Komentář k článku Trastuzumab v léčbě pacientek s karcinomem prsu a metastázami do CNS

Za zřejmě nejhorší lokalizaci metastatického postižení u solidních nádorů, karcinom prsu nevyjímaje, jsou považována játra, a především mozek.


Převzato z Farmakoterapie, 5/2009

MUDr. Tomáš Svoboda
Onkologické a radioterapeutické oddělení a KOC FN, Plzeň

V takových případech jsou velmi negativně ovlivněny jak kvalita života, tak i celková prognóza onemocnění, neboť očekávané přežití nemocných bez účinné léčby se pohybuje spíše jen v rozpětí týdnů až maximálně několika málo měsíců. Zatímco v prvém případě lze zvažovat prakticky jakoukoliv systémovou léčbu, neboť lék se do oblasti vnitřních orgánů bez větších problémů dostane cévním systémem, u metastatického postižení mozku představuje hlavní překážku průniku většiny cytostatik a cílených léčiv hematoencefalická bariéra. Ta svým specifickým uspořádáním mozkových cév na jedné straně brání průniku řady látek k mozkovým buňkám (především těch, jejichž velikost molekul přesahuje 200 kDa), navíc pak aktivní transportní mechanismy z mezibuněčného prostoru eliminují látky, které bariérou pronikly, čímž může dojít ke snížení účinnosti systémové léčby. Vždy je však třeba doplnit i léčbu lokální v podobě neurochirurgického výkonu nebo u vícečetných metastáz častěji aktinoterapii ve formě ozáření celého mozku (WBRT) či stereotaktického ozáření konformní technikou nebo gamanožem při malém počtu nebo nevhodném uložení metastáz, event. při relapsu v této lokalizaci. Navíc se zdá, že u primárních, ale i sekundárních mozkových nádorů není hematoencefalická bariéra plně funkční, a právě lokální léčba může průnik systémově podaných léčiv (nejen vzácně prováděné aplikace intrathekální) příznivě ovlivnit.


Specifická situace nastává u pacientek s mozkovými metastázami HER2-pozitivního karcinomu prsu. Samotná přítomnost těchto metastáz byla dlouhou dobu považována za kontraindikaci téměř veškeré systémové terapie, a nákladné cílené bioterapie především. Standardem léčby jsou totiž kombinace založené na trastuzumabu, a je otázkou, zda v případě „selhání“ účinku léku v oblasti CNS v jeho podávání pokračovat, nebo jej u žen dosud neléčených zahájit. Částečně se touto problematikou zabývá souhrnný článek autorů Pieńkowského a Zielinského, který představuje další z příkladů rozvíjející se spolupráce (v uvedeném případě polsko-rakouské) v rámci skupiny CECOG. Přesto vlastnímu spuštění programu podávání trastuzumabu u této skupiny nemocných předcházel vyčerpávající, rok trvající proces schvalování a opakovaných žádostí směrovaných na regulační úřady, ministerstva a další orgány.

Metastatické postižení mozku u žen léčených cílenou biologickou terapií (nejen trastuzumabem) je poměrně časté a má nejspíše několik vysvětlení. Jedním z nich může být omezená prostupnost léčiva hematoencefalickou bariérou vlivem poměrně značné (z tohoto pohledu rozměrově „hraniční“) velikosti molekuly trastuzumabu. Schopnost pronikat hematoencefalickou bariérou může být rovněž ovlivněna bílkovinnou povahou (rekombinantní humanizované monoklonální protilátky IgG1) této molekuly. Její integrita však může být ovlivněna výše zmíněnou lokální léčbou, nejčastěji tedy aktinoterapií, po které bylo potvrzeno významné zvýšení koncentrace trastuzumabu v mozkomíšním moku.

Přímý průkaz možnosti prostupu trastuzumabu do mozku přinesla zobrazovací studie PET se značeným trastuzumabem. Studie prospektivně hodnotící účinnost trastuzumabu u nemocných s mozkovými metastázami však v minulosti provedena nebyla, i když několik retrospektivních analýz naznačilo, že nemocné s tímto postižením léčené trastuzumabem žily déle než pacientky, kterým trastuzumab podáván nebyl. Přímý vliv trastuzumabu na metastázy v mozku však zůstává nadále nejasný. Dalším, víceméně logickým vysvětlením, může být vysoká účinnost trastuzumabu v terapii HER2-pozitivních nádorů, díky níž mohou být pacientky s metastatickým onemocněním dlouhodobě úspěšně léčeny ve všech lokalizacích mimo CNS, čímž dojde k prodloužení jejich celkového přežití. Jelikož se mozkové metastázy zpravidla objevují později než relaps extrakraniální a základem všech kombinací u HER2-pozitivních nádorů by měl být právě trastuzumab, zdá se na první pohled incidence tohoto postižení u takto léčených žen falešně vyšší. Je přitom známo, že nejčastěji se metastázy v CNS a plicích primárně nebo dokonce samostatně vyskytují u populace žen s tumory triple negativními (event. s basal-like karcinomy), u kterých nelze léčbu trastuzumabem vůbec indikovat. Právě lepší kontrola nemoci, především extrakraniálního metastatického postižení, zřejmě významně napomáhá prodloužení přežití v podskupině žen s mozkovými metastázami karcinomu prsu, k dispozici jsou však již i sdělení o jednotlivých případech dokládající účinnost a bezpečnost trastuzumabu při intrathekálním podání.

Autoři Pieńkowski a Zielinski na základě provedeného přehledu uzavírají, že u pacientek s HER2-pozitivním karcinomem prsu a metastázami v CNS by se mělo pokračovat v podávání trastuzumabu, který vede nejen k udržení lokální kontroly onemocnění v ostatních lokalizacích, ale díky současnému ovlivnění i metastáz v CNS lze dosáhnout prodloužení celkového přežití.
Další možností je zařazení lapatinibu, u něhož výsledky rovněž naznačují možnost zlepšení lokální kontroly postižení mozku, zejména při kombinaci s chemoterapií topotecanem nebo capecitabinem, chybějí však údaje o zlepšení přežití. Lapatinib je duální blokátor receptorů HER1 a HER2, avšak význam prvního z nich pro terapii karcinomu prsu nebyl dosud objasněn, takže přínos převedení na tento lék je sporný (i když díky malé molekule nutné z hlediska jeho působení na intracelulární tyrosinkinázovou doménu receptorů proniká hematoencefalickou bariérou relativně snadno). Jeho předpokládaný účinek v této skupině pacientek je však zpochybňován výsledky preklinického výzkumu, jež naopak ukazují, že lapatinib je aktivně transportován ven z mozkové tkáně, a jeho koncentrace v mozku je proto nízká. Vyšší koncentrace v mozku zvířat bylo možno dosáhnout zvýšením dávky, prostup léku do mozku však může být ovlivněn i současně podávanými kortikosteroidy, popř. antiepileptiky. Farmakokinetické údaje pro lapatinib v mozkové tkání člověka tak zatím chybějí. Rovněž nejsou k dispozici jasné klinické údaje ohledně účinnosti lapatinibu u mozkových metastáz HER2-pozitivního karcinomu prsu. Na jedné straně sice exploratorní analýza dat ze studie EGF 100151 udává nižší incidenci mozkových metastáz (jako první lokalizace relapsu) u nemocných léčených kombinací lapatinib plus capecitabin než při léčbě samotným capecitabinem, na straně druhé však dvě další studie účinnost samotného lapatinibu při hodnocení odpovědi mozkových metastáz neprokázaly, přičemž odpovědi bylo dosaženo u 20 % nemocných, kterým byl k lapatinibu přidán capecitabin.

Údaje týkající se incidence a možné léčby mozkových metastáz u dalších moderních léčiv typu dalšího blokátoru HER2 pertuzumabu, neratinibu nebo pazopanibu nebudou ještě dlouhou dobu k dispozici, a stejně tak studie založené na aplikaci další z duálních látek T-DM1 (kromě afinity k extracelulární části receptoru HER2 má i schopnost nitrobuněčně blokovat tvorbu mikrotubulů) jsou teprve na počátku.
Není tedy zcela jasné, jakou specifickou léčbu u nemocných s mozkovými metastázami HER2-pozitivního karcinomu prsu zvolit. Rozpaky se netýkají lokálního zajištění chirurgickým výkonem nebo radioterapií, ale pokračování nebo změny léčby systémové. Poslední výzkumy, prezentované např. na právě skončené konferenci ECCO v Berlíně, dokonce zpochybňují význam adjuvantního (pooperačního nebo po stereotaktické radiochirurgii doplněného) ozáření celého mozku (WBRT – whole brain radiation therapy) a jako možný postup uvádějí pečlivé sledování s prováděním častějších kontrol magnetickou rezonancí v intervalu 34 měsíců. Využití metody profylaktického ozáření krania, jak je známe z léčebných algoritmů malobuněčného karcinomu plic, spíše nebude ani v nejrizikovější skupině zatím na pořadu dne. Ekonomicky nelze zvažovat ani možné využití kombinace obou léčiv (trastuzumabu a lapatinibu), jak je použita ve studii EGF 104900, jejíž přínos se zdá minimální, pokud vůbec nějaký, a uvedená studie není ani cílena na sledování účinku u mozkových metastáz. V blízké době se vědci zaměří i na vývoj metod, které by zajistily lepší průnik léčiv hematoencefalickou bariérou. V jedné z nejnovějších prací zkoumajících kinetiku temozolomidu a trastuzumabu v mozkové tkáni myší bylo zjištěno, že průnik hematoencefalickou bariérou je minimální a následná koncentrace obou léčiv v mozku by za normálních okolností těžko mohla dosáhnout terapeutických hodnot, ovšem přidáním látky na bázi agonisty Kkanálů lze dosáhnout zlepšení jejich průniku do tkání mozkových nádorů a tím vyšší účinnosti a prodloužení přežití.

Zatím však není jasné, která z uvedených možností bude z hlediska dostupnosti a účinnosti s cílem prodloužení přežití nemocných s mozkovými metastázami HER2-pozitivního karcinomu prsu nejvhodnější. Vzhledem k narůstajícímu počtu pacientek léčených cíleně ovlivněním receptorů HER2 by však v nejbližší budoucnosti měly být proveditelné prospektivní randomizované studie, které by pomohly tuto otázku vyřešit. Lze alespoň vycházet ze závěrů autory uvedeného přehledu, na základě kterých by mělo být v dané podskupině pacientek doporučeno pokračovat v podávání trastuzumabu i po průkazu metastatického postižení mozku, neboť ve spojení s metodami léčby lokální mají tyto nemocné z takového postupu prospěch v podobě prodlouženého přežívání a zachování dobré kvality života bez neurologické symptomatologie. V řadě prací zabývajících se pokračujícím podáváním trastuzumabu po průkazu metastatického postižení CNS bylo totiž doloženo, že přežití je při pokračování v aktivní terapii 24násobně delší než u žen, u kterých byla léčba ukončena.

Vložit komentář

Autor komentáře
Text komentáře
Akce

Související články

Pacientky s karcinomem prsu metastazujícím do centrálního nervového systému (mCNS) mají obecně špatnou prognózu, a navíc je jejich onemocnění provázeno výraznými neurologickými komplikacemi, které často vedou k významné morbiditě a mortalitě.

Přednáška o výsledcích biologické léčby v České republice podložených daty z klinických registrů a také o financování a hrazení onkologické léčby, zazněla na satelitním sympóziu ve čtvrtek 13. října 2011 v Českém Krumlově. Onkologové plní své sliby, léčí uváženě, výsledky léčby v České republice jsou srovnatelné s výsledky registračních studií, data jsou dokladována v klinických registrech a onkologové predikují počty nemocných.

Pacientky s HER2 pozitivním metastazujícím karcinomem prsu mají nyní novou možnost léčby v 1. linii. Duální blokáda HER2 pertuzumabem v kombinaci s trastuzumabem a chemoterapií je účinnější než blokáda jedním anti-HER2 přípravkem a to při současném zachování kvality života. Přednáška shrnuje výsledky klinických studií s duální blokádou HER2 NeoSphere a CLEOPATRA a pokládá otázky pro klinickou praxi a odpovídá na ně. Můžete si také vyzkoušet, jaký léčebný postup byste zvolili v léčbě tří pacientek s HER2+ karcinomem prsu.