Komentář ke studii Lapatinib vs lapatinib + trastuzumab v léčbě pokročilého karcinomu prsu

Sledovaným souborem v této studii jsou pacientky s pokročilým a metastatickým karcinomem prsu, silně předléčené několika liniemi paliativní chemoterapie, včetně antracyklinů a taxanů, a trastuzumabem.

Komentář ke studii Lapatinib vs lapatinib + trastuzumab v léčbě pokročilého karcinomu prsu – studie EGF104900

Převzato z Farmakoterapie, 5/2008, s. 545–548
MUDr. Tomáš Svoboda
KOC FN, Plzeň
Sledovaným souborem v této studii jsou pacientky s pokročilým a metastatickým karcinomem prsu, silně předléčené několika liniemi paliativní chemoterapie, včetně antracyklinů a taxanů, a trastuzumabem. Onemocnění samotné je nevyléčitelné, a hlavním léčebným záměrem tedy je bezpochyby ovlivnění možné symptomatologie a prodloužení přežití bezpříznakového a celkového.
Základní podmínkou léčby je v tomto případě její bezpečnost a dobrá snášenlivost. Ta je výhodou cílené biologické terapie, která na rozdíl od léčby cytostatické je spojena s příznivějším projevem toxicity. U nemocných s HER2-pozitivními nádory je většinou založena na trastuzumabu, používaném již delší dobu. Tento lék je skutečně spojen s jen minimálními nežádoucími účinky, což dokládají také údaje z českého registru léčiv, podle kterých je velmi nízká i kardiotoxicita, pokud je podáván sekvenčně po antracyklinech. Těmi byly nemocné zařazené ve studii již předléčeny. Lapatinib jako inhibitor duální (kromě HER2 blokuje i receptor HER1) by na základě údajů ze studií mohl mít rovněž dobrou účinnost při obdobném spektru vedlejších projevů, a to i v případě předchozího selhání trastuzumabu. Zatím je proto schváleno jeho použití ve druhé linii u metastatického HER2-pozitivního karcinomu prsu.
Hlavní myšlenkou kombinace trastuzumabu a lapatinibu ve studii EGF104900 je snaha o dosažení důkladnější blokády receptoru HER2, která by měla být spojena s nižším rizikem vzniku rezistence k léčbě. Tyto výsledky však nejsou dostatečně komentovány – prakticky v žádné ze studií nebyl zjišťován rozsah blokády receptoru HER2 (např. na rozdíl od inhibitorů aromatázy, kde anastrozolem je dosahováno její přibližně 97% inhibice a letrozolem přibližně 99% inhibice, aniž by to ovšem v praxi znamenalo jakýkoliv klinický rozdíl v účinnosti; nelze tedy vyloučit, že i v tomto případě bude výsledek podobný), a to jak u obou léčiv samostatně, tak ani u jejich kombinace. Navíc je HER2-pozitivita přítomna v našich podmínkách zhruba jen u 18 % nádorů prsu. Je třeba si uvědomit i velmi podstatnou skutečnost, že na téže konferenci ASCO 2008 byly potvrzeny předběžné výsledky studií s trastuzumabem, podle kterých u nemocných následně hodnocených jako HER2-negativní byla účinnost léku dokonce vyšší než u HER2-pozitivních. Třebaže jsou tato zjištění dále zkoumána a nelze je považovat za definitivní, vyvolávají bezpochyby řadu otázek: jak je to s nutností potvrzení HER2-pozitivity jakoukoliv metodou (možná korelace s potřebou stanovení receptoru EGFR před indikací cetuximabu, která je pravděpodobně nadbytečná a podstatné je vyloučení mutace KRAS; také cetuximab dosahoval dobrých odpovědí u EGFR-negativních a špatných u řady EGFR-pozitivních), a jakou cestou tedy nakonec trastuzumab a nejspíše i lapatinib fungují?
Vzájemná kombinace obou léků se snad na první pohled jeví jako poměrně logická. Lze si však vybavit i další studie s podobným základem, některé navíc s přidáním gefitinibu (prezentované např. na konferenci SABCS v San Antoniu v roce 2007), které žádný převrat v léčebném postupu nepřinesly.
Důležitou roli může také sehrát farmakoekonomika: pokud hodnotíme dobu přežití bez progrese (12 vs 8,1 týdne, tedy měsíc), ospravedlní toto minimální zlepšení zdvojnásobení nákladů? Třebaže již není indikace k chemoterapii, nedostačovala by monoterapie? I jiná biologicky cílená léčiva (například bevacizumab u metastatických nádorů kolorekta) lze podávat po progresi s potvrzeným podobným přínosem pro zlepšení celkového přežití, jaký byl v našem případě dosažen kombinací více léků. Zřejmě by tedy i po léčbě trastuzumabem v předchozím období bylo možné v jeho podávání u této skupiny žen pokračovat v podobě monoterapie (event. se k jeho podávání v odstupu vrátit, byla-li léčba již v minulosti ukončena, s čímž se lze občas v klinické praxi setkat), nebo uskutečnit klasický převod na další linii bioterapie v podobě lapatinibu. Výše bylo zmíněno, že i při progresi nemoci nebo absenci léčebné odpovědi při podávání trastuzumabu je přínos pokračování v jeho aplikaci pro zlepšení přežití významný. Přes některé přínosy kombinované bioterapie tedy za jakýsi současný standard považuji co možná nejdelší podávání trastuzumabu (pokud není možné jeho doplnění o chemoterapii jako v uvedeném souboru), neboť výsledky podávání dalších léčiv (pertuzumab) nejsou zatím dostatečně podloženy a kombinace více cílených léků je spojena pouze s minimálním přínosem, který nevyvažuje riziko vyšší toxicity.

Komentovaná studie

Související články

Co možná nejdůslednější blokáda receptorů HER2 jakožto terapeutický přístup u karcinomu prsu přináší velmi dobrou klinickou odpověď, přičemž úměrně intenzitě této blokády klesá riziko rozvoje rezistence ke stávající léčbě.

Přednáška o výsledcích biologické léčby v České republice podložených daty z klinických registrů a také o financování a hrazení onkologické léčby, zazněla na satelitním sympóziu ve čtvrtek 13. října 2011 v Českém Krumlově. Onkologové plní své sliby, léčí uváženě, výsledky léčby v České republice jsou srovnatelné s výsledky registračních studií, data jsou dokladována v klinických registrech a onkologové predikují počty nemocných.

Pacientky s HER2 pozitivním metastazujícím karcinomem prsu mají nyní novou možnost léčby v 1. linii. Duální blokáda HER2 pertuzumabem v kombinaci s trastuzumabem a chemoterapií je účinnější než blokáda jedním anti-HER2 přípravkem a to při současném zachování kvality života. Přednáška shrnuje výsledky klinických studií s duální blokádou HER2 NeoSphere a CLEOPATRA a pokládá otázky pro klinickou praxi a odpovídá na ně. Můžete si také vyzkoušet, jaký léčebný postup byste zvolili v léčbě tří pacientek s HER2+ karcinomem prsu.