancer. BMC Cancer 2008;8:126. Available from http://www.biomedcentral.com/1471-2407/8/126.
  13. Bauer KR, Brown M, Cress RD, et al. Descriptive analysis of estrogen receptor (ER)-negative, progesterone receptor (PR)-negative, and HER2-negative invasive breast cancer, the so-called triple-negative phenotype – A population-based study from the California Cancer Registry. Cancer 2007;109:1721–8.
  14. Groome PA, Schulze KM, Keller S, et al. Demographic differences between cancer survivors and those who die quickly of their disease. Clin Oncol 2008;20:647–56.
  15. Haynes R, Pearce J, Barnett R. Cancer survival in New Zealand: Ethnic, social and geographical inequalities. Soc Science Med 2008;10:928–37.
  16. Lee JS, Hong SJ, Kim HJ, et al. The clinical characteristics and outcome of breast cancer patients older than 70 years. J Breast Cancer 2007;10:199–205.
  17. Nadkarni PM, Brandt C, Frawley S, et al. Managing attribute-value clinical trials data using the ACT/DB client-server database system. J Am Med Inform Assoc 1998;5:139–51.
  18. Jann B. Gsample: Stata module to draw a random sample. 2006. Available from http://ideas. repec.org/c/boc/bocode/s456716.html.

Převzato ze speciálního vydání Farmakoterapie, listopad 2008

Celý dokument v PDF

Vložit komentář

Autor komentáře
Text komentáře
Akce

Související články

Přednáška o výsledcích biologické léčby v České republice podložených daty z klinických registrů a také o financování a hrazení onkologické léčby, zazněla na satelitním sympóziu ve čtvrtek 13. října 2011 v Českém Krumlově. Onkologové plní své sliby, léčí uváženě, výsledky léčby v České republice jsou srovnatelné s výsledky registračních studií, data jsou dokladována v klinických registrech a onkologové predikují počty nemocných.

Pacientky s HER2 pozitivním metastazujícím karcinomem prsu mají nyní novou možnost léčby v 1. linii. Duální blokáda HER2 pertuzumabem v kombinaci s trastuzumabem a chemoterapií je účinnější než blokáda jedním anti-HER2 přípravkem a to při současném zachování kvality života. Přednáška shrnuje výsledky klinických studií s duální blokádou HER2 NeoSphere a CLEOPATRA a pokládá otázky pro klinickou praxi a odpovídá na ně. Můžete si také vyzkoušet, jaký léčebný postup byste zvolili v léčbě tří pacientek s HER2+ karcinomem prsu. 

Incidence zhoubných nádorů prsu stoupla od roku 1977, od kdy se data v Národním onkologickém registru uchovávají, o 24,9% a mortalita klesla o 10%. Predikce zhoubných nádorů prsu na rok 2016 však naznačují, že křivka incidence dosáhla svého maxima. Podle predikcí  by se v roce 2016 mělo léčit se zhoubnými nádory prsu 7738 nemocných.